Proteaseremmers

Proteaseremmers zijn een structureel heterogene klasse van antivirale middelen die, in tegenstelling tot reverse transcriptaseremmers, in de laatste fase van de HIV-reproductie werken.

Virale protease wordt geactiveerd tijdens de reproductie van het virion. Aspartaatprotease werkt als een schaar en knipt eiwitstroken in volwassen virusdeeltjes, die vervolgens vrijkomen uit de geïnfecteerde hiv-producerende cel. Proteaseremmers binden zich aan de actieve plaats van het enzym en voorkomen zo de vorming van volwaardige virusdeeltjes die andere cellen kunnen infecteren.

Deze klasse antiretrovirale middelen wordt momenteel beschouwd als de meest actieve tegen hiv-infectie. Behandeling met deze geneesmiddelen leidt tot een positieve dynamiek van surrogaatmarkers van infectie (toename van het aantal CO4+-cellen en afname van de concentratie van het virus in het bloed, oftewel de viral load). Bovendien biedt het gebruik ervan patiënten klinische voordelen: het verlaagt de mortaliteit en de frequentie van klinische aandoeningen die bepalend zijn voor de diagnose aids. Proteaseremmers vertonen antivirale activiteit in zowel lymfocyten als monocyten. Hun voordeel is hun werking tegen hiv-isolaten die resistent zijn tegen zidovudine. Om een antiviraal effect te bieden, vereisen proteaseremmers, in tegenstelling tot nucleoside-analogen, geen intracellulair metabolisme, waardoor ze een langdurig effect behouden in chronisch geïnfecteerde cellen.

Momenteel worden er wereldwijd 4 HIV-proteaseremmers gebruikt: saquinavir (Invirase), indinavir (Crixivan), nelfinavir (Viracept) en ritonavir (Norvir).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Saquinavir

Saquinavir (Invirase; Hoffmann La-Roche) was de eerste proteaseremmer die werd goedgekeurd voor gebruik bij HIV-infectie en is de krachtigste van de drie. Het remt de vorming van syncytium in vitro en verbetert de functie van antigeendragende dendritische cellen. Dit suggereert dat het medicijn de immuunstatus kan herstellen.

Saquinavir wordt gemetaboliseerd door het cytochroom P450-enzymsysteem. Inductoren van de enzymen van dit systeem, evenals rifampicine, remmen de activiteit. Saquinavir vertoont een uitgesproken antivirale activiteit in combinatie met AZT, zalcitabine (ddC), evenals met lamivudine en stavudine. Het is effectief en wordt goed verdragen door zowel patiënten die met de behandeling beginnen als patiënten die al nucleoside-analogen hebben gekregen. Het is vastgesteld dat de combinatie van saquinavir, zidovudine en zalcitabine in vitro een synergetische werking heeft en de ontwikkeling van resistentie tegen elk van deze geneesmiddelen vermindert.

Een onderzoek naar de werkzaamheid van deze proteaseremmer bij 97 patiënten met drievoudige therapie: retrovir 200 mg driemaal daags, zalcitabine 750 mg driemaal daags, saquinavir 600 mg driemaal daags, toonde de gunstigste dynamiek van drievoudige therapie aan in vergelijking met mono- en bitherapie. Tegelijkertijd werd een toename van het aantal CD4-cellen, een significante afname van de viral load en de afwezigheid van merkbare tekenen van toxiciteit waargenomen. Er moet rekening mee worden gehouden dat proteaseremmers, evenals de meeste andere reverse transcriptaseremmers, in tegenstelling tot retrovir, de bloed-hersenbarrière slecht passeren en daarom is de toediening van retrovir verplicht.

Saquinavir in gelvorm (SYC), geproduceerd onder de naam Fortovase, heeft een hoge biologische beschikbaarheid vergeleken met de vaste vorm van het geneesmiddel (HGC). Het wordt gebruikt in een dosering van 1200 mg driemaal daags of 1600 mg tweemaal daags in combinatie met 400 mg ritonavir tweemaal daags. Gelijktijdig gebruik van de saquinavir/ritonavir-combinatie (400 mg/400 mg) zorgt voor een gemakkelijke dosering - tweemaal daags aanbevolen voor eerstelijnstherapie. Speciale studies hebben aangetoond dat bij gebruik van Retrovir, Epivir en Fortovase de viral load significant sneller afneemt dan bij gebruik van Crixivan.

In 1999 werd een nieuw doseringsschema voor Fortovase vastgesteld. Het nieuwe behandelingsschema, waarbij de proteaseremmer Fortovase (saquinavir) eenmaal daags wordt toegediend in combinatie met minimale doses ritonavir (een andere proteaseremmer), maakt het mogelijk de therapeutische concentraties van saquinavir gedurende het doseringsinterval van 24 uur te handhaven. Fortovase wordt toegediend in een dosis van 1600 mg per dag + 100 mg ritonavir per dag.

Volgens AV Kravchenko et al. (2002) was combinatietherapie met antiretrovirale middelen Fortovaza/Norvir + Nikavir + Videx bij hiv-geïnfecteerde patiënten gedurende 24 weken effectief: er werd een daling van de hiv-RNA-waarden met 2,01 log/l bereikt, en bij 63% van de patiënten lag deze onder de detectiegrens van het testsysteem (400 kopieën per ml). Het mediane aantal CD4-lymfocyten steeg met 220 cellen per 1 mm% en de immunoregulerende coëfficiënt (CD4/8-ratio) nam significant toe. De auteurs toonden aan dat het gebruik van een versterkte hiv-proteaseremmer (een combinatie van Fortovaza/Norvir) in minimale dagelijkse doses in het therapeutische regime gedurende 6 maanden vrijwel geen effect heeft op de lipidenmetabolisme-indices. Door Fortovase samen met één capsule Norvir per dag te gebruiken, kan de dagelijkse dosis Fortovase worden verlaagd naar 8 capsules (in plaats van 18), kan de frequentie van het innemen van de hiv-proteaseremmer worden teruggebracht tot 1 keer per dag (in plaats van 3) en kunnen de maandelijkse kosten van de proteaseremmer met bijna een factor 2 worden verlaagd. Het schema met Fortovase/Norvir, Nikavir en Videx kan worden aanbevolen als eerstelijnstherapie voor de behandeling van hiv-geïnfecteerde patiënten.

Nelfinavir

Nelfinavir (Viracept; Roche-Agouion Pharmaceuticals) is een antiretroviraal geneesmiddel dat wordt aanbevolen voor de behandeling van hiv-infecties bij zowel volwassenen als kinderen. Het is werkzaam tegen zowel hiv-1 als hiv-2.

Deze antiretrovirale geneesmiddelen zijn verkrijgbaar in de volgende toedieningsvormen: tabletten van 250 mg, filmomhulde tabletten van 250 mg, oraal poeder van 50 mg/1 g.

De aanbevolen dosering voor volwassenen is 750 mg 3 keer per dag of 1250 mg 2 keer per dag, voor kinderen 20-30 mg/kg lichaamsgewicht 3 keer per dag. De biologische beschikbaarheid van nelfinavir bij orale inname bedraagt maximaal 80%.

Een hoog therapeutisch effect werd bereikt met een combinatie van nelfinavir met zidovudine, lamivudine en stavudine; gecombineerd gebruik met andere nucleoside RT-remmers, met name met abacavir, proteaseremmers - saquinavir, indinavir, ritonavir, amprenamir en NNIO'G - delavirdine, nevirapine, lorivid, efavirenz, wordt onderzocht.

Gecontroleerde klinische onderzoeken met nelfinavir (Viracept) in combinatie met andere antivirale middelen die ten minste 1 jaar duurden, hebben aangetoond dat de plasma HIV-1 RNA-waarden aanhoudend dalen en het aantal CD4-cellen stijgt bij zowel eerder onbehandelde als eerder behandelde HIV-1-geïnfecteerde patiënten.

Nelfinavir remt het cytochroom P450-systeem. Het wordt daarom afgeraden om andere gangbare geneesmiddelen te gebruiken die het cytochroomsysteem gebruiken voor de stofwisseling, zoals terfenadine, cipradine, triazolam, rifampicine, enz. Carbamazepine, fenobarbital en fenithion kunnen de plasmaconcentratie van nelfinavir verlagen, terwijl indinavir, saquinavir en rigonavir deze juist kunnen verhogen. Wanneer nelfinavir samen met didanosine wordt ingenomen, dient het twee uur vóór of één uur na didanosine te worden ingenomen.

Wanneer nelfinavir alleen wordt gebruikt, ontwikkelt virale resistentie zich vrij snel; in combinatie met nucleoside-analogen kan de resistentie echter vertraagd optreden. Zo ontwikkelde zich van de 55 patiënten die nelfinavir alleen of in combinatie met AZT en ZTS kregen, resistentie bij 56% van de patiënten die alleen nelfinavir kregen en bij 6% van de patiënten die combinatietherapie kregen. Resistentie tegen nelfinavir veroorzaakt mogelijk geen kruisresistentie met andere proteaseremmers.

De meeste bijwerkingen die in klinische studies werden waargenomen, waren mild. De meest voorkomende bijwerking van nelfinavir in de aanbevolen dosering was diarree. Andere mogelijke bijwerkingen zijn huiduitslag, winderigheid, misselijkheid, een verlaagd aantal neutrofielen, een verhoogde creatininekinase en ALT/AST.

Nelfinavir wordt voornamelijk door de lever gemetaboliseerd en geëlimineerd. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven van dit geneesmiddel aan patiënten met een verminderde leverfunctie.

Voordelen van het gebruik van Viracept (Nelfinavir) in eerstelijns HAART-regimes:

• mutatie in codon D30N
• de belangrijkste in de nelfinavirtherapie,
• D30N resulteert in een verminderde virale levensvatbaarheid en veroorzaakt geen kruisresistentie met andere PI's,
• Bij patiënten die eerder met nelfinavir zijn behandeld, is het gebruik van andere PI's in tweedelijnsbehandelingen effectief.

Ritonavir

Ritonavir (Norvir; Abbott Laboratories) heeft de beste werkzaamheid aangetoond bij gebruik in een dosis van 600 mg tweemaal daags. Deze antiretrovirale middelen kunnen als monotherapie of in combinatie met nucleoside-analogen worden gebruikt. Studies van Danner et al., 1995, toonden een dosisafhankelijke vermindering van de viral load en een toename van het aantal CD4+-cellen aan bij behandeling met ritonavir gedurende 16-32 weken. Cameron et al., 1996, presenteerden de resultaten van grootschalige klinische onderzoeken die een vertraging van de ziekteprogressie en een vermindering van de mortaliteit aantoonden bij aidspatiënten die ritonavir kregen naast de standaardtherapie met nucleoside-analogen. Voorlopige gegevens hebben aangetoond dat ritonavir gelijktijdig met Norvir en zalcitabine (ddC) of lamivudine kan worden gebruikt voor de initiële behandeling. Mellors et al., Molla et al. toonden een hoge werkzaamheid aan van gecombineerd gebruik van ritonavir en saquinavir, met een significante vermindering van de viral load en een toename van het aantal CD4-cellen.

Ritonavir remt cytochroom P450-enzymen en verandert de plasmaconcentraties van veel geneesmiddelen. Daarom moeten sommige geneesmiddelen worden uitgesloten en moet de dosering van andere worden aangepast bij gelijktijdig gebruik met ritonavir.

Toediening van ritonavir kan gepaard gaan met bijwerkingen zoals allergische reacties, misselijkheid, braken, diarree, anorexia, paresthesie, asthenie, veranderingen in leverfunctietesten en diabetes, die vaak voorkomen bij alle goedgekeurde proteaseremmers.

Resistentie tegen ritonavir leidt vaak tot resistentie tegen indinavir en minder vaak tegen nelfinavir.

Indinavir

Indinavir (crixivan; Merck) heeft een voordeel ten opzichte van saquinavir en iritonavir: door de lage eiwitbinding bereikt het hogere concentraties in plasma en weefsels en dringt het door in het centrale zenuwstelsel. De aanbevolen dosering is 2400 mg/dag (800 mg 3 maal daags). Indinavir wordt op een lege maag ingenomen, 1 uur vóór of 2 uur na de maaltijd. De orale biologische beschikbaarheid is 65%. De mogelijkheid om het geneesmiddel bij kinderen te gebruiken, wordt onderzocht.

Indinavir verlaagt de viral load significant en verhoogt het aantal CD4+-cellen bij gebruik alleen of in combinatie met nucleoside-analogen. Veel studies bevestigen echter het grootste effect van crixivan in combinatietherapie.

Resistentie tegen indinavir ontwikkelt zich vrij snel, maar in mindere mate bij patiënten die indinavir in combinatie met andere antiretrovirale middelen zijn gaan gebruiken en nog geen anti-hiv-therapie hebben gehad. Indinavir-resistente hiv-1-stammen kunnen een uitgesproken resistentie vertonen tegen andere proteaseremmers - ritonavir, nelfinavir en in mindere mate - tegen saquinavir.

Indinavir remt cytochroom P450, daarom is het noodzakelijk om gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen die het cytochroom P450-systeem gebruiken voor de stofwisseling te vermijden. Didanosine vermindert de absorptie van indinavir, daarom is het raadzaam om deze twee geneesmiddelen afzonderlijk in te nemen met een tussenpoos van 1 uur. Ketoconazol remt het metabolisme van indinavir, daarom moet de dosis indinavir worden verlaagd tot 600 mg driemaal daags. Indinavir remt op zijn beurt het metabolisme van rifabutine, waarvoor een verlaging van de dosis rifabutine met 50% vereist is.

Bij het gebruik van indinavir kunnen ongewenste complicaties optreden, zoals diabetes, hemolytische anemie, maar ook nierstenen en dysurie. Deze complicaties zijn geassocieerd met het vermogen van indinavir om kristallen in de urine te vormen.

Nieuwe potentiële HIV-1- en HIV-2-proteaseremmers

Amprenavir (141W94) - antiretrovirale geneesmiddelen, de nieuwste potentiële remmers van hiv-1- en hiv-2-protease, ontwikkeld door GlaxoSmithKline, goedgekeurd voor gebruik in de RP. Het heeft een goede orale biologische beschikbaarheid (> 70%), wordt gekenmerkt door een lange halfwaardetijd (ongeveer 7 uur) en wordt voorgeschreven in een dosis van 1200 mg tweemaal daags, ongeacht de voedselinname. Het wordt, net als andere proteaseremmers, gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem. Het heeft een goed therapeutisch effect bij tripletherapie met AZT en ZTS. Combinaties met andere proteaseremmers (fortovase, indinavir, nelfinavir) werden bestudeerd - in alle gevallen werd een significante afname van de viral load opgemerkt (AIDS Clinical Care). Amprenavir- en ritonavirregime: Amprenavir 600 mg + ritonavir 200 mg tweemaal daags voor patiënten met een onsuccesvolle combinatie van 3 geneesmiddelen. Amprenavir en ritonavir werden samen met twee of drie andere antivirale middelen toegediend. Verlaging van de doses amprenavir en ritonavir vanwege hun combinatie verminderde het toxische effect van elk middel en was effectief volgens klinische en laboratoriumgegevens (de virale last daalde na 2,5 maand met een factor 2 ten opzichte van de uitgangswaarde van 4,86 x 1010 log naar 2,95 x 1010 log, CD4 nam toe van 187 naar 365 x 106 log/l). Lichte bijwerkingen waren onder meer diarree en een verhoogd cholesterol- en triglyceridengehalte.

Boehringer Ingelheim introduceert een nieuwe proteaseremmer, tapranavir. Tipranavir bevindt zich momenteel in fase II van ontwikkeling. Het is het eerste antiretrovirale geneesmiddel uit een nieuwe klasse niet-peptide proteaseremmers. Klinische studies tonen aan dat de belangrijkste bijwerkingen van het geneesmiddel gastro-intestinale klachten zijn, met name diarree, die meestal succesvol behandeld kan worden.

Er zijn nieuwe antiretrovirale geneesmiddelen voorgesteld - lotshavir, een proteaseremmer die de viral load aanzienlijk verlaagt. Lopinavir in combinatie met een andere proteaseremmer, ritonavir, wordt Kaletra genoemd. Kaletra is het eerste combinatiegeneesmiddel uit de klasse van hiv-proteaseremmers, geproduceerd door Abbott Laboratories. De combinatie van 133,3 mg lopinavir en 33,3 mg ritonavir in één Kaletra-capsule (80 mg lopinavir en 20 mg ritonavir in 1 ml orale oplossing) maakt het mogelijk om hoge, langdurige concentraties lopinavir in het bloedplasma te bereiken, wat zorgt voor een krachtig antiviraal effect van het geneesmiddel bij inname in een dosering van 400/100 mg tweemaal daags.

Bij toediening van Kaletra in combinatie met 2 NRTI's (d4T en 3TC) aan antiretroviraal-naïeve patiënten werd na 144 weken behandeling een verlaging van de hiv-RNA-waarden tot minder dan 400 kopieën per ml plasma waargenomen bij 98% (RT-analyse). Bovendien was de toename van het aantal CD4-cellen bij patiënten met een aanvankelijk laag aantal CD4-lymfocyten (minder dan 50 cellen per mm³) significant in de Kaletra-groep - 265 cellen (nelfinavir-groep - 198 cellen).

Bij patiënten die eerder met ten minste één HIV-proteaseremmer waren behandeld (studie 765), vertoonden na 144 weken therapie met Kaletra in combinatie met nevirapine en 1 NRTI, 86% en 73% van de gevallen een afname van HIV-RNA tot respectievelijk minder dan 400 en 40 kopieën per 1 ml plasma (RT-analyse).

Interactie met andere geneesmiddelen:

• Bij patiënten bij wie de gevoeligheid van het virus voor lopinavir klinisch voorspelbaar afneemt (op basis van behandelresultaten of laboratoriumgegevens), wordt de dosis Kaletra verhoogd naar 533 mg/133 mg (4 capsules of 6,5 ml) 2 maal daags tijdens de maaltijden, wanneer het samen met nevirapine of efavirenz wordt ingenomen.
• De dosering van andere PI's dient te worden verlaagd bij gelijktijdig gebruik met Kaletra. Op basis van een beperkt aantal observaties bedraagt de dosering van amprenavir 750 mg tweemaal daags, indinavir 600 mg tweemaal daags en saquinavir 800 mg tweemaal daags bij gelijktijdig gebruik met Kaletra. De optimale dosering van andere PI's in combinatie met Kaletra is niet vastgesteld, rekening houdend met hun veiligheid en werkzaamheid.
• Het wordt aanbevolen om de dagelijkse dosis rifabutine (300 mg per dag) te verlagen tot 75% (maximale dosis 150 mg om de dag of 150 mg driemaal per week). Bij het voorschrijven van een dergelijke combinatie is zorgvuldige monitoring op het ontstaan van bijwerkingen noodzakelijk. Het kan nodig zijn de dosis rifabutine verder te verlagen.
• Zorgvuldige controle is vereist bij gelijktijdige toediening van Kaletra met HMG-CoA-reductaseremmers: pravastatine, fluvastatine of minimale doses atorvastatine en cerivastatine.

In Studie 863 ervoer 9% van de met Kaletra behandelde patiënten een stijging van het cholesterolgehalte (>300 mg/dl) en de triglyceridengehaltes (>750 mg/dl).

Kaletra moet met voorzichtigheid worden voorgeschreven aan patiënten met een hiv-infectie en hepatitis B of C, aangezien er bewijs is dat na 60 weken behandeling de ALT-waarden in 12% van de gevallen stegen (bij patiënten zonder virale hepatitis was dit 3%), wat volledig vergelijkbaar is met de frequentie van ALT-verhogingen bij patiënten met een hiv-infectie en chronische hepatitis B en C die nelfinavir kregen, het veiligste antiretrovirale geneesmiddel uit de klasse van hiv-proteaseremmers - 17%.

Pancreatitis is waargenomen bij patiënten die Kaletra gebruikten. In sommige gevallen waren de triglyceridenspiegels verhoogd. Hoewel een causaal verband tussen Kaletra en pancreatitis niet is bewezen, kunnen verhoogde triglyceridenspiegels in het bloed wijzen op een verhoogd risico op pancreatitis. Als een patiënt klaagt over misselijkheid, braken, buikpijn, of als er verhoogde amylase- of lipasespiegels in het serum worden aangetroffen, dient de behandeling met Kaletra en/of andere antiretrovirale geneesmiddelen te worden gestaakt. Hyperglykemie, diabetes mellitus en toegenomen bloedingen (bij patiënten met hemofilie) zijn gemeld bij patiënten die een proteaseremmer (PI) kregen.

Kaletra dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met leverziekte, waaronder virale hepatitis B en C, en met verhoogde aminotransferasewaarden.

Vrijgaveformulieren:

• Zachte gelatine capsules: De aanbevolen dosering voor volwassenen is 3 capsules, 2 maal daags bij de maaltijd. Elke Kaletra capsule bevat 133,3 mg lopinavir en 33,3 mg ritopavir.
• Orale oplossing: De aanbevolen dosering Kaletra-oplossing voor orale toediening aan volwassen patiënten is 5 ml 2 maal daags tijdens de maaltijden. De aanbevolen dosering voor kinderen van 6 maanden tot 12 jaar wordt bepaald op basis van het lichaamsoppervlak van het kind.
• Elke 5 ml bevat 400 mg lopinavir en 100 mg ritonavir. Het gebruik van Kaletra is eenvoudig: er zijn geen dieetbeperkingen of eisen aan de hoeveelheid ingenomen vloeistof.

In de pediatrische praktijk wordt aanbevolen om kinderen Kaletra (lopinavir en ritonavir) gelijktijdig met nevirapine voor te schrijven.

Een onderzoek dat door Julio Montaner op een conferentie in Glasgow werd gepresenteerd, activeert een regime dat twee proteaseremmers omvat: indinavir 1200 mg en ritonavir 100 mg, of indinavir 800 mg + ritonavir 200 mg; of saquinavir 1600 mg, ritonavir 100 mg + efavirenz 600 mg eenmaal daags, of capetra.

Het farmacokinetische profiel heeft de ontwikkeling mogelijk gemaakt van het eerste intraveneuze infuus voor eenmaal daagse toediening (2 capsules van 200 mg) atazanavir. Onder deze toedieningsomstandigheden blijft de concentratie atazanavir (zrivada) gedurende lange tijd binnen het bereik van waarden boven 1-90. Atazanavir heeft een gunstig bijwerkingenprofiel, veroorzaakt zelden de vorming van resistente vormen, is veilig en effectief gedurende meer dan 48 weken en veroorzaakt geen verhoging van de lipiden- en triglyceridenspiegels (M. Fleip, Zevende Europees Symposium over HIV-behandeling "Voor de Rest van het Leven", Boedapest, 1-3 februari 2002).

Atazanavir:

• krachtig, veilig en goed verdragen,
• wat betreft antivirale activiteit ligt het dicht bij nelfinavir,
• kan worden gecombineerd met alle basis NRTI-regimes,
• het kleinste aantal ingenomen tabletten in vergelijking met andere IP's,
• In tegenstelling tot andere IP's veroorzaakt het geen verhoging van het lipidegehalte,
• resistentieprofiel niet identiek aan dat van andere IP's.

Nieuwe kandidaten die proteaseremmers zouden kunnen vervangen zijn onder meer ABT 378 en tipranavir.

Tipranavir is een nieuwe klasse niet-peptide hiv-1-proteaseremmers. Deze proteaseremmers hebben een uitstekende werking aangetoond tegen diverse hiv-1-laboratoriumstammen en patiëntisolaten, waaronder die welke resistent zijn tegen de hiv-nucleoside reverse transcriptaseremmers zidovudine en delavirdine. Eerdere experimenten hebben aangetoond dat de combinatie van tipranavir met ritonavir bovendien een matig synergetisch antiviraal effect heeft tegen ritonavir-gevoelige hiv-isolaten en een sterke synergie tegen ritonavir-resistente isolaten.

Tipranavir blijft een consistente antivirale activiteit vertonen tegen klinische HIV-isolaten die resistent zijn tegen proteaseremmers. Het kan dan ook nuttig zijn om het te combineren met andere antiretrovirale middelen bij patiënten bij wie een behandeling met proteaseremmers niet heeft gewerkt.

Een andere krachtige nucleoside is adefovir, waar veel nucleoside-resistente stammen gevoelig voor zijn.

Er is meer onderzoek nodig naar de rol van immuunstimulantia zoals interleukine 2 bij de hermodellering van het immuunsysteem.

De uitgevoerde studies hebben de hoge efficiëntie aangetoond van de nieuwe non-nucleoside reverse transcriptaseremmer (NNRTI) – TMS 125. Deze antiretrovirale geneesmiddelen zijn derivaten van diazylpyrimidine. Het grote voordeel is dat ze hiv-stammen met belangrijke mutaties in NNRTI – K103NL1001 – kunnen beïnvloeden. TMS 125 heeft een uitgesproken onderdrukking van hiv en onderdrukt de virale replicatie significant met geringe bijwerkingen. Een 7-daagse monotherapie werd toegediend aan niet eerder behandelde patiënten. Bijwerkingen van TMS 125:

• Dyspepsie - (8,3%)
• Hoofdpijn - (8,3%)
• Uitslag - (8,3%)
• Verhoogde ALT (125-250 eenheden) - (8,3%)
• Bilirubinemie (22-31 µmol/l) - (8,3%)

Fusie-remmers zijn potentieel actief. De antiretrovirale geneesmiddelen T-20 (enfuvirtide) worden momenteel klinisch onderzocht. Mogelijke voordelen van fusie-remmers: effectiviteit, veiligheid, gebrek aan kruisresistentie. Mogelijke nadelen: parenterale toediening, antilichaamvorming, hoge kosten. T-20 fuseert met gp 41 - een oppervlaktemarker van hiv - en maakt het daardoor onmogelijk voor hiv om zich te binden aan cellen met de CD4-receptor. Het is belangrijk om op te merken dat T-20 (enfuvirtide) synergetisch werkt met nucleoside- en niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers, evenals met proteaseremmers.