Myasthenic Lambert-Eaton-syndroom: oorzaken, symptomen, diagnose, behandeling

Myasthenic Lambert-Eaton-syndroom wordt gekenmerkt door vermoeidheid en spiervermoeidheid tijdens inspanning, die het meest uitgesproken zijn in het proximale deel van de onderste ledematen en de romp en soms gepaard gaan met spierpijn. De betrokkenheid van de bovenste ledematen en externe spieren van de ogen bij het myasthenisch syndroom van Lambert-Eaton wordt minder vaak waargenomen dan bij myasthenia gravis.

Patiënten met het myasthenisch syndroom Lambert-Eaton kunnen bijzonder moeilijk zijn om op te staan vanuit een zittende of liggende positie. Op korte termijn maximaal mogelijke vrijwillige spierspanning verbetert tijdelijk hun functie. Hoewel ernstige respiratoire spierzwakte met myasthenie Lambert-Eaton syndroom is zeldzaam, de erkenning van deze complicatie, die soms de belangrijkste manifestatie van het syndroom, kan het leven van de patiënt te redden. De meeste patiënten met myastheniesyndroom Lambert-Eaton ontwikkelt autonome disfunctie, wat een daling manifesteert in speekselvloed, zweten, verminderde reactie van leerlingen licht, orthostatische hypotensie, en impotentie. De meeste patiënten met een verzwakt of lager peesreflexen, maar ze kunnen even terug naar normaal na een korte maximale spierspanning, de pees gestoken bij het veroorzaken reflex.

[1], [2], [3], [4], [5],

Wat veroorzaakt myasthenic Lambert-Eaton-syndroom?

Myasthenic Lambert-Eaton-syndroom komt vaak voor bij mannen dan bij vrouwen. Ongeveer tweederde van de patiënten, vooral mannen ouder dan 40 jaar, myasthenisch Lambert-Eaton-syndroom treedt op tegen een maligne neoplasma. Ongeveer 80% van hen heeft kleincellige longkanker, waarvan de manifestaties zichtbaar kunnen zijn op het moment van diagnose van het myasthenische syndroom van Lambert-Eaton, maar soms pas na enkele jaren merkbaar wordt. Minder vaak ontstaat het myasthenische Lambert-Eaton-syndroom uit een verband met maligne neoplasmata.

De pathogenese van het myasthenisch syndroom Lambert-Eaton

Experimentele gegevens tonen aan dat een schending van neuromusculaire transmissie en spierzwakte met myasthenie Lambert-Eaton syndroom geassocieerd met een verlaagde afgifte van acetylcholine uit motorische vezels uiteinden. Gemeend wordt dat het ziekteproces begint auto- mechanismen, vooral anti-potentiaal-afhankelijke calciumkanalen of geassocieerde eiwitten die het membraan morfologie, het aantal calciumkanalen of calcium stroom door deze kanalen te wijzigen.

De aanname van de rol van het immuunsysteem mechanismen in de pathogenese van myastheniesyndroom Lambert-Eaton werd oorspronkelijk gemaakt op basis van klinische observaties. Dit werd versterkt door frequente combinatie myasthenie Lambert-Eaton syndroom, auto-immuunziekten (bij patiënten die niet lijden aan kwaadaardige tumoren), of het belang van het immuunsysteem mechanismen in de pathogenese van paraneoplastische syndromen (bij patiënten met kwaadaardige gezwellen). Het eerste directe bewijs van het belang van immuunmechanismen werd verkregen door passieve overdracht van fysiologische deficiëntie kenmerk van de myastheniesyndroom Lambert-Eaton door IgG. Na injectie muizen IgG, verkregen van een patiënt met myasthenie Lambert-Eaton syndroom, was er een vermindering van acetylcholine afgifte uit zenuwuiteinden, vergelijkbaar met die waargenomen door de intercostale spieren biopten van patiënten met myasthenie Lambert-Eaton syndroom. Pathofysiologische effect passieve overdracht waargenomen en in het geval waarbij de afgifte van acetylcholine door elektrische stimulatie en kalium-geïnduceerde depolarisatie. Aangezien er geen postsynaptische veranderingen werden gedetecteerd, werd het effect toegeschreven aan de verstoring van de werking van presynaptische motoruiteinden.

Na passieve overdracht myasthenie Lambert-Eaton syndroom behulp IgG extracellulaire calciumconcentratie veranderingen kunnen de afgifte van acetylcholine uit motorische vezels constateringen aan normale verhogen. Dit geeft aan dat de IgG schenden calcium door middel van specifieke spanningsafhankelijke calciumkanalen in het presynaptische membraan te passeren. Omdat deze kanalen behoren tot de kerndeeltjes, is het niet verrassend dat voor elektronenmicroscopie met vries-breuk gedetecteerde verandering van de morfologie van de kerndeeltjes in de klemmen van de zenuwvezels bij patiënten myasthenie Lambert-Eaton syndroom en ook bij muizen passief overgebrachte ziekte behulp IgG . Het kan dienen als bewijs dat de spanningsafhankelijke calciumkanalen waarop het immuunaanval bij myastheniesyndroom Lambert-Eaton. Verdere studies hebben bevestigd dat IgG bij myasthenie Lambert-Eaton syndroom, verminderen van het aantal kerndeeltjes door antigene modulatie. Specifieke myasthenie Lambert-Eaton syndroom IgG kunnen verstoren neurotransmitter afgifte sympathische of parasympathische uitgangen die de exploitatie van een of meer subtypes van spanningsafhankelijke calciumkanalen.

In vitro aangetoond dat specifieke myasthenie Lambert-Eaton syndroom antilichamen verstoren de functie van calciumkanalen in de cellen van kleincellige longkanker, waarin het verband tussen de aanwezigheid van antilichamen tegen calciumkanalen en myasthenie Lambert-Eaton syndroom geïnduceerde NSCLC bevestigd. De potentiële calciumkanalen, waardoor de afgifte van acetylcholine presynaptische terminals zoogdieren behoren hoofdzakelijk de P- en Q-type. Ofschoon IgG myastheniesyndroom Lambert-Eaton kan reageren met diverse soorten calciumkanalen in de cellen van kleincellige longkanker, verminderde calciumafgifte bij de presynaptische motor uitgangen myasthenie Lambert-Eaton syndroom waarschijnlijk door hun reactie met type p-kanaal.

Gebruik immunoprecipitatiemethode met extract van humane cerebellaire ligand en kanalen P- en Q-type, met een isotoop gemerkte 1125 (omega-conotoxine MVIIC) in 66 van de 72 sera verkregen van patiënten met myasthenie Lambert-Eaton syndroom, die antilichamen tegen een voltage- afhankelijke calciumkanalen, terwijl antilichamen tegen kanalen van het N-type alleen in 24 van de 72 gevallen (33%) werden gedetecteerd. Antilichamen om het potentieel calciumkanalen P- en Q-type gedetecteerd in het overgrote deel van patiënten met myasthenie Lambert-Eaton syndroom, en blijkbaar mediëren overtredingen neuromusculaire transmissie. De resultaten verkregen door immunoprecipitatie met gemerkte extracten, en kan zo worden geïnterpreteerd dat het doel van auto-immuunreacties op myasthenie Lambert-Eaton syndroom eiwitten nauw verbonden, hoewel op zichzelf niet calciumkanalen. Om deze aanname te verwerpen, moeten we het vermogen van antilichamen om met specifieke eiwitcomponenten van calciumkanalen te reageren aantonen, wat is gedaan. Antilichamen tegen één of beide synthetische peptiden alpha2-subeenheid van calciumkanalen P- en Q-type werden geïdentificeerd in 13 van 30 patiënten met myasthenie Lambert-Eaton syndroom. In een onderzoek van 30 serummonsters reageerden 9 met één epitoop, 6 met een andere en 2 met beide epitopen. Gegevens worden dus geaccumuleerd dat de potentieel-afhankelijke calciumkanalen van de P- en Q-typen het belangrijkste doelwit zijn van de immuunaanval. Er is echter meer onderzoek nodig om antilichamen en epitopen, die worden geassocieerd met pathofysiologische veranderingen tijdens myastheniesyndroom Lambert-Eaton identificeren.

Zoals bij andere autoimmuunziekten met antilichamen myasthenie Lambert-Eaton syndroom kan tegen verscheidene eiwitten. Dus bij patiënten met myastheniesyndroom Lambert-Eaton gedetecteerd antilichamen tegen synaptotagmin dat immunisatie model myastheniesyndroom Lambert-Eaton kan induceren in ratten. Antilichamen tegen synaptotagmin geïdentificeerd, maar slechts een klein deel van de patiënten met myastheniesyndroom Lambert-Eaton. Meer onderzoek is nodig om te bepalen of de antilichamen spelen een synaptotagmin een rol in de pathogenese van myastheniesyndroom Lambert-Eaton althans in geringe aantal patiënten of een manifestatie van "antigene overlap" de productie van antilichamen tegen eiwitten die nauw verwant zijn aan de spanning-afhankelijke calciumkanalen kanalen die geen pathogenetische betekenis hebben.

Symptomen van het myasthenisch syndroom Lambert-Eaton

Idiopathische optie myastheniesyndroom Lambert-Eaton kan op elke leeftijd voorkomen, komt vaker voor bij vrouwen, en in combinatie met andere auto-immuunziekten, waaronder schildklier aandoeningen, juveniele diabetes en myasthenia. Myasthenisch Lambert-Eaton-syndroom wordt gewoonlijk gemakkelijk onderscheiden van myasthenia door de verdeling van spierzwakte. Tegelijkertijd is de symptomen van myastheniesyndroom Lambert-Eaton motor polyneuropathie en zelfs kan simuleren ziekte van motorische neuronen. Om de diagnose te bevestigen en andere neuromusculaire ziekten uit te sluiten, zijn vaak aanvullende onderzoeksmethoden nodig.

Diagnose van het myasthenisch syndroom Lambert-Eaton

Bij de diagnose van myasthenisch syndroom Lambert-Eaton is EMG vooral nuttig. Een toename van de spierkracht op korte termijn na hun maximale belasting met EMG komt overeen met een toename van de M-respons bij de maximale willekeurige inspanning. De amplitude van de M-respons in zenuwstimulatie door enkelvoudige supramaximale stimuli wordt gewoonlijk verminderd, wat overeenkomt met een verminderde afgifte van acetylcholine, die onvoldoende is om actiepotentialen te genereren in veel neuromusculaire synapsen. Na de maximale willekeurige spierspanning neemt de amplitude van de M-respons echter toe gedurende een periode van 10-20 sec., Wat de verhoogde afgifte van acetylcholine weerspiegelt. Wanneer gestimuleerd met een frequentie van meer dan 10 Hz gedurende 5-10 s, neemt de amplitude van de M-respons tijdelijk toe. Stimulatie met een frequentie van 2-3 Hz kan een afname veroorzaken met een afname in de amplitude van de M-respons, terwijl na de belasting herstel en een toename in de amplitude van de M-respons 10-300% zijn. Met naald-EMG worden kortstondige potentialen met een lage amplitude van motoreenheden en variabel verhoogde polyfasespanningen geregistreerd. Met EMG van individuele vezels kan het gemiddelde interpotentiële interval zelfs in klinisch intacte spieren worden verhoogd, wat een schending van neuromusculaire transmissie weerspiegelt. Veranderingen in EMG na maximale inspanning en stimulatie helpen het myasthenische Lambert-Eaton-syndroom te onderscheiden van motorische polyneuropathie, motorneuronziekte en myasthenia gravis.

Een studie van spierbiopsie met myasthenisch Lambert-Eaton-syndroom onthult meestal geen pathologie, maar soms worden niet-specifieke veranderingen waargenomen, bijvoorbeeld atrofie van type 2-vezels. Ondanks het feit dat de beschikbare gegevens wijzen op de belangrijke rol van neuromusculaire transmissiestoornissen, voornamelijk op het niveau van presynaptische uiteinden, onthult conventionele elektronenmicroscopie gewoonlijk geen veranderingen. Alleen een geavanceerde methode van elektronenmicroscopie met bevriezen en afschuiven onthult specifieke veranderingen, maar deze methode wordt meestal niet gebruikt in klinische laboratoria.

[6], [7], [8], [9]

Behandeling van het myasthenisch syndroom Lambert-Eaton

Met het myasthenische Lambert-Eaton-syndroom, dat zich voordoet tegen een achtergrond van maligne neoplasma, moet de behandeling primair gericht zijn op het bestrijden van de tumor. Succesvolle tumortherapie kan leiden tot regressie van symptomen en MCLI. Bij myasthenisch Lambert-Eaton-syndroom, niet geassocieerd met maligne neoplasmata, moet de behandeling worden gericht op immuunprocessen en verhoogde calciuminname. Dit laatste kan worden bereikt door de afgifte van kalium uit de cel op het niveau van het presynaptische uiteinde te blokkeren. Om dit fysiologische effect te verkrijgen, kan 3,4-diaminopyridine worden gebruikt. Het is aangetoond dat deze verbinding in staat is om de ernst van motorische en autonome manifestaties van het myasthenisch syndroom van Lambert-Eaton te verminderen. De effectieve dosis 3,4-diaminopyridine varieert van 15 tot 45 mg / dag. Het gebruik van het geneesmiddel in een dosis van meer dan 60 mg / dag wordt geassocieerd met het gevaar van epileptische aanvallen. Bij het nemen van lagere doses zijn bijwerkingen zoals paresthesie, verhoogde bronchiale secretie, diarree en hartkloppingen mogelijk. Momenteel wordt het medicijn niet in een brede klinische praktijk gebruikt.

Symptomatische verbetering van het myasthenisch Lambert-Eaton-syndroom kan worden bereikt met guanidine, maar dit medicijn is zeer toxisch. Tegelijkertijd werd gemeld dat een combinatie van lage doses van guanidine (minder dan 1000 mg / dag) met pyridostigmine veilig en in staat om langdurige symptomatische effect wanneer myasthenie Lambert-Eaton syndroom te garanderen.

Op de lange termijn behandeling van myasthenie Lambert-Eaton syndroom moeten gericht op het elimineren van de belangrijkste reden beperken binnenkomen van calcium in de cel, d.w.z. De immunologische processen en de productie van antilichamen tegen de potentiaal afhankelijke calciumkanaal presynaptische terminals. In het myasthenisch syndroom van Lambert-Eaton is de werkzaamheid van corticosteroïden, plasmaferese en / of immunoglobuline aangetoond. De ervaring met het gebruik van deze hulpmiddelen is echter beperkt, daarom zijn er geen relevante wetenschappelijke gegevens op basis waarvan het mogelijk zou zijn om een rationele keuze te maken voor de behandelingsmethode voor deze specifieke patiënt. In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, 8 weken cross-over onderzoek bij 9 patiënten / v immunoglobuline (2 g / kg voor 2 dagen) veroorzaakt verbetering na 2-4 weken, maar tegen het einde van 8 weken het therapeutische effect geleidelijk uitgeput. Het is opmerkelijk dat een verbetering op korte termijn optrad tegen een achtergrond van een afname van de antilichaamtiter ten opzichte van het calciumkanaal. Toch werd deze daling waargenomen over zo'n korte periode van tijd, die blijkbaar was het gevolg van directe of indirecte neutraliserende immunoglobuline antilichamen tegen calciumkanalen - dat wil zeggen, kan het klinische verbetering leiden. Men kan echter het vertraagde effect van anti-idiotypische antilichamen of sommige andere mechanismen niet uitsluiten. Een verslag van de maandelijkse administratie / v immunoglobuline (2 g / kg gedurende 5 dagen) resulteerde in een aanhoudende verbetering van een patiënt met myasthenie Lambert-Eaton syndroom, ontstaan in de afwezigheid van openlijke proces van kanker. Zoals eerder vermeld, zijn de bijwerkingen van IV-immunoglobuline relatief klein. Het gebruik van immunoglobuline en plasmaferese wordt hoofdzakelijk beperkt door het hoge kosten- en relatieve kortetermijneffect, waarvoor regelmatig herhaalde procedures nodig zijn. Het is echter mogelijk dat de toevoeging van intraveneuze corticosteroïden aan het intraveneuze immunoglobuline het effect ervan versterkt en het mogelijk maakt het klinische effect te handhaven zonder gebruik te maken van de frequent herhaalde toediening ervan.