Lissencefalie van de hersenen

Onder organische cerebrale pathologieën valt een dergelijke aangeboren afwijking in de ontwikkeling van de hersenen als lissencefalie op, waarvan de essentie ligt in het bijna gladde oppervlak van de cortex van zijn hemisferen - met een onvoldoende aantal windingen en groeven. [1]

Bij volledige afwezigheid van windingen wordt agiria bepaald en de aanwezigheid van verschillende brede platte windingen wordt pachigiria genoemd. Deze defecten hebben, net als sommige andere reductiemisvormingen van de hersenen, in de ICD-10 de code Q04.3.

Epidemiologie

Volgens statistieken over zeldzame ziekten zijn er 1-1,2 gevallen van lissencefalie per 100 duizend pasgeborenen. [2][3]

Volgens sommige rapporten wordt tot 25-30% van de gevallen van klassieke lissencefalie waargenomen bij kinderen met het Miller-Dicker-syndroom; bijna 85% van de patiënten vertoont puntmutaties en deleties van de LIS1- en DCX-genen. [4]

Genetische studies van 17 genen geassocieerd met lissencefalie toonden aan dat de LIS1-mutatie of deletie goed is voor 40% van de patiënten en dat 23% geassocieerd is met de DCX-mutatie, gevolgd door TUBA1A (5%) en DYNC1H1 (3%). [5]

Oorzaken lissencefalie

Alle bekende redenen voor de vorming van de hersenschors (cortex cerebri) bijna of volledig zonder windingen en groeven die het 'werkgebied' van het menselijk brein vergroten en de 'prestatie' van het centrale zenuwstelsel verschaffen, zijn geassocieerd met aandoeningen van het perinatale ontwikkeling. Dat wil zeggen, lissencefalie ontwikkelt zich bij de foetus. [6]

Het falen van de vorming van lagen van de hersenschors van de foetale hersenen met lissencefalie is het resultaat van abnormale migratie van de neuronen die het vormen of de voortijdige stopzetting van dit proces. 

Dit proces, het belangrijkste voor cerebrocorticale histogenese, vindt plaats in verschillende stadia van 7 tot 18 weken zwangerschap. En gezien de verhoogde gevoeligheid voor genetische mutaties, evenals verschillende negatieve fysische, chemische en biologische invloeden, kan elke afwijking van de norm leiden tot een onjuiste lokalisatie van neuronen met de mogelijke vorming van een verdikte laag grijze stof van de cortex zonder een karakteristieke structuur. [7]

In sommige gevallen wordt lissencefalie bij kinderen geassocieerd met de syndromen van Miller-Dicker, Walker-Warburg of Norman-Roberts.

Lees ook -  Misvormingen van de hersenen

Risicofactoren

Naast mutaties van sommige genen, omvatten risicofactoren voor het krijgen van een kind met een dergelijk ernstig defect zuurstofgebrek (hypoxie) van de foetus; onvoldoende toevoer van bloed naar de hersenen (hypoperfusie); acute verstoring van de cerebrale circulatie in de vorm van perinatale beroerte; pathologie van de placenta; virale infecties van een zwangere vrouw (inclusief TORCH); [8]problemen met het algemene metabolisme en de schildklierfunctie; roken, alcohol, psychotrope en verdovende middelen; het gebruik van een aantal medicijnen; verhoogde achtergrondstraling. [9]

Pathogenese

Niet alle gevallen van lissencefalie hebben een pathogenese als gevolg van chromosomale afwijkingen en genmutaties. Maar er zijn enkele genen bekend die coderen voor eiwitten die een belangrijke rol spelen bij de juiste beweging van neuroblasten en neuronen langs de cellen van de radiale glia - voor de vorming van de hersenschors. En mutaties van deze genen leiden tot deze pathologie. [10]

Dit zijn in het bijzonder sporadische mutaties (zonder erfelijkheid) van het LIS1-gen op chromosoom 17, dat het cytoplasmatische motoreiwit van microtubuli dyneïne reguleert, evenals het DCX-gen op het X-chromosoom, dat codeert voor het dubbelcortine-eiwit (lissencephaline-X). [11]In het eerste geval definiëren experts klassieke lissencefalie (type I), in het tweede - X-gebonden. [12]

Wanneer het FLN1-gen, dat codeert voor het fosfoproteïne filamine 1, wordt verwijderd, kan het proces van gerichte migratie van neuronen helemaal niet beginnen, wat leidt tot een volledige afwezigheid van windingen (agiria). [13]

Mutaties in het CDK5-gen, dat codeert voor een kinase-enzym, een katalysator voor intracellulair metabolisme, reguleert de celcyclus in neuronen van het centrale zenuwstelsel en zorgt voor hun normale migratie tijdens de prenatale vorming van hersenstructuren.

Abnormale veranderingen in het RELN-gen op chromosoom 7, die defecten veroorzaken in de gyrus van de hersenhelften bij het Norman-Roberts-syndroom, leiden tot een gebrek aan extracellulair glycoproteïne-reeline, wat nodig is voor de regulatie van migratie en positionering van zenuwstamcellen tijdens de ontwikkeling van cortex cerebri. [14][15][16]

Het ARX-gen codeert voor een homeobox-eiwit dat geen verband houdt met aristalens, een transcriptiefactor die een belangrijke rol speelt in de voorhersenen en andere weefsels. [17]Kinderen met de ARX-mutatie hebben andere symptomen, zoals ontbrekende delen van de hersenen (agenese van het corpus callosum), abnormale geslachtsorganen en ernstige epilepsie. [18][19]

Verschillende genen zijn in verband gebracht met lissencefalie. Deze genen zijn VLDLR, ACTB, ACTG1, TUBG1, KIF5C, KIF2A en CDK5.[20]

Cytomegalovirus (CMV) wordt in verband gebracht met de ontwikkeling van lissencefalie als gevolg van een verminderde bloedtoevoer naar de foetale hersenen. De ernst van CMV-infectie hangt af van de duur van de zwangerschap. Bij vroege infectie is de kans groter dat lissencefalie wordt veroorzaakt, aangezien neuronale migratie vroeg in de zwangerschap plaatsvindt.[21]

Bovendien omvat het mechanisme van het optreden van deze anomalie een onvolledige of latere stopzetting van de beweging van neuronen van de periventriculaire generatieve zone naar de hersenschors. En in dergelijke gevallen ontwikkelt zich een onvolledige lissencefalie of pachigiria, waarbij verschillende brede groeven en windingen worden gevormd (maar de meeste zijn afwezig).

Symptomen lissencefalie

De eerste tekenen van deze pathologie (bij afwezigheid van de eerder genoemde syndromen) kunnen niet onmiddellijk na de geboorte verschijnen, maar na anderhalve tot twee maanden. En meestal worden dergelijke klinische symptomen van lissencefalie waargenomen, zoals:

• spierhypotensie, vaak gecombineerd met spastische verlamming;
• convulsies en gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen (in de vorm van opisthotonus);
• ernstige mentale achterstand en groeiachterstand;
• schending van neurologische en motorische functies.

Slikproblemen maken het moeilijk om de baby te voeden. [22]

Een hoge mate van neuromotorische aandoeningen manifesteert zich vaak door tetraplegie - verlamming van alle ledematen. Vervorming van handen, vingers of tenen is mogelijk.

Bij het Norman-Roberts-syndroom met lissencefalie type I worden craniofaciale afwijkingen opgemerkt: ernstige microcefalie, lage voorhoofdshelling en een uitstekende brede neusbrug, wijd uit elkaar staande ogen (hyperterlorisme), onderontwikkeling van de kaken (micrognathie). [23]

Het Miller-Dicker-syndroom kan ook een abnormaal klein hoofd hebben met een breed, hoog voorhoofd en een korte neus, depressies in de slapen (bitemporale depressies) en laag aangezette, misvormde oren.

Ernstig lissencefalie-syndroom wordt gekenmerkt door microcefalie, verminderde grootte van de oogbollen (microfthalmie) in combinatie met retinale dysplasie, obstructieve hydrocephalus en afwezigheid of hypoplasie van het corpus callosum. 

Complicaties en gevolgen

Onder de complicaties van deze anomalie noemen experts een verminderde slikfunctie (dysfagie) en gastro-oesofageale reflux; refractaire (ongecontroleerde) epilepsie; frequente infecties van de bovenste luchtwegen; longontsteking (inclusief chronische aspiratie).

Zuigelingen met lissencefalie kunnen aangeboren hartproblemen van organische aard hebben in de vorm van een atriaal septumdefect of een complexe hartafwijking met cyanose (Fallot-tetralogie). [24]

De gevolgen van postnataal ontwikkelingsfalen zijn in de meeste gevallen fataal binnen 24 maanden na de geboorte.

Diagnostics lissencefalie

De diagnose begint met een lichamelijk onderzoek van de baby, de ouderlijke geschiedenis en de geschiedenis van zwangerschap en bevalling.

Tijdens de dracht kunnen foetale extracellulaire DNA-tests, vruchtwaterpunctie of vlokkentest nodig zijn. [25]Zie voor meer informatie -  Prenatale diagnose van aangeboren ziekten

Instrumentele diagnostiek wordt gebruikt om hersenstructuren te visualiseren en hun functies te beoordelen:

• computertomografie van de hersenen ;
• magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van de hersenen ;
• elektro-encefalogram (EEG). [26]

Tijdens de zwangerschap kan lissencefalie op echografie van de foetus na 20-21 weken worden vermoed bij afwezigheid van pariëto-occipitale en uitlopende groeven en anomalieën van de sylvische groef van de hersenen.

Differentiële diagnose

Differentiële diagnostiek met andere syndromen van aangeboren cerebrale defecten wordt uitgevoerd.

Er zijn meer dan 20 soorten lissencefalie, waarvan de meeste in 2 hoofdcategorieën vallen: klassieke lissencefalie (type 1) en geplaveide lissencefalie (type 2). Elke categorie heeft vergelijkbare klinische manifestaties, maar verschillende genetische mutaties.[27]

Onderzoek van de hersenen op type I lysencefalie toont de hersenschors met vier lagen in plaats van zes zoals bij normale patiënten, terwijl bij type 2 lysencefalie de hersenschors ongeorganiseerd is en klonterig of nodulair lijkt door de volledige verplaatsing van de hersenschors in clusters. Corticale neuronen gescheiden door gliomesenchymaal weefsel. De patiënten hadden ook spier- en oogafwijkingen. 

1. Klassieke lissencefalie (type 1):
   • LIS1: Geïsoleerde lisencefalie en Miller-Dicker-syndroom (lissencefalie geassocieerd met aangezichtsdysmorfisme). [28]
   • LISX1: DCX-genmutatie. In vergelijking met lissencefalie veroorzaakt door LIS1-mutaties, vertoont DCX een zeslagige cortex in plaats van vier.
   • Geïsoleerde lissencefalie zonder andere bekende genetische defecten
2. Lissencefalie straatstenen (type 2):
   • Walker-Warburg-syndroom
   • Fukuyama-syndroom
   • Ziekte van spieren, ogen en hersenen
3. Andere typen kunnen niet in een van de bovenstaande twee groepen worden geplaatst:
   • LIS2: Norman-Roberts-syndroom, vergelijkbaar met type I lysencefalie of Miller-Dicker-syndroom, maar zonder deletie van het 17e chromosoom.
   • LIS3
   • LISX2

Microlisencefalie: dit is een combinatie van de afwezigheid van een normale cortexplooi en een abnormaal klein hoofd. Baby's met een normale lissencefalie bij de geboorte hebben een normale hoofdomtrek. Bij kinderen met een verminderde hoofdomvang bij de geboorte wordt meestal de diagnose microlysefalie gesteld.

Het is ook belangrijk om onderscheid te maken tussen lysencefalie en polymicrogyrie, wat verschillende misvormingen van de hersenen zijn.

Behandeling lissencefalie

Lissencefalie verwijst naar ongeneeslijke organische defecten, daarom is alleen ondersteunende en symptomatische behandeling mogelijk. [29]

Allereerst is dit het gebruik van anticonvulsiva en anti-epileptica, evenals de installatie van een gastrostomiesonde in de maag (als het kind niet alleen kan slikken). Massage is nuttig.

Bij ernstige hydrocephalus wordt cerebrospinale vloeistof verwijderd.

Het voorkomen

Deskundigen raden aan dat toekomstige ouders erfelijkheidsadvies zoeken en dat zwangere vrouwen zich tijdig aanmelden bij verloskundigen en gynaecologen en alle routineonderzoeken ondergaan.

Prognose

Voor kinderen met lissencefalie hangt de prognose af van de graad, maar meestal overschrijdt de mentale ontwikkeling van het kind het niveau van vier tot vijf maanden niet. En alle kinderen met een dergelijke diagnose lijden aan ernstige psychomotorische stoornissen en hardnekkige epilepsie. [30]

Volgens de NINDS (American National Institute of Neurological Diseases and Stroke) is de maximale levensverwachting voor lissencefalie ongeveer 10 jaar.