Paclitaxel

Paclitaxel is een geneesmiddel met antitumoreigenschappen, dat semi-synthetisch wordt vervaardigd uit natuurlijke grondstoffen van Taxus baccata, de taxusboom - een rode boom uit de taxusfamilie.

Het belangrijkste toepassingsgebied ligt in de geneesmiddelen die worden voorgeschreven voor chemotherapie aan patiënten met oncologische aandoeningen. Dit antitumormiddel wordt gebruikt in behandelregimes voor kwaadaardige aandoeningen van de longen, het strottenhoofd, de slijmvliezen van de neuskeelholte en de mondholte, borstkanker, eierstokkanker, enz.

Dit geneesmiddel, een krachtige mitotische remmer, heeft een stimulerend effect op de processen waarbij dimere tubulinemoleculen betrokken zijn bij de assemblage van microtubuli. Het gebruik van paclitaxel helpt ook om hun structuur te stabiliseren en leidt tot een afname van de snelheid van dynamische reorganisatie in de interfase, wat leidt tot een verstoring van de cellulaire miotische functie. Als gevolg van het gebruik ervan wordt het ontstaan van abnormale clusters, gevormd door microtubuli, gedurende de gehele levenscyclus van cellen geïnduceerd, en bovendien worden er meerdere stervormige clusters van microtubuli gevormd tijdens de mitose.

Er vinden momenteel verdere ontwikkelingen plaats van nieuwe regimes en combinatiekenmerken voor de toediening van dit medicijn, wat veelbelovend is in termen van het waarborgen van een hoge mate van individualisering van de chemotherapie op basis van moleculair genetische typering van tumorformaties.

[ 1 ], [ 2 ]

Indicaties Paclitaxel

Indicaties voor het gebruik van Paclitaxel worden bepaald door de hoge mate van effectiviteit als geneesmiddel onder de geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van allerlei vormen van oncologie.

Het is daarom raadzaam om het te gebruiken bij eierstokkanker. In dit geval wordt het medicijn opgenomen in de eerstelijnsbehandeling voor een wijdverspreide vorm van deze kwaadaardige afwijking, of voor een resttumor die niet groter is dan 1 centimeter. Daarnaast wordt de combinatie van paclitaxel en cisplatine gebruikt na laparotomie. Bij eierstokkanker met tweedelijnsbehandeling wordt het medicijn gebruikt in aanwezigheid van metastasen en bij onvoldoende therapeutisch effect met standaard therapeutische maatregelen.

De indicatie voor het gebruik van Paclitaxel kan de aanwezigheid van borstkanker zijn. Dit geldt met name voor lymfeklierlaesies na afloop van de adjuvante behandeling, en standaard combinatietherapie; indien de ziekte binnen zes maanden na aanvang van de adjuvante behandeling is teruggekeerd. Als tweedelijnsbehandeling - bij metastasen van borstkanker, indien de toegepaste standaard therapeutische maatregelen onvoldoende zijn gebleken.

Bovendien is de reden voor het opnemen van dit medicijn in het behandelregime als tweedelijnstherapie het ontbreken van het gewenste effect van liposomale anthracyclinetherapie in verband met Kaposi-sarcoom bij AIDS.

Paclitaxel is ook geïndiceerd voor niet-kleincellige longkanker als eerstelijnsbehandeling. Cystoplatine maakt hier deel uit van de combinatie. Het medicijn wordt echter alleen voorgeschreven aan patiënten die geen chirurgische behandeling hoeven te ondergaan en geen röntgentherapie krijgen.

Andere gevallen waarbij het gebruik van Paclitaxel gerechtvaardigd kan zijn, zijn onder meer plaveiselcelkanker van de nek en het hoofd, overgangscelkanker van de blaas, kwaadaardige tumoren in de slokdarm en leukemie.

Op basis van al het bovenstaande wordt het duidelijk dat de indicaties voor het gebruik van paclitaxel een aanzienlijk aantal gevallen van oncologische aandoeningen bestrijken. In elk van deze gevallen vertoont het medicijn een zekere, maar over het algemeen vrij hoge, effectiviteit als onderdeel van complexe kankerbehandeling.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Vrijgaveformulier

Paclitaxel is verkrijgbaar in de vorm van een concentraat, dat wordt gebruikt om een oplossing te bereiden die vervolgens via intraveneuze infusie wordt toegediend.

1 milliliter van het geneesmiddel bevat 6 milligram paclitaxel. Naast dit hoofdbestanddeel bevat de samenstelling diverse hulpstoffen: stikstof, watervrije ethanol en gezuiverd macrogolglycerolricinoleaat.

Het concentraat zit in een fles van transparant hydrolytisch glas van klasse I. De inhoud van de fles kan variëren en bedraagt respectievelijk 5 en 16,7 milliliter. De stop op de fles is gemaakt van broombutyl, waarop een aluminium omhulsel is gerold tot een dop met een polypropyleen deksel.

De fles wordt in een kartonnen doos geplaatst, waar de fabrikant ook een gevouwen vel papier met instructies voor het gebruik van het medicijn Paclitaxel bijvoegt. Wat betreft het aantal flessen in zo'n verpakking, moet worden opgemerkt dat dit ook per soort verschilt. Als u de doos opent, vindt u bijvoorbeeld slechts één fles van 30 milligram, die 5 ml van het medicijn bevat, of, in een grotere verpakking, 10 flessen met een vergelijkbare inhoud. Er is ook een optie voor 1 fles per 100 mg - respectievelijk 16,7 milliliter. Het behandelingsregime waarin Paclitaxel wordt gebruikt, de voorgeschreven dosering en de gebruiksfrequentie kunnen per patiënt verschillen en strikt individueel zijn, waardoor de ene of de andere vorm van afgifte van het medicijn het meest geschikt kan zijn.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Farmacodynamiek

Farmacodynamiek Paclitaxel manifesteert zich in de antitumorale farmacologische werking van het geneesmiddel. Het gebruik ervan remt mitoseprocessen en heeft ook een cytotoxisch effect. Door specifieke verbindingen aan te gaan met bèta-tubuline-microtubuli, verstoort het de depolymerisatie van dit eiwit, wat van cruciaal belang is.

Paclitaxel onderdrukt de normale dynamische reorganisatie van het microtubulinetwerk. Dit is cruciaal wanneer de interfase optreedt, en zonder deze reorganisatie kunnen cellen niet functioneren tijdens de mitose.

Een kenmerkend aspect van de farmacologie van het medicijn is ook dat het leidt tot de vorming van meerdere centriolen in de mitosefase. Paclitaxel bevordert de vorming van abnormale bundels door microtubuli gedurende de gehele celcyclus, en tijdens de mitose vormen ze clusters die qua uiterlijk op sterren lijken - asters.

Farmacodynamiek Paclitaxel wordt ook gekenmerkt door de onderdrukking van hematopoëtische processen in het beenmerg. Bovendien blijkt uit de resultaten van experimentele studies dat het geneesmiddel embryotoxische eigenschappen heeft en kan leiden tot een afname van de reproductieve functie.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Farmacokinetiek

De essentie van de processen die de farmacokinetiek van Paclitaxel kenmerken, is als volgt.

Als gevolg van intraveneuze toediening van het geneesmiddel begint de concentratie ervan in het bloedplasma af te nemen, wat overeenkomt met bifasische kinetiek.

Om de specifieke farmacokinetische eigenschappen van Paclitaxel te bepalen, werden studies uitgevoerd naar processen die 3 en 24 uur na toediening plaatsvonden. De gebruikte doses waren respectievelijk 135 en 175 milligram per vierkante meter. Op basis van de verkregen resultaten kon worden gesteld dat bij een verhoging van de dosis waarmee de infusie werd uitgevoerd, na meer dan 3 uur, de farmacokinetiek van het geneesmiddel niet-lineair werd. Een verhoging van de dosering met 30 procent, d.w.z. van 135 naar 175 mg/m², resulteerde in een toename van de Cmax met 75 procent en de AUC met 81 procent.

Ook is gebleken dat het uitvoeren van meerdere, herhaalde behandelingen geen neiging tot het optreden van een cumulatief effect veroorzaakt in verband met het innemen van het medicijn.

Bovendien werd vastgesteld dat Paclitaxel zich voor 89-98 procent aan eiwitten bindt.

De farmacokinetiek van paclitaxel is tot op heden nog onvoldoende onderzocht. Beschikbare gegevens suggereren alleen dat het in de lever wordt gebiotransformeerd, wat resulteert in de vorming van gehydroxyleerde metabolieten. Het geneesmiddel verlaat het lichaam via de gal.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Dosering en toediening

De toedieningsmethode en dosering van Paclitaxel worden gereguleerd door een aantal praktische richtlijnen die gevolgd moeten worden bij de omgang met dit medicijn.

Opgemerkt moet worden dat de behandelingsfase, wanneer de directe toediening begint, voorafgegaan moet worden door een bepaalde voorbereidingsperiode, gedurende welke elke patiënt zonder uitzondering aan wie Paclitaxel is voorgeschreven, premedicatie moet ondergaan. De essentie hiervan is dat, om een ernstige overgevoeligheidsreactie te voorkomen, antihistaminica en glucocorticosteroïden, antagonisten van H2-histaminereceptoren, worden gebruikt. Een voorbeeld hiervan is dexamethason, toegediend in een dosis van 20 milligram, 12 tot 6 uur vóór de infusie. Een alternatief voor dexamethason kan difenhydramine (50 mg) zijn, of een ander geneesmiddel met een vergelijkbaar effect. En ook intraveneus ranitidine 50 mg of cimetidine in een hoeveelheid van 300 milligram, van 30 minuten tot een uur.

De infuusoplossing wordt bereid vóór de daadwerkelijke start van de toediening van Paclitaxel.

Voor dit doel wordt het concentraat gecombineerd met een 0,9% natriumchloride-oplossing. Een 5% dextrose-oplossing, dextrose in een oplossing met natriumchloride voor injecties en daarnaast Ringeroplossing met een 5% dextrose-oplossing, waarvan de uiteindelijke concentratie 0,3-1,2 mg/ml moet zijn, zijn ook toegestaan in combinatie met het geneesmiddel.

Paclitaxel wordt toegediend via intraveneuze infusie, waarbij het geneesmiddel in een enkele dosis van 135-175 mg/m² het lichaam binnen 3 tot 24 uur moet bereiken. Tussen elke kuur zit een pauze van ten minste 21 dagen. Het geneesmiddel wordt gebruikt totdat het aantal neutrofielen en het aantal bloedplaatjes respectievelijk ten minste 1500/mcl en 100.000/mcl bedraagt.

De behandeling van Kaposi-sarcoom bij AIDS met dit medicijn gebeurt door toediening van 100 mg/m2 gedurende 3 uur met pauzes van 14 dagen.

De toedieningsmethode en dosering van dit antitumormiddel kunnen variëren op basis van de medische voorgeschiedenis, de aard van de ziekte, het stadium en de ernst van de ziekte bij elke individuele patiënt en factoren die van invloed zijn op de individuele tolerantie voor de bestanddelen van Paclitaxel.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Gebruik Paclitaxel tijdens zwangerschap

Het gebruik van paclitaxel tijdens de zwangerschap zou aanleiding moeten geven tot bezorgdheid, althans vanwege het feit dat, ondanks de bewezen effectiviteit van het medicijn als middel tegen vele vormen van kanker, momenteel nog niet alle mechanismen ervan in het menselijk lichaam volledig zijn onderzocht. En voor een vrouw in een positie waarin haar lichaam bijzonder kwetsbaar is, krijgt elke bedreiging door invloeden van buitenaf een enorme betekenis. Hetzelfde geldt voor de toekomstige kleine mens voor wie zij verantwoordelijk is.

Dit medicijn valt, op basis van de bestaande criteria voor de beoordeling van het mogelijke effect op het kind tijdens de intra-uteriene ontwikkeling (FDA), in categorie D. Dit betekent dat, ondanks het bevestigde bestaan van een risico voor de foetus, onder een bepaalde combinatie van factoren en omstandigheden, paclitaxel gerechtvaardigd kan zijn. Het medicijn wordt alleen voorgeschreven wanneer het gaat om het leven en de dood van een zwangere vrouw of als er een grote kans is dat de verwachte positieve veranderingen voor haar, in de geringste mate, negatieve gevolgen kunnen hebben voor de foetus.

Omdat het geneesmiddel experimenteel foetotoxische en embryotoxische eigenschappen heeft, wordt het gebruik van paclitaxel tijdens de zwangerschap slechts in uitzonderlijke gevallen voorgeschreven. Een vrouw dient tijdens de behandeling betrouwbare anticonceptiemethoden te gebruiken en tijdens de lactatieperiode dient de borstvoeding gedurende de gehele behandelingskuur te worden gestaakt.

Contra

Contra-indicaties voor het gebruik van Paclitaxel kunnen in de eerste plaats worden veroorzaakt door individuele overgevoeligheid voor dit geneesmiddel en voor geneesmiddelen in de doseringsvorm waarin macrogolglycerolricinoleaat aanwezig is.

Paclitaxel staat op de lijst van geneesmiddelen die moeten worden uitgesloten van het behandelingsregime voor Kaposi-sarcoom, dat kan optreden bij AIDS, indien het aantal neutrofielen dat tijdens de behandeling wordt gemeten niet groter is dan 1000/μl.

Er moet nog iets worden opgemerkt met betrekking tot de initiële hoeveelheid neutrofielen: als deze hoeveelheid niet 1500/μl bereikt in solide tumoren, dan is het medicijn onaanvaardbaar voor gebruik bij de behandeling.

Paclitaxel kan met alle mogelijke voorzorgsmaatregelen worden gebruikt als de trombocytopenie lager is dan 100.000/μl. Als de kwantitatieve indicator lager is dan de ondergrens van 1500/μl, is het geneesmiddel absoluut gecontra-indiceerd.

Het is verboden bij leverfalen, ernstige hartischemie, hartritmestoornissen en een voorgeschiedenis van een hartinfarct korter dan zes maanden geleden.

Het wordt ook afgeraden om Paclitaxel te gebruiken tijdens zwangerschap, borstvoeding en borstvoeding.

Er zijn ook gevallen die geen directe contra-indicatie vormen, maar wel extra aandacht vereisen tijdens het gebruik van Paclitaxel. Dit zijn chronisch hartfalen, angina pectoris en hartritmestoornissen. Hieronder vallen ook een aantal infectieziekten.

Net als elk ander medicijn heeft Paclitaxel zijn sterke en zwakke punten. Het vertoont een agressieve, radicale werking, wat kenmerkend is voor veel geneesmiddelen die in de kankertherapie worden gebruikt. Tegelijkertijd staat de effectiviteit die op deze manier wordt bereikt, vaak in de vorm van allerlei bijwerkingen. Daarom zijn er contra-indicaties voor het gebruik van Paclitaxel en speciale instructies om de kans op allerlei bijwerkingen te voorkomen en te verminderen.

[ 21 ], [ 22 ]

Bijwerkingen Paclitaxel

De frequentie en ernst van de bijwerkingen van Paclitaxel worden grotendeels bepaald door het feit dat ze dosisafhankelijk zijn.

In de eerste uren na toediening van het medicijn kan een allergische reactie optreden, zoals bronchospasme, een lage bloeddruk, blozen in het gezicht, pijn op de borst en huiduitslag.

Organen in het menselijk lichaam die betrokken zijn bij processen die verband houden met de hematopoëtische functie, kunnen een specifieke reactie vertonen op het gebruik van het geneesmiddel in de vorm van het ontwikkelen van bloedarmoede, trombocytopenie en neutropenie. De belangrijkste reden waarom het noodzakelijk is de doseringsverhoging te beperken, is dat het gebruik van hogere doses de beenmergfunctie onderdrukt, wat met zijn toxische effect vooral de granulocytaire kiem aantast. Het neutrofielengehalte bereikt zijn laagste punt in de periode van de 8e tot de 11e dag, met een daaropvolgende normalisatie na een periode van drie weken.

De karakteristieke symptomen tijdens de behandeling met paclitaxel zijn inherent aan het cardiovasculaire systeem. Bijwerkingen manifesteren zich als het optreden van ongunstige dynamische veranderingen in de bloeddruk, voornamelijk met een neiging tot verlaging. Een bloeddrukstijging wordt in minder gevallen waargenomen. Toediening van het geneesmiddel kan leiden tot een verhoogde hartslag, bradycardie, het ontstaan van een atrioventriculair blok, de ontwikkeling van vasculaire trombose en tromboflebitis. Veranderingen in de hartslagindicatoren op het elektrocardiogram worden waargenomen.

Door de actieve werking van het geneesmiddel in het lichaam wordt het centrale zenuwstelsel erdoor aangevallen. Dit manifesteert zich voornamelijk in de vorm van paresthesie. In zeldzame gevallen zijn er gevallen van grand mal-aanvallen, waarbij ataxie, encefalopathie, visuele stoornissen en autonome neuropathie worden waargenomen. Deze laatste aandoening veroorzaakt vaak een paralytische darmobstructie en orthostatische hypotensie.

Paclitaxel kan de leverfunctie nadelig beïnvloeden, wat kan leiden tot verhoogde serumlevertransaminasen (voornamelijk AST), alkalische fosfatase en bilirubine. Hepatische encefalopathie en hepatonecrose kunnen optreden.

Het ademhalingsstelsel reageert op de werking van het geneesmiddel met longfibrose, interstitiële pneumonie en het optreden van longembolie. Wanneer paclitaxel gelijktijdig met radiotherapie wordt gebruikt, is er een verhoogd risico op het ontstaan van radiopneumonitis.

De hieruit voortvloeiende disfuncties in het spijsverteringsstelsel uiten zich in misselijkheid, braken, diarree, constipatie en de ontwikkeling van anorexia.

Ook het bewegingsapparaat kan last krijgen van bijwerkingen, wat zich uit in spierpijn en artralgie.

Bijwerkingen van Paclitaxel kunnen verschillende organen en systemen van het lichaam aantasten en ernstige gevolgen hebben. Daarom is het zeer belangrijk dat het medicijn onder medisch toezicht wordt gebruikt en dat de dosering zorgvuldig wordt gekozen. Dit leidt tot een zo positief mogelijk resultaat en heeft tegelijkertijd zo min mogelijk negatieve gevolgen voor de toestand van de patiënt.

Overdose

Om het optimale behandelschema en de benodigde dosering van Paclitaxel voor elke specifieke patiënt te bepalen, wordt gebruikgemaakt van informatie uit de medische literatuur. De taak van de medisch specialist hierbij is om de laagst mogelijke dosering te selecteren, die bijdraagt aan een positieve voortgang van de genezing en tegelijkertijd de negatieve gevolgen voorkomt die kunnen optreden bij overschrijding van de optimale dosering.

Bij toediening van onredelijk hoge doses wordt een overdosis gekenmerkt door een bepaalde lijst van symptomatische verschijnselen.

Wanneer het geneesmiddel in overmatige hoeveelheden het menselijk lichaam binnendringt, veroorzaakt het een aanzienlijke afname van de activiteit van processen die verband houden met de hematopoëtische functie van het beenmerg.

Ook het centrale zenuwstelsel wordt aangetast en reageert met de ontwikkeling van perifere neuropathie.

Er is sprake van mucositis, waarbij zich in de slijmvliezen van verschillende inwendige organen ontstekingsprocessen ontwikkelen en er ook ulceratie optreedt.

Om dergelijke negatieve gevolgen van overdosering te voorkomen, dient de toestand van de patiënt gedurende de gehele behandelingsperiode waarin Paclitaxel wordt gebruikt, voortdurend door een arts te worden gecontroleerd. Bijzondere aandacht dient te worden besteed aan het aantal neutrofielen in het bloed. Indien hun waarden langer dan een week lager zijn dan 500/mm³, of indien de perifere neutropenie ernstig is, dienen vervolgkuren te worden uitgevoerd met een dosisverlaging van 20%.

Overdosering met paclitaxel vereist geen specifieke behandeling; alle behandelmaatregelen zijn symptomatisch van aard. Er bestaat momenteel geen tegengif voor het geneesmiddel.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Interacties met andere geneesmiddelen

Op basis van studies naar de interactie van paclitaxel met andere geneesmiddelen kan worden gesteld dat wanneer paclitaxel en cisplatine na elkaar worden toegediend, het myelotoxische effect sterker is wanneer ze achter elkaar worden toegediend – eerst cisplatine, gevolgd door paclitaxel. De totale klaring van laatstgenoemde werd in dit opzicht gekenmerkt door een daling van ongeveer 20% in de gemiddelde waarden.

Wanneer cimetidine voorafgaand aan de infusie van het geneesmiddel werd toegediend, bleef de gemiddelde totale paclitaxelklaring onveranderd.

In vivo- en in vitro-gegevens kunnen erop duiden dat de metabolische processen van Paclitaxel worden onderdrukt in combinatie met geneesmiddelen die de microsomale oxidatie remmen, namelijk: verapamil, diazepam, ketoconazol, kinidine, cyclosporine, cimetidine, enz.

In gevallen waarbij het gebruik van het geneesmiddel gepaard gaat met de gelijktijdige opname van dexamethason, ranitidine en difenhydramine in het behandelingsregime, heeft dit op geen enkele wijze invloed op de binding ervan aan eiwitten in het bloedplasma.

Interacties tussen paclitaxel en andere geneesmiddelen kunnen, afhankelijk van de combinatie, de ernst van bepaalde aspecten van het gebruik ervan versterken of verminderen. In sommige gevallen kan dit bijdragen aan een beter therapeutisch effect van het geneesmiddel, maar in andere gevallen kan het leiden tot een afname van de effectiviteit. Al deze factoren moeten in aanmerking worden genomen bij het opstellen van een rationeel behandelplan.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Opslag condities

Het geneesmiddel is een krachtig geneesmiddel en behoort daarom, volgens de criteria voor de speciale omstandigheden waaronder geneesmiddelen moeten worden bewaard, tot groep B. Dit betekent dat de bewaarcondities voor Paclitaxel in de eerste plaats speciale voorzorgsmaatregelen vereisen en dat het gescheiden van alle andere farmaceutische producten moet worden bewaard.

Het is onmogelijk om zo'n specifiek kenmerk te negeren, namelijk het feit dat sommige componenten in de samenstelling van Paclitaxel de extractie van di-2-hexylftalaat (DEHP) uit geplastificeerde polyvinylchloridecontainers kunnen veroorzaken. Hoe langer het geneesmiddel in een dergelijke container wordt bewaard, hoe meer de concentratie ervan in de oplossing toeneemt, en hoe meer DEHP erdoor wordt uitgespoeld. Om deze reden is het, zowel voor de opslag als voor het gebruik bij toediening van het geneesmiddel, noodzakelijk om apparatuur te gebruiken die geen polyvinylchloride gebruikt.

De bewaarcondities voor paclitaxel verschillen overigens in principe niet veel van de basisregels en -principes die bij de omgang met veel geneesmiddelen moeten worden gevolgd. Het gaat hierbij vooral om de juiste temperatuur (in dit geval 25 graden Celsius) en het vermijden van blootstelling aan licht. Het is ook gebruikelijk om geneesmiddelen te bewaren op een plek waar ze niet in de handen van kinderen kunnen vallen.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Houdbaarheid

De houdbaarheid van het geneesmiddel is 2 jaar vanaf de productiedatum die op de verpakking staat vermeld. Paclitaxel mag niet meer worden gebruikt na de vervaldatum.