Lambert-Eaton myasthenisch syndroom: oorzaken, symptomen, diagnose, behandeling

Het Lambert-Eaton myastheen syndroom wordt gekenmerkt door spierzwakte en vermoeidheid bij inspanning, die het meest uitgesproken zijn in de proximale onderste ledematen en de romp, en soms gepaard gaan met myalgie. Betrokkenheid van de bovenste ledematen en extraoculaire spieren bij het Lambert-Eaton myastheen syndroom komt minder vaak voor dan bij myasthenia gravis.

Patiënten met het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom kunnen moeite hebben met opstaan vanuit een zittende of liggende positie. Een korte, maximale, willekeurige spierspanning verbetert echter tijdelijk de spierfunctie. Hoewel ernstige zwakte van de ademhalingsspieren zeldzaam is bij het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom, kan het herkennen van deze complicatie, die soms de belangrijkste manifestatie van het syndroom is, levensreddend zijn. De meeste patiënten met het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom ontwikkelen autonome disfunctie, wat zich manifesteert in verminderde speekselproductie, zweten, verlies van pupilreacties, orthostatische hypotensie en impotentie. De meeste patiënten ervaren verzwakte of afwezige diepe peesreflexen, maar hun toestand kan kortstondig herstellen na een korte maximale spierspanning, waarbij de pees wordt geraakt bij het opwekken van de reflex.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Wat veroorzaakt het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom?

Het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. Bij ongeveer twee derde van de patiënten, met name mannen ouder dan 40 jaar, treedt het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom op tegen de achtergrond van een maligne neoplasma. Bij ongeveer 80% van hen wordt kleincellig longcarcinoom vastgesteld, waarvan de manifestaties bij de diagnose van het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom al duidelijk kunnen zijn, maar soms pas na enkele jaren zichtbaar worden. Minder vaak treedt het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom op zonder verband met maligne neoplasmata.

Pathogenese van het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom

Experimentele gegevens wijzen erop dat de verstoring van de neuromusculaire transmissie en spierzwakte bij het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom gepaard gaan met een afname van de afgifte van acetylcholine vanuit de uiteinden van de motorvezels. Aangenomen wordt dat het pathologische proces wordt veroorzaakt door auto-immuunmechanismen, voornamelijk antilichamen tegen potentiaalafhankelijke calciumkanalen of geassocieerde eiwitten die de morfologie van het membraan, het aantal calciumkanalen of de calciumstroom door deze kanalen veranderen.

De rol van immuunmechanismen in de pathogenese van het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom werd aanvankelijk gesuggereerd door klinische observaties. Dit werd aangetoond door de frequente combinatie van het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom met auto-immuunziekten (bij patiënten zonder maligne neoplasmata) of het belang van immuunmechanismen in de pathogenese van paraneoplastische syndromen (bij patiënten met maligne neoplasmata). Het eerste directe bewijs voor het belang van immuunmechanismen werd verkregen door passieve overdracht van het fysiologische tekort dat kenmerkend is voor het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom met behulp van IgG. Na injectie van IgG van een patiënt met het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom in muizen, werd een afname van de afgifte van acetylcholine uit zenuwuiteinden waargenomen, vergelijkbaar met wat werd onthuld in de studie van intercostale spierbiopten bij patiënten met het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom. Het pathofysiologische effect van passieve overdracht werd ook waargenomen wanneer de afgifte van acetylcholine werd geïnduceerd door elektrische stimulatie en kaliumgeïnduceerde depolarisatie. Omdat er geen postsynaptische veranderingen werden waargenomen, werd het effect toegeschreven aan een verstoring in de werking van presynaptische motorische terminalen.

Na passieve overdracht van LEMS met IgG kunnen veranderingen in de extracellulaire calciumconcentratie de afgifte van acetylcholine vanuit de uiteinden van motorvezels verhogen tot normale niveaus. Dit suggereert dat IgG de calciumstroom door specifieke spanningsafhankelijke calciumkanalen in het presynaptische membraan verstoort. Aangezien deze kanalen deel uitmaken van de actieve zone-deeltjes, is het niet verrassend dat vriesfractuur-elektronenmicroscopie veranderingen aantoont in de morfologie van de actieve zone-deeltjes in de uiteinden van zenuwvezels van LEMS-patiënten en van muizen die passief IgG hebben ontvangen. Dit kan bewijs leveren dat spanningsafhankelijke calciumkanalen het doelwit zijn van immuunaanvallen bij LEMS. Verdere studies hebben bevestigd dat LEMS-IgG het aantal actieve zone-deeltjes reguleert door antigeenmodulatie. IgG specifiek voor het Lambert-Eaton myastheen syndroom kan ook de afgifte van sympathische of parasympathische mediatoren verstoren door de werking van een of meer spanningsafhankelijke calciumkanaalsubtypen te beïnvloeden.

In vitro is aangetoond dat antilichamen specifiek voor het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom de calciumkanaalfunctie in kleincellige longkankercellen verstoren, wat een verband bevestigt tussen de aanwezigheid van calciumkanaalantilichamen en door kleincellige longkanker geïnduceerd Lambert-Eaton myasthenisch syndroom. De spanningsafhankelijke calciumkanalen die de acetylcholineafgifte door presynaptische terminalen bij zoogdieren beïnvloeden, zijn voornamelijk van het P- en Q-type. Hoewel IgG's van het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom dus kunnen reageren met verschillende soorten calciumkanalen in kleincellige longkankercellen, wordt de verstoring van de calciumafgifte door presynaptische motorische terminalen bij het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom hoogstwaarschijnlijk verklaard door hun interactie met P-type kanalen.

Met behulp van de immunoprecipitatiemethode met humaan cerebellumextract en een ligand van P- en Q-type kanalen gelabeld met isotoop 1125 (omega-conotoxine MVIIC), werden antilichamen tegen spanningsafhankelijke calciumkanalen gedetecteerd in 66 van de 72 serummonsters afkomstig van patiënten met het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom, terwijl antilichamen tegen N-type kanalen slechts in 24 van de 72 gevallen (33%) werden gedetecteerd. Antilichamen tegen spanningsafhankelijke calciumkanalen van P- en Q-type worden dus gedetecteerd in de significante meerderheid van de patiënten met het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom en lijken de verstoring van de neuromusculaire transmissie te mediëren. De resultaten verkregen door immunoprecipitatie met gelabelde extracten zouden echter ook zo kunnen worden geïnterpreteerd dat het doelwit van de auto-immuunreactie bij het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom de nauw verbonden eiwitten zijn in plaats van de calciumkanalen zelf. Om deze aanname te verwerpen, zou het nodig zijn om het vermogen van antilichamen om te reageren met specifieke eiwitcomponenten van calciumkanalen aan te tonen, wat ook is gebeurd. Antilichamen tegen één of beide synthetische peptiden van de alfa2-subeenheid van P- en Q-type calciumkanalen werden gedetecteerd bij 13 van de 30 patiënten met het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom. In een onderzoek met 30 serummonsters reageerden er 9 met één epitoop, 6 met het andere en 2 met beide epitopen. Er is dus steeds meer bewijs dat spanningsafhankelijke P- en Q-type calciumkanalen het belangrijkste doelwit zijn van de immuunaanval. Verder onderzoek is echter nodig om de antilichamen en epitopen te identificeren die geassocieerd worden met pathofysiologische veranderingen bij LEMS.

Net als bij andere auto-immuunziekten kunnen antilichamen bij het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom gericht zijn tegen verschillende eiwitten. Zo zijn bij patiënten met het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom ook antilichamen tegen synaptotagmine geïdentificeerd. Immunisatie hiermee kan een model van het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom bij ratten induceren. Antilichamen tegen synaptotagmine zijn echter slechts bij een klein deel van de patiënten met het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom geïdentificeerd. Verder onderzoek is nodig om te bepalen of antilichamen tegen synaptotagmine een rol spelen in de pathogenese van het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom, ten minste bij dit kleine deel van de patiënten, of dat dit een manifestatie is van "antigeenoverlap" met de productie van antilichamen tegen eiwitten die nauw verbonden zijn met spanningsafhankelijke calciumkanalen, die geen pathogenetische betekenis hebben.

Symptomen van het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom

De idiopathische variant van het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom kan op elke leeftijd voorkomen, vaker bij vrouwen, en kan gecombineerd worden met andere auto-immuunziekten, waaronder schildklieraandoeningen, juveniele diabetes mellitus en myasthenie. Het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom is meestal gemakkelijk te onderscheiden van myasthenie door de verdeling van spierzwakte. Tegelijkertijd kunnen de symptomen van het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom lijken op motorische polyneuropathie en zelfs motorneuronziekte . Aanvullende onderzoeksmethoden zijn vaak nodig om de diagnose te bevestigen en andere neuromusculaire aandoeningen uit te sluiten.

Diagnose van het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom

EMG is met name nuttig bij de diagnose van het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom. Een kortdurende toename van de spierkracht na maximale EMG-belasting komt overeen met een toename van de M-respons tijdens maximale vrijwillige inspanning. De amplitude van de M-respons tijdens zenuwstimulatie met enkelvoudige supramaximale stimuli is meestal verminderd, wat overeenkomt met een verminderde afgifte van acetylcholine, onvoldoende om actiepotentialen te genereren in veel neuromusculaire synapsen. Na maximale vrijwillige spierspanning neemt de amplitude van de M-respons echter gedurende 10-20 seconden toe, wat wijst op een toename van de afgifte van acetylcholine. Bij stimulatie met een frequentie hoger dan 10 Hz gedurende 5-10 seconden treedt een tijdelijke toename van de amplitude van de M-respons op. Stimulatie met een frequentie van 2-3 Hz kan een afname van de amplitude van de M-respons veroorzaken, terwijl na de belasting herstel en een toename van de amplitude van de M-respons met 10-300% optreedt. Naald-EMG registreert kortdurende motorische unit potentialen met lage amplitude en variabel verhoogde polyfasische potentialen. Bij individuele vezel-EMG kan het gemiddelde interpotentiaalinterval zelfs in klinisch intacte spieren toenemen, wat wijst op een verminderde neuromusculaire transmissie. EMG-veranderingen na maximale belasting en stimulatie helpen bij het differentiëren van het Lambert-Eaton myastheen syndroom van motorische polyneuropathie, motorneuronziekte en myasthenie.

Spierbiopsieonderzoek bij het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom is meestal normaal, maar aspecifieke veranderingen zoals type 2 vezelatrofie worden af en toe gevonden. Hoewel de beschikbare gegevens wijzen op een belangrijke rol voor verstoringen in de neuromusculaire transmissie, met name op presynaptisch niveau, brengt conventionele elektronenmicroscopie meestal geen veranderingen aan het licht. Alleen een geavanceerde vriesfractuur elektronenmicroscopietechniek laat specifieke veranderingen zien, maar deze techniek wordt niet routinematig gebruikt in klinische laboratoria.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Behandeling van het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom

Bij het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom, dat optreedt tegen de achtergrond van een maligne neoplasma, dient de behandeling primair gericht te zijn op het bestrijden van de tumor. Succesvolle tumortherapie kan leiden tot regressie van de symptomen en een hartinfarct. Bij het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom, dat niet gepaard gaat met maligne neoplasmata, dient de behandeling gericht te zijn op immuunprocessen en het verhogen van de calciuminname. Dit laatste kan worden bereikt door de kaliumafgifte uit de cel ter hoogte van het presynaptische eindpunt te blokkeren. 3,4-diaminopyridine kan worden gebruikt om dit fysiologische effect te bereiken. Deze stof is aangetoond in staat de ernst van de motorische en vegetatieve manifestaties van het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom te verminderen. De effectieve dosis 3,4-diaminopyridine varieert van 15 tot 45 mg/dag. Inname van het geneesmiddel in een dosis van meer dan 60 mg/dag is geassocieerd met het risico op het ontwikkelen van epileptische aanvallen. Bij gebruik van lagere doses zijn bijwerkingen zoals paresthesie, verhoogde bronchiale secretie, diarree en hartkloppingen mogelijk. Het medicijn wordt momenteel niet veel gebruikt in de klinische praktijk.

Symptomatische verbetering van het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom kan ook worden bereikt met guanidine, maar dit geneesmiddel is zeer toxisch. Tegelijkertijd is gemeld dat een combinatie van lage doses guanidine (minder dan 1000 mg/dag) met pyridostigmine veilig is en een langdurig symptomatisch effect kan hebben bij het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom.

Op de lange termijn zou de behandeling van het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom gericht moeten zijn op het elimineren van de onderliggende oorzaak van de calciuminstroombeperking in de cel, namelijk immuunprocessen en antilichaamproductie tegen spanningsafhankelijke calciumkanalen van presynaptische terminalen. Bij het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom zijn corticosteroïden, plasmaferese en intraveneus immunoglobuline effectief gebleken. De ervaring met deze middelen is echter beperkt en er zijn geen relevante wetenschappelijke gegevens die een rationele behandelkeuze voor een bepaalde patiënt kunnen ondersteunen. In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, cross-over studie van 8 weken bij 9 patiënten resulteerde intraveneus immunoglobuline (2 g/kg gedurende 2 dagen) in verbetering binnen 2-4 weken, maar na 8 weken nam het therapeutische effect geleidelijk af. Interessant is dat de verbetering op korte termijn optrad tegen de achtergrond van een daling van de titer van antilichamen tegen calciumkanalen. De afname werd echter gedurende zo'n korte periode waargenomen dat deze waarschijnlijk te wijten was aan directe of indirecte neutralisatie van calciumkanaalantilichamen door immunoglobuline, wat de oorzaak kan zijn geweest van de klinische verbetering. Een vertraagde werking van anti-idiotypische antilichamen of een ander mechanisme kan echter niet worden uitgesloten. In één rapport resulteerde maandelijkse toediening van intraveneus immunoglobuline (2 g/kg gedurende 5 dagen) in aanhoudende verbetering bij een patiënt met het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom dat zich ontwikkelde zonder dat er sprake was van een openlijk oncologisch proces. Zoals reeds vermeld, zijn de bijwerkingen van intraveneus immunoglobuline relatief gering. Het gebruik van immunoglobuline en plasmaferese wordt voornamelijk beperkt door de hoge kosten en de relatief korte duur van het effect, waardoor regelmatige herhalingsprocedures noodzakelijk zijn. Het is echter mogelijk dat de toevoeging van oraal toegediende corticosteroïden aan intraveneus immunoglobuline de werking ervan zal versterken en het klinische effect in stand kan houden zonder toevlucht te nemen tot frequente herhalingstoedieningen.