Oorzaken en pathogenese van gegeneraliseerde lipodystrofie

De oorzaak van het gegeneraliseerd lipodystrofiesyndroom is onbekend. De ziekte kan worden veroorzaakt door verschillende ongunstige factoren (infectie, craniocerebraal trauma, operatie, zwangerschap en bevalling, diverse stresssituaties). In sommige gevallen kan de oorzaak van de ziekte niet worden vastgesteld. Er zijn gevallen bekend van zowel aangeboren als verworven gegeneraliseerd lipodystrofiesyndroom. De ziekte komt voornamelijk voor bij vrouwen en manifesteert zich in de meeste gevallen vóór de leeftijd van 40 jaar.

De meeste onderzoekers hangen de "centrale" theorie aan over het ontstaan van het gegeneraliseerde lipodystrofiesyndroom. Deze theorie wordt overtuigend ondersteund door de resultaten van een reeks wetenschappelijke studies uitgevoerd in 1963-1972 door LH Louis et al. Deze auteurs isoleerden een eiwitsubstantie uit de urine van patiënten met het gegeneraliseerde lipodystrofiesyndroom. Bij systematische toediening aan proefdieren veroorzaakte deze substantie een klinisch beeld van de ziekte, en bij eenmalige toediening aan mensen veroorzaakte het hypertriglyceridemie, hyperglykemie en hyperinsulinemie. Volgens de auteurs heeft deze substantie een uitgesproken vetmobiliserend effect en is afkomstig van de hypofyse. De geïsoleerde en gezuiverde substantie werd bestudeerd met behulp van isoelektrische focussering. Er werd vastgesteld dat deze substantie niet identiek is aan de bekende hypofysehormonen, hoewel de fysisch-chemische eigenschappen vergelijkbaar zijn met die van deze groep eiwithormonen. In de daaropvolgende jaren werd dezelfde stof in de urine van sommige patiënten met diabetes mellitus, in de hypofyse van honden en schapen, en uiteindelijk in de adenohypofyse van gezonde mensen aangetroffen. Helaas is de kwantitatieve bepaling van het beschreven peptide bij gezonde mensen, patiënten met diabetes en patiënten met gegeneraliseerd lipodystrofiesyndroom nog niet uitgevoerd, waardoor momenteel niet kan worden gesteld dat een te hoog gehalte ervan in het lichaam leidt tot de ontwikkeling van gegeneraliseerd lipodystrofiesyndroom. De aminozuursequentie van dit peptide is eveneens nog niet onderzocht. Studies die in ons instituut samen met Yu. M. Keda zijn uitgevoerd, toonden aan dat het plasma van patiënten met gegeneraliseerd lipodystrofiesyndroom inderdaad een verhoogde lipolytische activiteit heeft, wat wijst op de aanwezigheid van een factor met vetmobiliserende eigenschappen in het bloed van deze patiënten.

Er wordt aangenomen dat de secretie van groeihormoon is toegenomen bij het syndroom van gegeneraliseerde lipodystrofie. De meeste onderzoekers hebben echter een normaal STH-gehalte in het plasma van patiënten gevonden. Een onderzoek naar de hypofysereserves van groeihormoon bij patiënten met het syndroom van gegeneraliseerde lipodystrofie, uitgevoerd aan het Instituut voor Experimentele Endocrinologie, bracht bij geen van de onderzochte vrouwen afwijkingen van de norm aan het licht. Daarom zijn wij van mening dat een kwantitatieve schending van de secretie van STH geen rol speelt in de pathogenese van het syndroom van gegeneraliseerde lipodystrofie. Tegelijkertijd blijven de vraag naar de secretie van groeihormoon met veranderde biologische eigenschappen, evenals de vraag naar de schending van het STH-metabolisme, open. Het bestaan van een fragment van het menselijk groeihormoonmolecuul is bekend, dat een uitgesproken vetmobiliserende activiteit heeft, maar volledig verstoken is van een groeistimulerend effect.

De aandacht verdienen de recent verkregen gegevens dat de belangrijkste symptomen van gegeneraliseerde lipodystrofie kunnen worden veroorzaakt door het gebruik van α-proteaseremmers in de klinische behandeling. Zo toonden Sugg A. et al. aan dat bij gebruik van deze geneesmiddelen bij aidspatiënten lipodystrofie, hyperinsulinisme en stoornissen in de koolhydraatstofwisseling ontstaan, oftewel een typisch klinisch beeld van gegeneraliseerde lipodystrofie. De mechanismen achter het ontstaan van deze symptomen zijn nog niet opgehelderd.

Een aantal onderzoekers geeft de voorkeur aan de "perifere" theorie voor het ontstaan van gegeneraliseerde lipodystrofie. De afwezigheid van subcutane vetafzetting kan volgens hen verband houden met een enzymatisch defect – een aangeboren afwezigheid van triglyceridereceptoren op adipocyten – en mogelijk ook met andere oorzaken. Het lijkt erop dat beide theorieën elkaar niet uitsluiten. Hoogstwaarschijnlijk is het syndroom van gegeneraliseerde lipodystrofie heterogeen, aangezien elke oorzaak die ervoor zorgt dat adipocyten geen neutrale vetten kunnen afzetten, automatisch leidt tot de ontwikkeling van lipoatrofie, hyperlipidemie en compensatoire chronische endogene hyperinsulinemie, met de daaropvolgende ontwikkeling van een cascade van hormonale en metabole reacties die het klinische beeld van de ziekte vormen.

Pathogenese van gegeneraliseerde lipodystrofie

Er is momenteel weinig bekend over de pathogenese van het gegeneraliseerd lipodystrofiesyndroom. Om onbekende redenen verliest het lichaam het vermogen om neutrale vetten op te slaan in vetdepots, wat resulteert in de ontwikkeling van gegeneraliseerde lipoatrofie en significante hyperlipidemie. In dit geval lijken lipiden geen energiesubstraat meer te zijn, vertraagt hun gebruik aanzienlijk en worden de lever en het maag-darmkanaal de enige eliminatiewegen. De voorwaarden voor het ontstaan van leververvetting verschijnen. Hyperinsulinemie treedt secundair op om de processen van neutrale vetafzetting in adipocyten te herstellen. Deze reactie, als compensatiereactie, is echter niet in staat de functionele activiteit van het vetweefsel te normaliseren. Als gevolg hiervan blijven de hoofdsymptomen van het gegeneraliseerd lipodystrofiesyndroom - lipodystrofie en hyperlipidemie - bestaan, en verandert de bijbehorende hyperinsulinemie van een compensatiemechanisme in het tegenovergestelde, wat bijdraagt aan de versnelling en toename van de lipidensynthese in de lever. De aandoening wordt verergerd door de toename van insulineresistentie met de daaropvolgende ontwikkeling van insulineresistente hyperglykemie.

Chronische endogene hyperinsulinemie bij het gegeneraliseerd lipodystrofiesyndroom lijkt een complexe oorsprong te hebben. Studies uitgevoerd bij personen met matige koolhydraatintolerantie tonen aan dat hyperinsulinemie zich niet alleen ontwikkelt als gevolg van overmatige insulineproductie door bètacellen in de pancreas, maar ook als gevolg van een verstoord metabolisme van dit hormoon. Normaal gesproken wordt 50-70% van de insuline in de lever afgebroken. Verminderde functionele activiteit van leverweefsel bij het gegeneraliseerd lipodystrofiesyndroom als gevolg van de vervetting leidt tot een verminderde insuline-extractie door hepatocyten en een verhoogd insulinegehalte in het perifere bloed. Zoals bekend is een deel van de insulineafbraak receptorgemedieerd, en insulinereceptoren kunnen kennelijk een reservoir zijn van het hormoon in het plasma. Daarom kan een afname van het aantal insulinereceptoren of hun affiniteit voor insuline, die optreedt bij het gegeneraliseerd lipodystrofiesyndroom, ook bijdragen aan een verhoging van de concentratie van het hormoon in het bloed.

Onze observaties hebben het mogelijk gemaakt om de ontwikkeling van een aantal klinische symptomen bij het gegeneraliseerd lipodystrofiesyndroom gedeeltelijk te verklaren. Zo kunnen de hypertrofie van skeletspieren, matige prognathie, visceromegalie, groeiachterstand bij sommige patiënten op volwassen leeftijd, overmatige ontwikkeling van onderhuids vet waar het zich nog kan afzetten (in het gezicht en de hals bij ongeveer de helft van onze patiënten), kenmerkend voor deze ziekte, zoals hierboven vermeld, worden verklaard door de aanwezigheid van chronische endogene hyperinsulinemie. Insuline vertoont een uitgesproken anabole en enige groeiactiviteit. Daarnaast zijn er aannames over het mogelijke effect van een teveel aan insuline in het bloed op specifieke weefselreceptoren van insulineachtige groeifactoren, die een chemische structuur hebben die vergelijkbaar is met insuline. Er zijn experimentele gegevens verkregen over de kruisinteractie van insuline en insulineachtige groeifactoren met elkaars specifieke receptoren.

In dit verband zijn onze observaties met betrekking tot de relatie tussen hyperinsulinemie en de functionele toestand van de eierstokken, alsook hyperinsulinemie en prolactinesecretie, interessant. Klinische studies in het buitenland hebben een direct verband aangetoond tussen de testosteronspiegel en het insulinegehalte in het bloed van vrouwen met polycysteuze ovaria. Tegelijkertijd zijn er experimentele gegevens die erop wijzen dat insuline de androgenenafgifte door het stroma en thecale weefsel van de eierstokken bij mensen kan stimuleren.

De werken van EI Adashi en co-auteurs tonen de modellerende rol van insuline aan in relatie tot de gevoeligheid van de hypofyse voor gonadotropine-releasing hormone (GRH). Dezelfde auteurs stelden een direct stimulerend effect van insuline vast op lactotrofen en gonadotrofen van de adenohypofyse. Er zijn ook klinische gegevens over de relatie tussen hypersecretie van prolactine en insuline. Zo werd bij vrouwen met matige hyperprolactinemie een betrouwbare stijging van de immunoreactieve insulinespiegel na de maaltijd vastgesteld. De gepresenteerde gegevens wijzen op een complexe ontstaansgeschiedenis van hypothalamus-hypofyse-ovariumstoornissen bij het gegeneraliseerde lipodystrofiesyndroom.

VG Baranov et al. beschouwen het gegeneraliseerde lipodystrofiesyndroom als een vorm van polycysteus-ovariumsyndroom. Gezien het bestaande nauwe verband tussen het gegeneraliseerde lipodystrofiesyndroom en de functionele toestand van de ovaria, kunnen wij dit standpunt niet onderschrijven. Het polycysteus-ovariumsyndroom bij het gegeneraliseerde lipodystrofiesyndroom is secundair en wordt kennelijk veroorzaakt door hyperinsulinemie. De literatuur beschrijft een aantal syndromen van ernstige insulineresistentie (waaronder het gegeneraliseerde lipodystrofiesyndroom), vaak gepaard gaand met polycysteuze ovariële ziekte. Het feit dat hyperandrogene ovariële disfunctie zich slechts bij sommige patiënten met het gegeneraliseerde lipodystrofiesyndroom ontwikkelt, wijst erop dat het gegeneraliseerde lipodystrofiesyndroom onafhankelijk is van de nosologische entiteit. De morfologische studie van de ovaria van patiënten met het gegeneraliseerde lipodystrofiesyndroom, geopereerd aan ovariële hyperandrogenisme, uitgevoerd door M.E. Bronstein, toonde bij deze patiënten een uitgesproken stromale thecomatose aan met karakteristieke morfologische kenmerken die alleen voorkomen bij het gegeneraliseerde lipodystrofiesyndroom. Wij zijn daarom van mening dat het juist is om het gegeneraliseerde lipodystrofiesyndroom niet als een variant van het Stein-Leventhalsyndroom te beschouwen, maar om de hyperandrogene ovariële disfunctie die wordt waargenomen bij het gegeneraliseerde lipodystrofiesyndroom juist als een specifieke vorm van polycysteuze ziekte van de eierstokken te beschouwen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Pathologische anatomie van gegeneraliseerde lipodystrofie

Tijdens een morfologisch onderzoek van adipocyten bij patiënten met gegeneraliseerd lipodystrofiesyndroom werden onrijpe vetcellen aangetroffen in de gebieden met lipoatrofie. Wanneer deze cellen werden getransplanteerd naar gezonde mensen, rijpten de getransplanteerde adipocyten en begonnen ze normaal te functioneren, waarbij vetweefsel werd gevormd. Bij gegeneraliseerd lipodystrofiesyndroom worden hypertrofie en hyperplasie van de endocriene klieren en inwendige organen, echte hypertrofie van de skeletspieren en verdikking van gewrichtskraakbeen, kapsels en ligamenten waargenomen.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]