Oorzaken en pathogenese van obesitas

Volgens moderne concepten is een van de belangrijkste pathogene mechanismen die leiden tot de ontwikkeling van de ziekte een energieonevenwicht, bestaande uit een discrepantie tussen de hoeveelheid calorieën afkomstig uit voedsel en het energieverbruik van het lichaam. Meestal treedt dit op als gevolg van voedingsstoornissen: een overmatige energie-inname met voedsel ten opzichte van het energieverbruik, kwalitatieve afwijkingen in de verhouding van voedingsstoffen ten opzichte van de geaccepteerde normen voor rationele voeding (overmatige consumptie van vet voedsel) of een schending van het dieet - de verschuiving van het grootste deel van de dagelijkse calorie-inname van voedsel naar de avonduren. Vetweefsel is de belangrijkste opslagplaats van energiereserves. Overtollige energie afkomstig uit voedsel in de vorm van triglyceriden wordt opgeslagen in vetcellen - adipocyten - wat leidt tot een toename van hun omvang en een toename van het lichaamsgewicht.

Niet alleen overmatige of onjuiste voeding kan leiden tot obesitas, maar overgewicht is vaak ook een gevolg van stoornissen in het energieverbruik in het lichaam, veroorzaakt door diverse enzymatische en metabole defecten, oxidatieve processtoornissen en de toestand van de sympathische innervatie. Bij gezonde personen met een normaal lichaamsgewicht ontwikkelt zich bijvoorbeeld bij overmatige voeding een adaptieve toename van de stofwisseling, met name een significante toename van het basaal metabolisme. Dit lijkt een soort buffer te zijn die de energiebalans in stand houdt en helpt bij het handhaven van een stabiel lichaamsgewicht wanneer de hoeveelheid geconsumeerd voedsel verandert. Bij patiënten met progressieve obesitas treedt een dergelijke aanpassing niet op.

Onderzoek naar het eetgedrag van proefdieren toonde ook aan dat overvoeding niet altijd leidt tot obesitasontwikkeling. Bij dieren met genetisch bepaalde obesitas is de toename van het lichaamsgewicht niet alleen het gevolg van hyperfagie en overeten. De kenmerken van de adrenerge innervatie van adipocyten, met name de status van de bèta _-3- en alfa-adrenerge receptoren van celmembranen, kunnen de snelheid van lipolyse en lipogenese beïnvloeden en uiteindelijk tot op zekere hoogte de hoeveelheid afgezette triglyceriden in de adipocyt bepalen. Het belang van de activiteit van lipoproteïnelipase in adipocyten in de mechanismen van obesitasontwikkeling staat buiten kijf.

Bruin vetweefsel, zo genoemd vanwege de bruine kleur die het te danken heeft aan het hoge gehalte aan cytochroom en andere oxidatieve pigmenten in adipocyten die rijk zijn aan mitochondriën, kan belangrijk zijn in de pathogenese van zowel genetische als voedingsgerelateerde obesitas, zo blijkt uit voornamelijk experimentele studies. Het is een van de belangrijkste locaties voor adaptieve en dieetgeïnduceerde thermogenese. Bij pasgeborenen speelt bruin vetweefsel een belangrijke rol bij het handhaven van de lichaamstemperatuur en een adequate reactie op kou. Volgens NV Rothwell et al. hypertrofieert bruin vetweefsel bij overvoeding, waardoor overtollige energie uit voedsel wordt omgezet in warmte en de afzetting ervan in vetdepots wordt voorkomen.

Zoals blijkt uit de observaties van vele auteurs, is er bij zwaarlijvige personen sprake van een verstoring van de specifieke dynamische werking van voedsel, waarschijnlijk veroorzaakt door een afname van thermogeneseprocessen in bruin vetweefsel. Weinig lichaamsbeweging of een gebrek aan voldoende lichaamsbeweging, waardoor er een overmaat aan energie in het lichaam ontstaat, draagt ook bij aan gewichtstoename. De rol van erfelijke en constitutionele aanleg is onmiskenbaar: statistische gegevens geven aan dat obesitas zich in ongeveer 14% van de gevallen ontwikkelt bij kinderen van magere ouders, vergeleken met 80% bij kinderen met overgewicht. Bovendien ontstaat obesitas niet noodzakelijkerwijs in de kindertijd; de kans op obesitas blijft het hele leven bestaan.

Leeftijd, geslacht, professionele factoren en bepaalde fysiologische toestanden van het lichaam - zwangerschap, borstvoeding en de menopauze - zijn factoren die bijdragen aan de ontwikkeling van obesitas. Obesitas ontwikkelt zich meestal na de leeftijd van 40 jaar, voornamelijk bij vrouwen.

Volgens moderne concepten gaan alle vormen van obesitas gepaard met verstoringen in centrale regulatiemechanismen die gedragsreacties, met name eetgedrag, veranderen en neurohormonale verschuivingen in het lichaam veroorzaken. In de hypothalamus, voornamelijk in het gebied van de paraventriculaire kernen en de laterale perifornica, vindt een integratie plaats van vele impulsen afkomstig van de hersenschors, subcorticale structuren, via het sympathische en parasympathische zenuwstelsel, hormonale en metabolische processen. Verstoring van een schakel in dit regulatiemechanisme kan leiden tot veranderingen in voedselconsumptie, vetopslag en -mobilisatie, en uiteindelijk tot de ontwikkeling van obesitas.

Peptiden van het maag-darmkanaal (cholecystokinine, substantie P, opioïden, somatostatine, glucagon), die perifere mediatoren van verzadiging zijn, zijn van groot belang bij de vorming van eetgedrag, evenals neuropeptiden en monoaminen van het centrale zenuwstelsel. Deze laatste beïnvloeden de hoeveelheid geconsumeerd voedsel, de duur van de maaltijd en bepalen de eetneigingen. Sommige (opioïde peptiden, neuropeptide Y, groeihormoon-releasing factor, noradrenaline, β-aminoboterzuur, enz.) verhogen de voedselconsumptie, andere (cholecystokinine, corticotropine-releasing factor, dopamine, serotonine) verlagen deze. De uiteindelijke impact van deze peptiden op eetgedrag hangt echter af van hun concentratie, interactie en wederzijdse beïnvloeding in bepaalde delen van het centrale zenuwstelsel.

Een belangrijk onderdeel van de mechanismen van de pathogenese van obesitas en de complicaties ervan is het vetweefsel zelf. Zoals de afgelopen jaren is gebleken, heeft het endo-, auto- en paracriene functies. Stoffen die door vetweefsel worden afgescheiden (leptine, tumornecrosefactor A, angiotensinogeen, plasminogeenactivatorremmer 1, enz.) hebben een verscheidenheid aan biologische effecten en kunnen de activiteit van metabolische processen in weefsels en verschillende lichaamssystemen beïnvloeden, direct of indirect via het neuro-endocriene systeem, door interactie met hypofysehormonen, catecholamines en insuline. Van bijzonder belang bij de regulering van eetgedrag, energieverbruik van het lichaam en regulering van het neuro-endocriene systeem is het vetstatische hormoon leptine, een product van ovogen. Aangenomen wordt dat het belangrijkste effect van leptine gericht is op het behoud van vetreserves. Obesitas wordt gekenmerkt door hyperleptinemie, waarvan wordt aangenomen dat het een gevolg is van resistentie tegen de werking ervan.

Het endocriene systeem speelt een belangrijke rol bij het ontstaan van obesitas en de complicaties daarvan.

Pancreas. Een van de belangrijkste schakels in de pathogenese van obesitas en de complicaties ervan is een verandering in de insulinesecretie. Hyperinsulinemie is kenmerkend, gecombineerd met normale of bovennormale bloedglucosewaarden. Zelfs bij obesitas in stadium I toont een glucosetolerantietest een insulinehyperreactie op glucosetoediening aan. Naarmate de obesitas toeneemt, wordt de basale waarde bij de meeste patiënten hoog en kan deze bij obesitas in stadium III-IV aanzienlijk hoger zijn dan bij gezonde mensen. De toediening van glucose of andere insulinetrope stimulerende middelen (arginine, leucine) helpt een inadequate reactie van de bètacellen in de pancreas aan het licht te brengen, wat zich uit in zowel een excessieve toename als een afname van de insulinesecretie als reactie op stimulatie ten opzichte van de norm. Bij patiënten met langdurige, massieve obesitas neemt de incidentie van diabetes mellitus toe. Tegelijkertijd met het hoge insulinegehalte in het bloed worden de glycemische indexen niet alleen niet verlaagd, maar zijn ze normaal of vaak verhoogd, wat wijst op een afname van de effectiviteit van endogene insuline.

De directe oorzaken die leiden tot verhoogde insulinesecretie en resistentie tegen de werking ervan bij patiënten met overgewicht zijn nog niet voldoende opgehelderd. Insulineresistentie, stoornissen in de hypothalamusregulatie die worden veroorzaakt door het sympathische en parasympathische zenuwstelsel, opioïde peptiden, gastro-intestinale hormonen, met name het maagremmende polypeptide, en nutritionele kenmerken spelen een belangrijke rol bij het ontstaan van hyperinsulinemie bij obesitas.

Insulineresistentie is gebaseerd op een afname van de insulinegevoeligheid in alle bestudeerde metabole routes, te beginnen met de binding aan receptoren. Aangenomen wordt dat obesitas het aantal insulinereceptoren op het oppervlak van effectorcellen vermindert, wat leidt tot een afname van de binding en daarmee een afname van het specifieke effect van dit hormoon.

Postreceptordefect van de insulinewerking ontwikkelt zich volgens een aantal auteurs bij langdurige obesitas. Insulineresistentie draagt bij aan de ontwikkeling van compensatoire hyperinsulinemie, wat leidt tot een verdere afname van de gevoeligheid van perifere weefsels voor de werking van insuline.

Glucagon speelt geen significante rol in de pathogenese van bovengenoemde afwijkingen. Volgens literatuurgegevens is de secretie ervan niet verstoord bij patiënten met obesitas van verschillende gradaties en duur.

De somatotrope functie van de hypofyse speelt een belangrijke rol bij obesitas. De verstoring ervan is ongetwijfeld belangrijk in de pathogenese van het ontstaan, de ontwikkeling en het behoud van overgewicht. Het is aangetoond dat bij obesitas van graad I-II de basale secretie van somatotropine niet verandert en de respons op insulinehypoglykemie afneemt. Bij een toename van het lichaamsgewicht wordt een afname van de basale secretie en geen stijging van de somatotropinespiegel 's nachts waargenomen; de respons op de toediening van L-dopa en de vrijmakende factor van groeihormoon ligt aanzienlijk onder de norm. Aangenomen wordt dat een verhoogde secretie van somatostatine en stoornissen in de dopaminerge regulatie bijdragen aan het ontstaan van de gedetecteerde stoornissen in de somatotropinevorming.

Hypothalamus-hypofyse-voortplantingsstelsel. Het is bekend dat bij obesitas menstruatie- en reproductiestoornissen bij vrouwen en seksuele functiestoornissen bij mannen veel voorkomen.

Ze zijn gebaseerd op zowel veranderingen in de centrale regulatiemechanismen als veranderingen in het metabolisme van geslachtshormonen in de periferie, met name in het vetweefsel. Obesitas beïnvloedt zowel het tijdstip van de menarche als de verdere ontwikkeling van de menstruatiefunctie. De hoeveelheid vetweefsel in het lichaam is van groot belang voor het uiterlijk en de normale cyclische activiteit van de eierstokken. Volgens de Frisch-Rovelle-hypothese treedt de menarche op wanneer het lichaamsgewicht de zogenaamde kritische massa bereikt, die 48 kg bedraagt (vetweefsel - 22%). Omdat meisjes met overgewicht sneller groeien en de "kritische" massa eerder bereiken, begint hun menstruatie veel eerder, hoewel deze vaak lang op zich laat wachten en in de toekomst vaak onregelmatig is. Obesitas kan verantwoordelijk zijn voor een hogere frequentie van onvruchtbaarheid, de kans op het ontwikkelen van polycysteuze eierstokken en een eerdere aanvang van de menopauze. De resultaten van onderzoek naar de secretie van gonadotrope hormonen tijdens de cyclus bij vrouwen met obesitas laten geen bijzonderheden zien. Er zijn meldingen van een lichte afname van de FSH-secretie in de folliculaire fase van de cyclus en een geringe pre-ovulatoire stijging van LH. De basale prolactinesecretie bij obesitas verschilt niet van die bij gezonde vrouwen, maar bij de meeste patiënten is de reactie van prolactine op verschillende farmacologische stimuli (insulinehypoglykemie, thyroliberine, dopamine-receptorblokker - sulpiride) verminderd. Er werden duidelijke individuele verschillen gevonden in de reacties van gonadotropinen op stimulatie met luteïniserend hormoon. De gedetecteerde stoornissen duiden op een disfunctie van het hypothalamus-hypofysesysteem bij deze pathologie. Het perifere metabolisme van oestrogenen en androgenen en hun binding aan plasma-eiwitten zijn van groot belang bij de ontwikkeling van seksuele stoornissen bij obesitas. In het vetweefsel, waarschijnlijk in de stroma-elementen, treedt een versnelling op van de aromatisering van androgenen, met name testosteron en androsteendion tot respectievelijk oestradiol en oestron, wat leidt tot hyperoestrogeenisme en bijdraagt aan het optreden van uteriene bloedingen. Bij sommige patiënten kan hyperandrogenisme optreden, veroorzaakt door zowel een verminderde steroïdogenese in de eierstokken als een verhoogde productie van androgenen door de bijnieren. Indien de verhoogde productie van de bijnieren echter wordt gecompenseerd door een versnelling van hun stofwisseling, kunnen de symptomen van hyperandrogenisme bij vrouwen afwezig zijn. Een verandering in de androgeen/oestrogeenverhouding richting een afname ervan wordt opgemerkt. Er zijn aanwijzingen voor een verband tussen de aard van de vetverdeling en deze indicator. Er wordt aangenomen dat er een regionale gevoeligheid van adipocyten voor steroïden bestaat, waarbij de overheersing van androgenen gepaard gaat met een toename van adipocyten, voornamelijk in de bovenste helft van het lichaam. Sommige zwaarlijvige vrouwen hebben een onvoldoende productie van progesteron in de luteale fase van de cyclus, wat de oorzaak kan zijn van een afname van hun vruchtbaarheid. Bovendien,De ontwikkeling van polycysteus-ovariumsyndroom (secundair sclerocysteus-ovariumsyndroom) met klinische tekenen van hyperandrogenisme is mogelijk. Hypothalamus-hypofysaire disfunctie en verstoring van het perifere metabolisme van geslachtshormonen in de stromacellen van het vetweefsel spelen een belangrijke rol bij de ontwikkeling van deze aandoeningen.

Bij mannen met overgewicht worden lage plasmatestosteronspiegels waargenomen zonder klinische tekenen van hypoandrogenisme, kennelijk als gevolg van een toename van de vrije fractie van het hormoon. De perifere omzetting van testosteron in oestradiol en androstenedione in oestron is versterkt, wat vaak bijdraagt aan het ontstaan van gynaecomastie. In sommige gevallen wordt een verminderde secretie van lutropine en, dienovereenkomstig, testosteron met matige klinische symptomen van hypogonadotroop hypogonadisme waargenomen als gevolg van remming van het feedbackmechanisme van de gonadotropinesecretie door verhoogde oestrogeenspiegels.

Hypothalamus-hypofyse-bijniersysteem. Patiënten met obesitas graad III-IV hebben vaak verstoringen in het circadiane ritme van de corticotropine- en cortisolsecretie. In de regel zijn de plasma-ACTH- en cortisolspiegels 's ochtends normaal en 's avonds laag of hoger dan normaal. De reactie van corticotropine en cortisol op insulinehypoglykemie kan normaal, verhoogd of verlaagd zijn. Patiënten met obesitas in de kindertijd worden gekenmerkt door verstoringen in feedbackmechanismen, die aan het licht komen bij onderzoek naar de gevoeligheid van het hypothalamus-hypofysesysteem voor dexamethason, toegediend op verschillende tijdstippen van de dag (ochtend en nacht). Een groot aantal patiënten (vooral met obesitas graad III-IV) heeft een verhoogde cortisolproductie, een versneld metabolisme en een verhoogde uitscheiding van 17-hydroxycorticosteroïden in de urine. De plasmacortisolspiegel blijft normaal, aangezien een toename van de metabole klaring van cortisol leidt tot een afname van het gehalte ervan in het plasma en, via een feedbackmechanisme, de secretie van ACTH stimuleert. Een toename van de ACTH-secretie leidt op zijn beurt tot een toename van de cortisolproductie, waardoor de plasmaspiegel binnen normale grenzen blijft. Een toename van de corticotropine-secretie veroorzaakt ook een versnelling van de androgenenproductie door de bijnieren.

In-vitrostudies naar het cortisolmetabolisme in vetweefsel hebben aangetoond dat het weefsel cortisol kan oxideren tot cortison. Omdat cortison de corticotropinesecretie in mindere mate remt, kan het ook de cortisolsecretie stimuleren.

Hypothalamus-hypofyse-schildkliersysteem. Veel auteurs hebben hun onderzoek gewijd aan de studie van de functionele toestand van de schildklier, vanwege het feit dat schildklierhormonen van groot belang zijn bij de regulering van de vetstofwisseling en in verband met de nog steeds bediscussieerde kwestie van de mogelijkheid om schildklierhormonen te gebruiken voor therapeutische doeleinden bij obesitas. Het is aangetoond dat in de beginfase van de ziekte de secretie van thyrotropine, basaal en gestimuleerd door thyrotropine-releasing hormoon, binnen de normale waarden blijft. En alleen bij obesitas van graad III-IV wordt bij een aantal patiënten een afname van de reactie van thyrotropine op thyrotropine-releasing hormoon waargenomen. In sommige gevallen daalt ook de basale concentratie van thyrotropine-stimulerend hormoon in het plasma.

In de regel vertonen de meeste patiënten met overgewicht geen veranderingen in het gehalte aan totale en vrije fracties van schildklierhormonen. De aard van de voeding bepaalt grotendeels het gehalte aan thyroxine (T4) en triiodothyronine (T3) in plasma en hun verhouding. Het totale caloriegehalte van voedsel, evenals de verhouding van koolhydraten, eiwitten en vetten, zijn belangrijke parameters die de niveaus van T4 _, T3 _en RT3 _in het bloed bepalen. De gedetecteerde veranderingen in het gehalte aan schildklierhormonen in het bloed, afhankelijk van de hoeveelheid geconsumeerd voedsel (met name koolhydraten), zijn blijkbaar compenserend en gericht op het handhaven van de stabiliteit van het lichaamsgewicht. Zo leidt te veel eten tot een versnelling van de perifere omzetting van T4 _in T3 _, een toename van T3 in het bloed en tijdens het vasten worden een afname van het T3-niveau en een toename van T4 in het bloed waargenomen.

Sommige auteurs merken een verandering op in de gevoeligheid van perifere weefsels (de aanwezigheid van resistentie) voor schildklierhormonen als gevolg van een afname van receptorplaatsen. Ook wordt gemeld dat in sommige gevallen de binding van T4 _{aan thyroxinebindend globuline is verminderd en datT4} gemakkelijker wordt afgebroken, wat leidt tot een afname van het thyroxinegehalte en daarmee van trijoodthyronine in de weefsels, de ontwikkeling van relatieve schildklierinsufficiëntie en het optreden van klinische tekenen van hypothyreoïdie bij dergelijke patiënten.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]