Mycosis fungoides

Mycosis fungoides is een laaggradig T-cellymfoom.

Kenmerkend voor deze ziekte is de primaire huidafwijking, die langdurig aanhoudt zonder de lymfeklieren en inwendige organen aan te tasten. Deze laatste worden vooral in het laatste stadium van de ziekte aangetast.

[ 1 ], [ 2 ]

Pathomorfologie van mycosis fungoides

In het vroege stadium van mycosis fungoides (erythemateuze mycosis) lijkt het histologische beeld in veel gevallen op dat van subacute of chronische dermatitis en eczeem. Acanthose, hyperkeratose met schilfering, kleine focale parakeratose, focale spongiose in de laag spinosus, soms met vorming van subcorneale blaasjes, exocytose van lymfocyten en kleine focale hydropnische dystrofie van de cellen van de basale laag worden opgemerkt. In de dermis bevinden zich kleine, voornamelijk perivasculaire infiltraten van lymfocyten met een mengsel van histiocyten, een klein aantal plasmacellen en eosinofielen. Bij nader onderzoek worden lymfocyten met cerebriforme kernen (cellen van Sézary of Lutzner) in het infiltraat aangetroffen, zij het in kleine aantallen.

In het plaquestadium vertoont de epidermis gewoonlijk uitgesproken acanthose en Potrier-microabescessen, kenmerkend voor deze ziekte, gelokaliseerd in de verschillende lagen. Exocytose van mononucleaire cellen wordt waargenomen in zowel de epidermis als in het epitheel van de haarfollikels, met ophoping van munineuze substantie in laatstgenoemde. De proliferatie is meestal in strepen gelokaliseerd, soms diffuus. Uitgesproken epidermotropie gaat gepaard met hydropische dystrofie van de cellen van de basale laag en verlies van helderheid van de basale membraanzone. De subepidermale dermis is oedemateus, met tekenen van proliferatie van postcapillaire venulen. Vaak breidt de proliferatie zich uit naar diepere delen van de dermis. De dermis is polymorf van aard en bestaat voornamelijk uit kleine en middelgrote lymfocyten, deels met cerebriforme kernen, immunoblasten en histiocyten, waaronder lymfoplasmacytoïde en plasmacellen met een mengsel van eosinofiele granulocyten. Enkelvoudige binucleaire grote cellen van het Hodgkin-type kunnen ook worden waargenomen. Lymfocyten met karakteristieke cerebriforme kernen bevinden zich afzonderlijk of in groepen. Immunoblasten zijn grotere cellen met een massief basofiel cytoplasma, ronde kernen en een centraal gelegen nucleolus. Enzymatische chemische analyse toonde mononucleaire fagocyten met monocytaire en histiocytaire eigenschappen in het infiltraat, en immunocytochemische analyse toonde een significant aantal cellen met T-lymfocytmarkers - CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD8-, CD45RO+, CD30-, T-celreceptor alfa-bèta+, waardoor we mycosis fungoides kunnen beschouwen als een T-helperlymfoom van de huid. In de praktijk worden echter af en toe T-suppressorvarianten (CD4-, CD8+) of (CD4-, CD8-) aangetroffen.

In het tumorstadium van de ziekte wordt een diffuus infiltraat waargenomen over de gehele dikte van de dermis, waarbij onderhuids vetweefsel betrokken is. Het proliferaat kan de epidermis binnendringen en atrofiëren, vernietigen en verzweren. De samenstelling van het proliferaat correleert direct met de mate van tumorprogressie en, bijgevolg, met de ernst van het beloop van mycosis fungoides. Zo bevat het, met een langer en relatief goedaardig beloop, een groot aantal fibroblasten, hoewel er veel atypische lymfocyten zijn, waaronder reuzencellen die lijken op Berezovsky-Sternberg-cellen, wat gelijkenissen met lymfogranulomatose veroorzaakt. Bij een snel en ernstig beloop ontwikkelt zich een monomorf infiltraat, voornamelijk bestaande uit cellen zoals immunoblasten, lymfoblasten en grote anaplastische vormen.

De erythrodermische vorm van Hallopeau-Besnier vertoont het uiterlijk van gegeneraliseerde esfoliatieve dermatitis. Het histologische beeld lijkt op dat van het erythemateuze stadium van de klassieke vorm van mycosis fungoides, maar is meer uitgesproken. Er is sprake van aanzienlijke acanthose en een uitgebreide en dichte proliferatie met een groot aantal lymfocyten met cerebriforme kernen. Er is een uitgesproken proliferatie van postcapillaire venulen.

De vorm van Vidal-Broca-demble is vrij zeldzaam en wordt klinisch gekenmerkt door het verschijnen van tumornoduli op een onveranderde huid zonder voorafgaande erythemateuze en plaquestadia. In dit geval wordt de diagnose pas gesteld na histologisch onderzoek. De veranderingen zijn vergelijkbaar met die in de maligne vorm van het tumorstadium mycosis fungoides.

Histogenese

De cellen die de proliferatie vormen in Mycosis Fungoides zijn T-lymfocyten met verschillende differentiatiegraden, variërend van stamcel tot volwassen lymfocyt, met een T-helperfenotype. In de late stadia van Mycosis Fungoides kunnen sommige van deze cellen hun T-helperkarakter verliezen en een meer onvolwassen fenotype krijgen.

De proliferatieve activiteit van lymfocyten is direct gerelateerd aan de deelname van de epidermis aan dit proces. Het epitheelweefsel van de huid is een actief functionerend systeem dat een aantal onafhankelijke immunologische functies vervult en tegelijkertijd in nauwe en noodzakelijke interactie staat voor de immuunrespons met andere immunocompetente structuren van de huid, waaronder lymfocyten. Keratinocyten kunnen antennesignalen opvangen, een immuunrespons initiëren, de processen van activering, proliferatie en differentiatie van T-lymfocyten beïnvloeden en functioneel interacteren met andere huidcellen. Lymfo-epitheliale interactie vindt plaats als gevolg van direct contact van keratinocyten en lymfocyten met behulp van complementaire immuunstructuren op het oppervlak van het cytoplasma en cytokinen, waarvan sommige worden geproduceerd door epidermale cellen. Een belangrijke rol in deze processen is weggelegd voor de expressie van immuunassociatieve HLA-DR-antigenen, intercellulaire adhesiemoleculen - integrinen bE 7, afhankelijk van de productie van gamma-interferon. Er werd een direct verband gevonden tussen de concentratie gamma-interferon en de ernst van de klinische manifestaties bij MLC. De tweede belangrijke factor die de lymfoepitheliale interactie reguleert, is het systeem van cytokinen en groeifactoren. De factor die de secretie van een cascade van cytokinen activeert die betrokken is bij de processen van ontsteking en proliferatie in de huid, is de tumornecrosefactor. Deze laatste stimuleert met name de productie van IL-1, een stof die qua eigenschappen identiek is aan de epidermale thymocytactiverende factor, verantwoordelijk voor het proces van extrathymische differentiatie van T-lymfocyten in de huid en die chemotaxis bezit ten opzichte van lymfocyten, waardoor hun migratie naar de huidlaesies wordt vergemakkelijkt, wat tot uiting komt in de morfologische verschijnselen van exocytose en Potrier-microabcessen. IL-6 heeft een vergelijkbare focus.

IL-1 stimuleert de productie van IL-2, een proliferatiefactor voor T-cellen. Intensieve expressie van IL-2 op de membranen van prolifererende lymfocyten (CD25) kan dienen als een zekere indicator voor de transformatie van een minder kwaadaardig proces naar een kwaadaardiger proces. Naast IL-2 heeft IL-4 een stimulerend effect; de producenten ervan, samen met Th2-lymfocyten, zijn kwaadaardige klonale lymfocyten, en de productie ervan wordt geassocieerd met gammopathieën en een toename van het aantal eosinofiele granulocyten in de laesies. Naarmate het proces zich in de huid ontwikkelt, ontstaat er een dynamisch evenwicht tussen de wederzijdse invloed van klonale lymfocyten en het antitumorbewakingssysteem, dat uiteindelijk het verloop van het pathologische proces bepaalt. Cytotoxische lymfocyten, natural killers en huidmacrofagen maken deel uit van het immunologische bewakingssysteem. Een belangrijke rol in deze laatste categorie is weggelegd voor Langerhanscellen, die antigeenspecifieke activering van T-lymfocyten, hun differentiatie en proliferatie, en stimulatie van cytotoxische lymfocyten uitvoeren. Macrofaagachtige dendritische cellen met het CDla- en CD36-fenotype nemen ook deel aan antitumorbewaking door reactieve T-lymfocyten te activeren. In de vroege stadia wordt het cytokineprofiel bepaald door reactieve Thl-lymfocyten die tumornecrosefactor, IL-2 en gamma-interferon synthetiseren. Naarmate de kloon van tumor-Th2-lymfocyten toeneemt, neemt de productie van IL-4 en IL-10 toe, die een remmend effect hebben op Thl-lymfocyten en natuurlijke killercellen en daardoor bijdragen aan tumorprogressie. Dit kan ook worden bevorderd door een afname van de gevoeligheid van tumorcellen voor de transformerende groeifactor - b, die een remmend effect heeft op hun proliferatie. Het tumorstadium van mycosis fungoides wordt gekenmerkt door een uitgesproken expressie van IL-10 door klonale cellen en een lage expressie van γ-interferon.

Maligne proliferatie berust dus op een schending van de extrathymische differentiatie van T-lymfocyten onder invloed van proto-oncogene factoren, in het bijzonder gemodificeerde retrovirussen HTLV-I, met bepaalde schendingen van immuun-cellulaire interacties gemedieerd door de expressie van specifieke receptoren, adhesiemoleculen en cytokinen.

Symptomen van mycosis fungoides

Mycosis fungoides komt minder vaak voor dan het hodgkinlymfoom en andere vormen van non-hodgkinlymfoom. Mycosis fungoides begint sluipend en manifesteert zich vaak als een chronische, jeukende huiduitslag die moeilijk te diagnosticeren is. De aandoening begint lokaal en kan zich vervolgens verspreiden en het grootste deel van de huid aantasten. De laesies lijken op plaques, maar kunnen zich manifesteren als knobbeltjes of zweren. Vervolgens ontstaat systemische schade aan de lymfeklieren, lever, milt en longen, en komen er systemische klinische verschijnselen bij, zoals koorts, nachtelijk zweten en onverklaarbaar gewichtsverlies.

Granulomateuze "slappe" huidsyndroom

In de EORTC-classificatie wordt het ingedeeld in de sectie van de mycosis fungoides-varianten. Het is een zeer zeldzame vorm van T-cellymfoom, waarbij de proliferatie van klonale lymfocyten gepaard gaat met een uitgesproken degeneratie van collageenvezels. Klinisch gezien worden er massieve, geïnfiltreerde formaties van overtollige huid zonder elasticiteit gevormd in grote plooien.

De pathomorfologie wordt gekenmerkt door dichte, diffuse proliferaties van kleine en grote lymfocyten met cerebriforme kernen en de aanwezigheid van gigantische meerkernige cellen met een macrofaagfenotype (CD68 en CD14). Kleuring voor elastica toont een vrijwel volledige afwezigheid van elastische vezels. De prognose voor deze vorm van lymfoom is onbekend, maar er zijn wel observaties beschreven van de transformatie ervan naar lymfogranulomatose.

Vormen van mycosis fungoides

Er bestaan drie vormen van mycosis fungoides: de klassieke vorm van Alibert-Bazin, de erythrodermische vorm van Hallopeau-Besnier, de d'emble vorm van Vidal-Broca en de leukemische variant, ook wel het syndroom van Sezary genoemd.

De klassieke vorm van Aliber-Bazin wordt klinisch en histologisch onderverdeeld in drie stadia: erythemateus, plaque en tumor, hoewel morfologische elementen die kenmerkend zijn voor een van de twee stadia tegelijkertijd aanwezig kunnen zijn.

In het erythemateuze stadium wordt een polymorfisme van huiduitslag waargenomen, dat lijkt op verschillende dermatosen (eczeem, psoriasis, parapsoriasis, seborroïsch eczeem, neurodermitis en erytrodermie van verschillende oorsprong). Er zijn verspreide of samensmeltende erythemateuze, evenals erythemateuze-plaveiselcelcarcinoom, roodachtig-blauwachtige, intens jeukende haarden.

Het plaquestadium wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van meerdere, scherp begrensde, geïnfiltreerde plaques van verschillende groottes en dichtheden, met een segrijnachtig oppervlak, donkerrood of blauwachtig van kleur, vaak verzonken in het midden, met de vorming van ringvormige, en bij het samensmelten polycyclische figuren. Bij regressie treden poikilodermische veranderingen op.

In het derde stadium verschijnen naast de hierboven genoemde elementen ook knopen met een dieprode kleur met een blauwachtige tint. Deze breken snel af, waarbij diepe ulceratieve laesies ontstaan.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Diagnose van mycosis fungoides

De diagnose wordt gesteld op basis van een huidbiopsie, maar de histologie kan in de vroege stadia twijfelachtig zijn vanwege het ontbreken van lymfoomcellen. De kwaadaardige cellen zijn volwassen T-cellen (T4, T11, T12). Microabcessen zijn kenmerkend en kunnen in de opperhuid voorkomen. In sommige gevallen wordt een leukemische fase, het syndroom van Sézary, vastgesteld, die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van kwaadaardige T-cellen met gekronkelde kernen in het perifere bloed.

Stadiëring van mycosis fungoides gebeurt met behulp van CT-scans en beenmergbiopten om de omvang van de laesie te bepalen. Bij verdenking op betrokkenheid van viscerale organen kan een PET-scan worden uitgevoerd.

De differentiële diagnose van mycosis fungoides in de vroege stadia is zeer moeilijk; er zijn geen eenduidige criteria. Er is hier sprake van een breed scala aan niet-specifieke veranderingen, die voorkomen bij contactdermatitis, noirodermatitis, parapsoriasis, psoriasis en erytrodermie. Potrier-microabcessen, die ook voorkomen bij contactdermatitis, lichen simplex chronicus en diverse andere vormen van huidlymfomen, zijn niet altijd pathognomonisch. Bij polymorfisme van de proliferatie in het tumorstadium is het noodzakelijk om deze te differentiëren van lymfogranulomatose, en bij monomorfe proliferatie van lymfomen van een ander type. In deze gevallen is het noodzakelijk om rekening te houden met klinische gegevens.

Veranderingen in de lymfeklieren bij mycosis fungoides komen vrij vaak voor. Hun vergroting is een vroeg teken van mycosis fungoides. Volgens LL Kalamkaryan (1967) wordt vergroting van de lymfeklieren in stadium I van de ziekte waargenomen in 78% van de gevallen, maar in stadium II in 84%, in stadium III in 97% en bij de erythrodermische vorm in 100%. In stadium I ontwikkelt zich een beeld van niet-specifieke reactieve veranderingen in de lymfeklieren - de zogenaamde dermatopathische lymfadenitis, die wordt gekenmerkt door de uitbreiding van de paracorticale zone, waar macrofagen die melanine en lipiden in hun cytoplasma bevatten zich tussen de lymfocyten bevinden. In stadium II van de ziekte worden focale infiltraten vastgesteld in de paracorticale zone, een verhoogd aantal lymfocyten, inclusief die met cerebriforme kernen. Er zijn veel reticulaire cellen, plasma- en weefselbasofielen, evenals eosinofiele granulocyten. Pathologische mitosen komen voor. In het tumorstadium zijn er slechts kleine gebieden met een intacte lymfeklierstructuur (B-zone), terwijl de paracorticale zone volledig gevuld is met atypische lymfocyten met cerebriforme kernen en histiocyten. Soms worden meerkernige Sternberg-Reed-cellen aangetroffen.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Behandeling van mycosis fungoides

Zeer effectief zijn versnelde elektronenbestralingstherapie, die de energie in de buitenste 5-10 mm van het weefsel absorbeert, en lokale stikstofmosterdbehandeling. Fototherapie en lokale glucocorticoïden kunnen worden gebruikt om plaques aan te pakken. Systemische therapie met alkylerende middelen en folaatantagonisten resulteert in tijdelijke tumorregressie, maar deze methoden worden gebruikt wanneer andere therapieën hebben gefaald, na recidief of bij patiënten met gedocumenteerde extranodale en/of extracutane laesies.

Extracorporale fototherapie in combinatie met chemosensibilisatoren toont een matige werkzaamheid. Veelbelovend qua werkzaamheid zijn de adenosinedeaminaseremmers fludarabine en 2-chlorodeoxyadenosine.

Prognose voor mycosis fungoides

De meeste patiënten krijgen de diagnose na de leeftijd van 50 jaar. De gemiddelde levensverwachting na de diagnose is ongeveer 7-10 jaar, zelfs zonder behandeling. De overleving van patiënten hangt af van het stadium waarin de ziekte wordt ontdekt. Patiënten die behandeling hebben ontvangen in stadium IA van de ziekte, hebben een levensverwachting die vergelijkbaar is met die van mensen van dezelfde leeftijd, hetzelfde geslacht en hetzelfde ras die geen mycosis fungoides hebben. Patiënten die behandeling hebben ontvangen in stadium IIB van de ziekte hebben een overlevingskans van ongeveer 3 jaar. Patiënten met mycosis fungoides die behandeld worden in stadium III van de ziekte hebben een gemiddelde overlevingskans van 4-6 jaar, en bij stadium IVA of IVB (extranodale laesies) is de overlevingskans niet hoger dan 1,5 jaar.