Neksavar

Nexavar is een medicijn dat de proliferatie van tumorcellen verzwakt.

Het medicijn bevat een component van sorafenib, die de werking van een aantal enzymen uit de kinasesubcategorie vertraagt. Hiertoe behoren kinasen van het intracellulaire type, evenals die op het celoppervlak (BRAF en c-CRAF met FLT-3, en daarnaast KIT met VEGFR-1, -2 en -3, en ook RET met PDGFR-β). Veel kinasen, waarvan de werking wordt vertraagd door sorafenib, zijn deelnemers aan de beweging van signalen naar de neoplasmacellen, en naast deze processen van angiogenese en apoptose.

Indicaties Neksavara

Het wordt gebruikt voor de behandeling van het algemeen niercelcarcinoom. Het geneesmiddel wordt bijvoorbeeld voorgeschreven in het geval van een progressieve vorm van de ziekte bij personen die niet werden geholpen door eerdere therapie met interferon-a of IL-2.

Bovendien wordt hepatocellulair carcinoom gebruikt in carcinoom (als een middel bij uitstek voor deze pathologie).

[1], [2],

Vrijgaveformulier

De afgifte van therapeutisch middel is geïmplementeerd in tabletten - 28 stukjes in de celverpakking. In de doos - 4 pakken.

Farmacodynamiek

Tijdens het testen onderdrukte sorafenib neoplasma's van hepatocellulair carcinoom bij mensen, evenals niercelcarcinoom en enkele andere humane tumor-xenograften bij experimentele muizen waarbij hun thymus was verwijderd.

Op modellen die niercelcarcinoom en levercarcinoom aantonen, is er een afname in angiogenese in het tumorweefsel, evenals een toename van apoptose in de cellen van de neoplasmata. Het leverkankermodel vertoonde ook een verzwakking van de beweging van signalen naar de neoplasmacellen wanneer sorafenib werd gebruikt.

[3], [4], [5]

Farmacokinetiek

Na inname van sorafenib binnen het niveau van biologische beschikbaarheid is ongeveer 38-49%. De term halfwaardetijd ligt tussen 25-48 uur.

Na herhaald gebruik van de 7-daagse sorafenib-cyclus neemt de cumulatie van geneesmiddelen in het lichaam 2,5-7 keer toe (vergeleken met een enkele toediening van de tablet). Tijdens de wekelijkse periode van constant gebruik van het geneesmiddel wordt een evenwichtsserumindicator van sorafenib bereikt (de verhouding van Cmax tot Cmin is minder dan 2).

Na orale toediening worden de Cmax-waarden van sorafenib na 3 uur genoteerd. Wanneer het samen met voedsel wordt gebruikt, dat een matige hoeveelheid vet bevat, verandert de biologische beschikbaarheidindex van het medicijn bijna niet, maar wanneer het wordt toegediend met een vet voedsel, daalt het met 29% (vergeleken met eten op een lege maag).

De introductie van een hoeveelheid van meer dan 0,4 g leidt tot een niet-lineaire toename van de Cmax en AUC in serum (de verkregen waarden zijn minder dan verwacht in het geval van lineaire kinetiek).

In vitro testen, sorafenib was 99,5% gesynthetiseerd met eiwit.

Oxidatie van sorafenib wordt gerealiseerd in de lever met behulp van het element CYP3 A4. Daarnaast vindt glucuronisatie plaats met behulp van UGT1 A9. Het is noodzakelijk om er rekening mee te houden dat in het maagdarmkanaal de geneesmiddelconjugaten worden gesplitst onder het bacteriële glucuronidase-effect, waardoor de niet-geconjugeerde actieve component wordt geresorbeerd (toediening samen met neomycine vermindert de vorming van het niet-geconjugeerde element in het maagdarmkanaal, resulterend in een gemiddelde biologische biobeschikbaarheid van 54%).

Na inname van de medicatie in de oplossing (een portie van 0,1 g) gedurende 14 dagen, werd ongeveer 96% van de substantie uitgescheiden (77% via de darmen en 19% via de nieren als derivaten). Ongeveer 51% van de geneesmiddelen wordt onveranderd uitgescheiden - alleen via de darmen (geen ongewijzigde component wordt waargenomen in de urine).

[6], [7], [8]

Dosering en toediening

Het uitvoeren van een medicamenteuze behandeling kan alleen artsen zijn met ervaring in het gebruik van antikankermiddelen.

Gedurende de dag is het vereist om 0,8 g van het medicijn toe te dienen (2 tabletten met een volume van 0,2 g, 2 maal per dag). Je kunt het medicijn niet gebruiken bij een maaltijd die rijk is aan vetten. De tabletten worden in hun geheel ingeslikt, terwijl ze met veel water worden samengeknepen.

De duur van de behandelingscyclus wordt gekozen door de arts, rekening houdend met de verdraagbaarheid en het medische effect dat wordt uitgeoefend. Als sterke toxische tekenen worden waargenomen, wordt het medicijn teruggetrokken; in het geval van zwakke of matige negatieve manifestaties, verlaag de dosis van het medicijn of annuleer de behandeling voor een tijdje.

Indien nodig kan het gedeelte per dag worden teruggebracht tot 0,4 g, dat is verdeeld in 2 toepassingen.

Rekening houdend met de ernst van de toxiciteitsindex, wordt de dosering volgens de volgende schema's gewijzigd:

• 1e graad van epidermale toxiciteit - therapie gaat door zonder een deel van het medicijn aan te passen; extra recept van symptomatische stoffen wordt uitgevoerd;
• 2e graad (1e aflevering) - een dagelijkse dosis medicijnen wordt teruggebracht tot 0,4 g en daarnaast worden symptomatische maatregelen voorgeschreven. Met het verdwijnen van toxische tekens of reductie tot de 1e graad van toxiciteit na 28 dagen, wordt het deel verhoogd tot 0,8 g. Bij afwezigheid van effect wordt de therapie gestopt totdat de symptomen verdwijnen of verzwakken tot de 1e graad. Vervolgens wordt de behandeling hersteld met een dagelijkse dosering van 0,4 g (cyclus van 28 dagen). In afwezigheid van toxiciteit of de eerste graad ervan, wordt het gedeelte verhoogd tot 0,8 g;
• 2e graad (2 / 3e aflevering) - een deel is veranderd volgens het schema dat werd gebruikt in het geval van de 1e aflevering, maar tijdens het herstel van de kuur is een dosering van 0,4 g nodig voor een onbepaalde duur;
• 2e graad (4e aflevering) - rekening houdend met de toestand van de patiënt en de persoonlijke respons op de behandeling moet de toediening van sorafenib worden geannuleerd;
• 3e graads (1e episode) - symptomatische acties worden onmiddellijk uitgevoerd en de introductie van sorafenib wordt gedurende 7+ dagen gestopt (totdat tekenen van toxiciteit verminderen tot de 1e graad of volledig verdwijnen). Na deze behandeling herstellen ze 0,4 g per portie (inname van 28 dagen) en later, als de toxiciteit niet meer dan 1 graad ontwikkelt of helemaal niet verschijnt, wordt de dosering verhoogd tot 0,8 g;
• 3e graad (2e aflevering) - het deel is veranderd in de modus die werd gebruikt in de 1e aflevering, maar tijdens het herstel van de behandelingscyclus wordt het dagelijkse portie van 0,4 g ingenomen binnen een onbepaalde termijn;
• 3e graad (3e aflevering) - de volledige afschaffing van de behandeling met Nexavar is vereist.

Personen met nierinsufficiëntie of de aanwezigheid van risicofactoren voor nierfalen, moeten worden gecontroleerd op EBV tijdens de behandeling met dit medicijn.

[13], [14], [15]

Gebruik Neksavara tijdens zwangerschap

Sorafenib verminderde reproductieve activiteit bij dieren (ongeacht geslacht) tijdens het testen.

Adequate testen van het geneesmiddel tijdens de zwangerschap is niet uitgevoerd. Informatie die werd verkregen uit testen met dieren toonde significante reproductietoxiciteit van geneesmiddelen aan - Nexavar bijvoorbeeld, toegediend aan zwangere vrouwen, kan het ontstaan van aangeboren afwijkingen in de foetus of de dood van de foetus veroorzaken.

Testen met ratten toonde aan dat sorafenib de placenta overwint. Er is een mogelijkheid dat het medicijn het proces van angiogenese bij de foetus remt.

Als u sorafenib gebruikt, moet u betrouwbare anticonceptie gebruiken. Rekening houdend met het mogelijke risico, is het onmogelijk om een zwangerschap te plannen tijdens de behandeling (vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten worden geïnformeerd over de toxische effecten van geneesmiddelen). Betrouwbare anticonceptie moet worden toegepast gedurende ten minste 14 dagen vanaf het moment van stopzetting van het geneesmiddel.

Tijdens de zwangerschap wordt het medicijn alleen voorgeschreven met strikte indicaties; De beslissing hierover wordt genomen door de behandelende arts.

Er is geen informatie over de toewijzing van het geneesmiddel samen met menselijke moedermelk. Bij proeven met dieren werd vastgesteld dat onveranderd sorafenib en zijn derivaten worden uitgescheiden met melk.

Het is vereist om borstvoeding te annuleren bij het gebruik van Nexavar.

Contra

De belangrijkste contra-indicaties:

• sterke gevoeligheid geassocieerd met sorafenib of hulpelementen van het medicijn;
• Ontvangst voor personen met longcarcinoom van squameuze aard die worden behandeld met carboplatine en paclitaxel.

Voorzichtigheid is geboden bij dergelijke schendingen:

• coronair syndroom in de actieve fase of een myocardinfarct bestaande in een recente geschiedenis (in dergelijke groepen werd de veiligheid van het geneesmiddel niet bestudeerd, vrijwilligers lieten een toename van het risico op myocardischemie zien);
• verlenging van het QT-interval, met een andere aard (bijvoorbeeld het gebruik van geneesmiddelen die deze indicator beïnvloeden, aangeboren stoornis of pathologie, waarbij dergelijke veranderingen in ECG-indicaties optreden);
• stoornissen van de hepatobiliaire functie, die uitgesproken zijn (omdat sorafenib hoofdzakelijk via de lever wordt uitgescheiden; er zijn geen tests op mensen met soortgelijke stoornissen uitgevoerd).

[9], [10]

Bijwerkingen Neksavara

Een van de meest ernstige bijwerkingen van sorafenib zijn: een hartaanval of myocardischemie, hypertensieve crisis, perforatie in het maagdarmkanaal, evenals door drugs geïnduceerde hepatitis en bloedingen.

Vaak leidde het gebruik van de medicatie tot het optreden van symptomen als stoelgangstoornissen, alopecia, epidermale huiduitslag en LPS.

Tijdens klinische tests ontwikkelden de volgende negatieve symptomen:

• laesies met een infectieuze of invasieve vorm: folliculitis of complicaties veroorzaakt door infectie;
• verminderde bloedfunctie: neutro, leuko-, trombocyto of lymfopenie, evenals bloedarmoede;
• problemen met het werk van het centrale zenuwstelsel: depressieve episodes, oorsuizen, sensorische polyneuropathie, evenals behandelbare leukoencephalopathie van posterieure aard;
• aandoeningen die van invloed zijn op het cardiovasculaire systeem: CHF, hypertensieve crisis, ischemie of hartinfarct, verlenging van de QT-kloof en bloeding (aantasting van het maagdarmkanaal of cerebrale);
• symptomen geassocieerd met het ademhalingssysteem: pneumonitis of pneumonie (ook interstitiële), rhinorrhea, heesheid of ademnood;
• schendingen van het maagdarmkanaal: braken, stomatitis, stoornissen van de stoel, GERD, tekenen van dyspepsie en misselijkheid, en in aanvulling op deze perforatie in het gebied van het maagdarmkanaal, gastritis, dysfagie of pancreatitis;
• problemen met de hepatobiliaire functie: geelzucht, drugshepatitis, hyperbilirubinemie, cholangitis of cholecystitis;
• laesies die het ODA-systeem beïnvloeden: myalgie, rabdomyolyse of artralgie;
• aandoeningen geassocieerd met het urogenitale systeem: gynaecomastie, nierfalen of erectiestoornissen;
• metabolische aandoeningen: anorexia, hypocalcemie of -natriemiya, hypo- of hyperthyroïdie, uitdroging, verhoogde ALT of AST indicatoren, alsmede amylase en lipase AP en naast deze afname serumfosforspiegel waarden INR-veranderingen of protrombine;
• andere negatieve symptomen: griepachtige symptomen, gewichtsverandering, verhoogde vermoeidheid, pijn op verschillende plaatsen en zwakte;
• allergische symptomen: anafylaxie, urticaria, angio-oedeem en epidermale symptomen (zoals jeuk, eczeem, haaruitval, LPS, SSD, acne, epidermale plaveiselcelcarcinoom, erythema, verwarming, straling dermatitis natuur en vasculitis leukocyten-klastische variëteiten).

In het geval van een verhoging van bloeddrukwaarden die resistent is tegen behandeling tijdens het gebruik van een medicijn, kan het nodig zijn om deze te annuleren. Bovendien kan de beëindiging van het gebruik van Nexavar noodzakelijk zijn bij het optreden van ernstige bloedingen.

[11], [12]

Overdose

Het testen werd uitgevoerd met behulp van medicatie in een hoeveelheid van 0,8 g, met een 2-daagse dosis per dag. In dergelijke gevallen hadden individuele patiënten epidermale symptomen en diarree. Studies met de introductie van hogere doseringen werden niet uitgevoerd. Als bij een patiënt een overdosis wordt vermoed, is het noodzakelijk om de therapie te onderbreken en een behandeling met symptomatische stoffen uit te voeren.

Tot op heden is er geen informatie over de specifieke behandeling in geval van sorafenib-vergiftiging.

[16], [17]

Interacties met andere geneesmiddelen

Het is uiterst noodzakelijk om het geneesmiddel samen met docetaxel of irinotecan toe te dienen.

De stoffen die de werking van CYP3 A4 induceren, in combinatie met sorafenib, verbeteren de metabole processen en verlagen de serumindices van het onveranderde element. Nexavar moet zeer zorgvuldig worden gecombineerd met dexamethason, fenytoïne en rifampicine en daarnaast met Hypericum, fenobarbital en carbamazepine.

Tijdens het testen had ketoconazol geen effect op de AUC-spiegel van sorafenib in het geval van combinatie. Wanneer toegediend samen met geneesmiddelen die de activiteit van CYP3 A4 vertragen, is de waarschijnlijkheid van veranderingen in de farmacokinetiek van geneesmiddelen extreem laag.

Tijdens de tests had het medicijn bijna geen effect op het INR-niveau bij mensen die warfarine gebruikten, maar hun gezamenlijke toediening vereist zorgvuldige monitoring van de PTV- en INR-waarden.

De combinatie van het geneesmiddel en carboplatine met paclitaxel veroorzaakt een toename van de blootstellingswaarden van deze stoffen. In het geval van een onderbreking van 3 dagen in de toediening van sorafenib tijdens de periode van gebruik van carboplatine met paclitaxel, waren er geen significante veranderingen in de farmacokinetiek van deze geneesmiddelen. Het is vereist om het gebruik van Nexavar gedurende 3 dagen te onderbreken in het geval dat paclitaxel moet worden toegediend met carboplatine.

Het geneesmiddel verhoogt de mate van blootstelling aan capecitabine met 15-50% (maar er is geen informatie over de klinische betekenis van dergelijke activiteit).

De combinatie met neomycine veroorzaakt een afname van de biologische beschikbaarheid van sorafenib (door blootstelling aan metabolische processen van geneesmiddelen in de lever met darmen, evenals de gastro-intestinale microflora).

[18], [19]

Opslag condities

Nexavar moet worden bewaard bij standaard temperatuurindicatoren, op een afgesloten plaats bij kleine kinderen.

[20]

Houdbaarheid

Nexavar kan worden gebruikt binnen een periode van 36 maanden vanaf de datum van verkoop van het farmaceutische product.

Toepassing voor kinderen

Het gebruik van geneesmiddelen in kindergeneeskunde is verboden.

[21], [22], [23]

Analogen

Analogons van geneesmiddelen zijn stoffen Tayverb, Votrient, Sutent met Giotrifom, Sprysel en Ibrans met Tufinlar, en daarnaast Imatero, Tasigna en Imatinib.

[24], [25], [26], [27]