Penicillamine

Penicillamine (3,3-dimethylcysteïne) is een trifunctioneel aminozuur met carboxyl-, amino- en sulfhydrylgroepen, een analoog van het natuurlijke aminozuur cysteïne. Door het asymmetrisch geplaatste koolstofatoom kan penicillamine voorkomen als D- en L-isomeer. Penicillamine, verkregen door gecontroleerde hydrolyse van penicilline, bestaat alleen in de vorm van het D-isomeer, dat momenteel in de klinische praktijk wordt gebruikt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Indicaties voor gebruik en dosering

Aan het begin van de behandeling wordt aanbevolen om het medicijn eenmaal daags in te nemen in een dosis van 125-250 mg, 1-2 uur vóór het ontbijt, en bij fractionele toediening de tweede dosis penicillamine 2-3 uur vóór het avondeten. Dit komt doordat voedsel de absorptie en biologische beschikbaarheid van het medicijn aanzienlijk vermindert.

Penicillamine wordt uitsluitend na de maaltijd voorgeschreven als inname vóór de maaltijd leidt tot het ontstaan van gastro-intestinale verschijnselen.

Na 8 weken wordt de dosis verhoogd met 125-250 mg/dag. Er wordt aangenomen dat 8 weken de optimale periode is om de klinische werkzaamheid van de behandeling met penicillamine te evalueren. Een dosisverhoging met 125 mg/dag is geïndiceerd bij misselijkheid, braken, verlies van eetlust en andere tekenen van toxicose. Indien de dagelijkse dosis penicillamine 1 g bereikt, wordt deze verdeeld in twee doses. Tijdens de behandeling mag geen vaste dosis van het geneesmiddel worden gebruikt, maar moet worden geprobeerd de optimale dosering te selecteren op basis van de klinische werkzaamheid.

Bij behandeling met penicillamine wordt aanbevolen om vitamine B6 (pyridoxine) voor te schrijven in een dosering van 50-100 mg/dag en multivitaminesupplementen, vooral bij patiënten met voedingsstoornissen. Hoewel klinische tekenen van pyridoxinetekort uiterst zeldzaam zijn, zijn er beschrijvingen van observaties bij patiënten met perifere neuropathie, die alleen gestopt kon worden door toediening van pyridoxine.

Tijdens de behandeling is een zorgvuldige controle van de patiënt noodzakelijk, inclusief klinisch onderzoek, bloedonderzoek (inclusief het aantal bloedplaatjes) en urineonderzoek om de 2 weken gedurende de eerste paar maanden van de behandeling en daarna minimaal eenmaal per maand.

Algemene kenmerken

Omdat penicillamine een in water oplosbare stof is, wordt het goed opgenomen in het bovenste deel van het maag-darmkanaal en uitgescheiden in de urine als geoxideerde metabolieten. Het kan lang in de weefsels aanwezig blijven nadat de behandeling is gestopt.

Werkingsmechanisme van penicillamine

Het werkingsmechanisme van penicillamine bij reumatische aandoeningen is niet volledig bekend. Het medicijn wordt echter wel gebruikt bij inflammatoire reumatische aandoeningen, omdat het verschillende immunologische en ontstekingsremmende effecten heeft bij de in-vitrobehandeling van patiënten.

1. De in water onoplosbare actieve sulfhydrylgroepen van D-penicillamine kunnen zware metalen, waaronder koper, zink en kwik, cheleren en deelnemen aan de sulfhydryldisulfide-uitwisselingsreactie. Dit mechanisme zou verantwoordelijk zijn voor het vermogen van D-penicillamine om de koperconcentratie bij de ziekte van Wilson te verlagen.
2. De interactie van D-penicillamine met de aldehydegroepen van collageen leidt tot verstoring van de kruisverbindingen van collageenmoleculen en een toename van het gehalte aan in water oplosbaar collageen.
3. De interketenuitwisseling van sulfhydryl (SH)-groepen van het D-penicillaminemolecuul en disulfidebindingen leidt tot de vorming van RF IgM-polymeermoleculen, waarvan de afzonderlijke subeenheden door SS-bruggen met elkaar verbonden zijn.

De ontstekingsremmende effecten van penicillamine zijn te danken aan:

• selectieve remming van de activiteit van CD4 T-lymfocyten (T-helpers); onderdrukking van de synthese van gamma-interferonen en IL-2 door CD4 T-lymfocyten;
• onderdrukking van RF-synthese, vorming van CIC en dissociatie van RF-bevattende immuuncomplexen;
• antiproliferatieve werking op fibroblasten.

Bijwerkingen van penicillamine

Tijdens de behandeling met penicillamine kunnen verschillende bijwerkingen optreden.

Vaak, mild (geen stopzetting van het medicijn vereist):

• verminderde smaakgevoeligheid;
• dermatitis;
• stomatitis;
• misselijkheid;
• verlies van eetlust.

Vaak ernstig (vereisen stopzetting van de behandeling):

• trombocytopenie;
• leukopenie; proteïnurie/nefrotisch syndroom.

Zeldzaam zwaar:

• aplastische anemie;
• auto-immuun syndromen (myasthenia gravis, pemphigus, systemische lupus erythematodes, syndroom van Goodpasture, polymyositis, droog syndroom van Sjögren).

De belangrijkste beperkende factor voor het gebruik van penicillamine in de reumatologie zijn de frequente bijwerkingen. Sommige hiervan zijn dosisafhankelijk en kunnen worden verholpen door een korte onderbreking van de behandeling of een dosisverlaging. Andere bijwerkingen worden geassocieerd met idiosyncrasie en zijn niet dosisafhankelijk. De meeste bijwerkingen van penicillamine ontwikkelen zich in de eerste 18 maanden van de behandeling; bijwerkingen komen minder vaak voor tijdens andere behandelperiodes.

Klinische werkzaamheid van penicillamine

Penicillamine wordt gebruikt bij de behandeling van actieve reumatoïde artritis, waaronder die met verschillende systemische verschijnselen (vasculitis, syndroom van Felty, amyloïdose, reumatoïde longziekte); palindroomreuma; en sommige vormen van juveniele artritis als reservemedicijn.

Het medicijn blijkt ook effectief bij diffuse sclerodermie.

Het medicijn is niet effectief bij AS.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]