Synthese, secretie en metabolisme van bijnierschorshormonen

De verschillen in de chemische structuur van de belangrijkste steroïde verbindingen die in de bijnieren worden gesynthetiseerd, zijn te wijten aan de ongelijke verzadiging van koolstofatomen en de aanwezigheid van extra groepen. Om steroïde hormonen aan te duiden, wordt niet alleen een systematische chemische nomenclatuur (vaak nogal omslachtig) gebruikt, maar ook triviale namen.

De basisstructuur voor de synthese van steroïde hormonen is cholesterol. De hoeveelheid geproduceerde steroïden hangt af van de activiteit van enzymen die individuele stadia van de bijbehorende transformaties katalyseren. Deze enzymen zijn gelokaliseerd in verschillende fracties van de cel: mitochondriën, microsomen en cytosol. Cholesterol, gebruikt voor de synthese van steroïde hormonen, wordt in de bijnieren zelf gevormd uit acetaat en komt gedeeltelijk de klier binnen met moleculen van low-density lipoproteïnen (LDL) of high-density lipoproteïnen (HDL), gesynthetiseerd in de lever. Verschillende bronnen van cholesterol in deze cellen worden onder verschillende omstandigheden verschillend gemobiliseerd. Zo wordt een toename van de productie van steroïde hormonen onder omstandigheden van acute stimulatie van ACTH gegarandeerd door de omzetting van een kleine hoeveelheid vrije cholesterol, gevormd als gevolg van de hydrolyse van deze esters. Tegelijkertijd neemt ook de synthese van cholesterol uit acetaat toe. Bij langdurige stimulatie van de bijnierschors neemt de cholesterolsynthese daarentegen af, en de belangrijkste bron hiervan worden plasmalipoproteïnen (tegen de achtergrond van een toename van het aantal LDL-receptoren). Bij abetalipoproteïnemie (afwezigheid van LDL) reageren de bijnieren op ACTH met een lagere cortisolafgifte dan normaal.

In de mitochondriën wordt cholesterol omgezet in pregnenolon, de voorloper van alle steroïde hormonen bij gewervelde dieren. De synthese ervan is een proces in meerdere fasen. Het beperkt de snelheid van de biosynthese van bijniersteroïden en wordt gereguleerd (door ACTH, angiotensine II en kalium, zie hieronder). In verschillende zones van de bijnierschors ondergaat pregnenolon verschillende transformaties. In de zona glomerulosa wordt het voornamelijk omgezet in progesteron en vervolgens in 11-deoxycorticosteron (DOC), en in de zona fasciculata in 17a-oxypregnenolon, dat dient als voorloper van cortisol, androgenen en oestrogenen. Tijdens de cortisolsynthese wordt 17a-hydroxyprogesteron gevormd uit 17a-hydroxypregnenolon, dat achtereenvolgens door 21- en 11-bèta-hydroxylasen wordt gehydroxyleerd tot 11-deoxycortisol (cortexolon, of verbinding S), en vervolgens (in de mitochondriën) tot cortisol (hydrocortison, of verbinding F).

Het belangrijkste product van de zona glomerulosa van de bijnierschors is aldosteron. De syntheseroute hiervan omvat tussenliggende stadia van de vorming van progesteron, DOC, corticosteron (verbinding B) en 18-hydroxycorticosteron. Dit laatste enzym verkrijgt, onder invloed van mitochondriale 18-hydroxysteroïddehydrogenase, een aldehydegroep. Dit enzym is alleen aanwezig in de zona glomerulosa. Aan de andere kant ontbreekt 17a-hydroxylase, wat de vorming van cortisol in deze zone verhindert. DOC kan in alle drie de zones van de cortex worden gesynthetiseerd, maar de grootste hoeveelheid wordt geproduceerd in de zona fasciculata.

Tot de secretieproducten van de fasciculeuze en reticulaire zones behoren ook C-19-steroïden met androgene activiteit: dehydroepiandrosteron (DHEA), dehydroepiandrosteronsulfaat (DHEA-S), androstenedione (en zijn 11β-analoog) en testosteron. Deze worden allemaal gevormd uit 17a-oxypregnenolon. Kwantitatief gezien zijn DHEA en DHEA-S de belangrijkste androgenen van de bijnieren, die in de klier in elkaar kunnen worden omgezet. DHEA wordt gesynthetiseerd met behulp van 17a-hydroxylase, dat afwezig is in de glomerulaire zone. De androgene activiteit van bijniersteroïden is voornamelijk te danken aan hun vermogen om in testosteron te worden omgezet. De bijnieren zelf produceren zeer weinig van deze stof, evenals oestrogenen (oestron en oestradiol). Androgenen uit de bijnieren kunnen echter dienen als bron van oestrogenen die worden gevormd in onderhuids vet, haarzakjes en de borstklier. In de foetale zone van de bijnierschors is de activiteit van 3-bèta-hydroxysteroïddehydrogenase afwezig, waardoor de belangrijkste producten DHEA en DHEA-S zijn. Deze worden in de placenta omgezet in oestrogenen en zorgen voor 90% van de oestriolproductie en 50% van de oestradiol- en oestronproductie in het lichaam van de moeder.

De steroïde hormonen van de bijnierschors zijn op verschillende manieren gebonden aan plasma-eiwitten. Cortisol is voor 90-93% gebonden aan het plasmahormoon. Ongeveer 80% van deze binding is te danken aan specifiek corticosteroïdbindend globuline (transcortine), dat een hoge affiniteit voor cortisol heeft. Een kleinere hoeveelheid van het hormoon is gebonden aan albumine en een zeer kleine hoeveelheid aan andere plasma-eiwitten.

Transcortine wordt in de lever gesynthetiseerd. Het is een geglycosyleerd eiwit met een relatief molecuulgewicht van ongeveer 50.000, dat bij een gezond persoon tot 25 μg% cortisol bindt. Bij hoge concentraties van het hormoon zal de hoeveelheid vrij cortisol daarom niet langer evenredig zijn met de totale hoeveelheid in het plasma. Bij een totale cortisolconcentratie in het plasma van 40 μg% zal de concentratie vrij hormoon (ongeveer 10 μg%) dus 10 keer hoger zijn dan bij een totale cortisolspiegel van 10 μg%. Door zijn grote affiniteit voor cortisol bindt transcortine doorgaans alleen aan dit steroïde, maar aan het einde van de zwangerschap wordt wel 25% van het door transcortine gebonden steroïde vertegenwoordigd door progesteron. De aard van de steroïde in combinatie met transcortine kan ook veranderen bij congenitale adrenale hyperplasie, wanneer deze laatste grote hoeveelheden corticosteron, progesteron, 11-deoxycortisol, DOC en 21-deoxycortisol produceert. De meeste synthetische glucocorticoïden zijn zwak gebonden aan transcortine. De plasmaspiegel wordt gereguleerd door verschillende factoren (waaronder hormonale). Zo verhogen oestrogenen het gehalte van dit eiwit. Schildklierhormonen hebben een vergelijkbare eigenschap. Een verhoging van de transcortinespiegel wordt waargenomen bij diabetes mellitus en een aantal andere ziekten. Zo gaan veranderingen in de lever en nieren (nefrose) gepaard met een afname van het transcortinegehalte in het plasma. De transcortinesynthese kan ook worden geremd door glucocorticoïden. Genetisch bepaalde schommelingen in de spiegel van dit eiwit gaan meestal niet gepaard met klinische manifestaties van hyper- of hypocorticisme.

In tegenstelling tot cortisol en een aantal andere steroïden, interageert aldosteron niet specifiek met plasma-eiwitten. Het is slechts zeer zwak gebonden aan albumine en transcortine, evenals aan erytrocyten. Onder fysiologische omstandigheden is slechts ongeveer 50% van de totale hoeveelheid van het hormoon gebonden aan plasma-eiwitten, waarvan 10% aan transcortine. Daarom kan de hoeveelheid vrij aldosteron bij een verhoging van de cortisolspiegel en volledige verzadiging van transcortine nauwelijks veranderen. De binding van aldosteron met transcortine is sterker dan met andere plasma-eiwitten.

Androgenen uit de bijnieren, met uitzondering van testosteron, binden zich voornamelijk aan albumine, en vrij zwak. Testosteron daarentegen interageert bijna volledig (98%) specifiek met testosteron-oestradiolbindend globuline. De concentratie van laatstgenoemde in het plasma stijgt onder invloed van oestrogenen en schildklierhormonen en daalt onder invloed van testosteron en STH.

Hydrofobe steroïden worden door de nieren gefilterd, maar worden bijna volledig (95% van cortisol en 86% van aldosteron) in de tubuli geresorbeerd. Hun uitscheiding met de urine vereist enzymatische transformaties die hun oplosbaarheid verhogen. Ze worden voornamelijk gereduceerd door de overgang van ketongroepen naar carboxylgroepen en C-21-groepen naar zure vormen. Hydroxylgroepen kunnen interageren met glucuronzuur en zwavelzuur, wat de wateroplosbaarheid van steroïden verder verhoogt. Van de vele weefsels waarin hun metabolisme plaatsvindt, wordt de belangrijkste plaats ingenomen door de lever en tijdens de zwangerschap door de placenta. Een deel van de gemetaboliseerde steroïden komt terecht in de darminhoud, van waaruit ze onveranderd of gewijzigd kunnen worden gereabsorbeerd.

Cortisol verdwijnt uit het bloed met een halfwaardetijd van 70-120 minuten (afhankelijk van de toegediende dosis). Ongeveer 70% van het gelabelde hormoon komt per dag in de urine terecht; 90% van dit hormoon wordt binnen 3 dagen met de urine uitgescheiden. Ongeveer 3% wordt in de ontlasting aangetroffen. Onveranderd cortisol maakt minder dan 1% uit van de uitgescheiden gelabelde verbindingen. De eerste belangrijke fase van hormoonafbraak is het onomkeerbare herstel van de dubbele binding tussen het 4e en 5e koolstofatoom. Deze reactie produceert 5 keer meer 5a-dihydrocortisol dan de 5bèta-vorm. Onder invloed van 3-hydroxysteroid cehydrogenase worden deze verbindingen snel omgezet in tetrahydrocortisol. Oxidatie van de 11bèta-hydroxylgroep van cortisol leidt tot de vorming van cortison. In principe is deze omzetting omkeerbaar, maar door de kleinere hoeveelheid cortison die door de bijnieren wordt geproduceerd, verschuift deze richting de vorming van deze specifieke verbinding. Het daaropvolgende metabolisme van cortison verloopt zoals dat van cortisol en doorloopt de stadia van dihydro- en tetrahydrovormen. Daarom blijft de verhouding tussen deze twee stoffen in de urine ook behouden voor hun metabolieten. Cortisol, cortison en hun tetrahydroderivaten kunnen andere omzettingen ondergaan, waaronder de vorming van cortolen en cortolonen, cortolisch en cortolisch zuur (oxidatie op positie 21) en oxidatie van de zijketen op positie 17. β-gehydroxyleerde metabolieten van cortisol en andere steroïden kunnen ook worden gevormd. Bij kinderen, evenals bij een aantal pathologische aandoeningen, is deze route van cortisolmetabolisme van primair belang. 5-10% van de cortisolmetabolieten zijn C-19, 11-hydroxy en 17-ketosteroïden.

De halfwaardetijd van aldosteron in plasma bedraagt maximaal 15 minuten. Het wordt bijna volledig door de lever in één bloedpassage geëxtraheerd en minder dan 0,5% van het natuurlijke hormoon wordt in de urine aangetroffen. Ongeveer 35% van het aldosteron wordt uitgescheiden als tetrahydroaldosteronglucuronide en 20% als aldosteronglucuronide. Deze metaboliet wordt zuurlabiel of 3-oxoconjugaat genoemd. Een deel van het hormoon wordt in de urine aangetroffen als 21-deoxytetrahydroaldosteron, dat wordt gevormd uit tetrahydroaldosteron dat onder invloed van de darmflora met de gal wordt uitgescheiden en weer in het bloed wordt opgenomen.

Meer dan 80% van androstenedione en slechts ongeveer 40% van testosteron wordt in één bloedstroom via de lever uitgescheiden. De androgeenconjugaten komen voornamelijk in de urine terecht. Een klein deel hiervan wordt via de darm uitgescheiden. DHEA-S kan onveranderd worden uitgescheiden. DHEA en DHEA-S kunnen verder worden gemetaboliseerd door hydroxylering op de 7- en 16-positie of door omzetting van de 17-ketogroep in een 17-hydroxygroep. DHEA wordt ook onomkeerbaar omgezet in androstenedione. Dit laatste kan worden omgezet in testosteron (voornamelijk buiten de lever), evenals in androsteron en etiocholanolon. Verdere reductie van deze steroïden leidt tot de vorming van androstanediol en etiocholandiol. Testosteron in doelweefsels wordt omgezet in 5a-dihydrotestosteron, dat onomkeerbaar wordt geïnactiveerd en verandert in 3a-androstanediol, of reversibel in 5a-androstenedione. Beide stoffen kunnen worden omgezet in androsteron. Elk van de genoemde metabolieten kan glucuroniden en sulfaten vormen. Bij mannen verdwijnen testosteron en androstenedione 2-3 keer sneller uit het plasma dan bij vrouwen, wat waarschijnlijk wordt verklaard door het effect van geslachtshormonen op de concentratie testosteron-oestradiolbindend eiwit in het plasma.

Fysiologische effecten van bijnierschorshormonen en hun werkingsmechanisme

De stoffen die door de bijnieren worden geproduceerd, beïnvloeden vele stofwisselingsprocessen en lichaamsfuncties. De namen zelf – gluco- en mineralocorticoïden – geven al aan dat ze belangrijke functies vervullen bij het reguleren van verschillende aspecten van de stofwisseling.

Een teveel aan glucocorticoïden verhoogt de glycogeenvorming en glucoseproductie door de lever en vermindert de glucoseopname en het glucosegebruik door perifere weefsels. Dit resulteert in hyperglykemie en een verminderde glucosetolerantie. Een tekort aan glucocorticoïden daarentegen verlaagt de glucoseproductie in de lever en verhoogt de insulinegevoeligheid, wat kan leiden tot hypoglykemie. De effecten van glucocorticoïden zijn tegengesteld aan die van insuline, waarvan de secretie toeneemt bij steroïde hyperglykemie. Dit leidt tot normalisatie van de nuchtere bloedglucosespiegel, hoewel een verminderde koolhydraattolerantie kan aanhouden. Bij diabetes mellitus verergeren overtollige glucocorticoïden de verminderde glucosetolerantie en verhogen ze de insulinebehoefte van het lichaam. Bij de ziekte van Addison wordt er minder insuline afgegeven als reactie op glucose-inname (vanwege de geringe stijging van de bloedsuikerspiegel), waardoor de neiging tot hypoglykemie wordt verminderd en de nuchtere bloedsuikerspiegel doorgaans normaal blijft.

Stimulatie van de glucoseproductie in de lever onder invloed van glucocorticoïden wordt verklaard door hun werking op de processen van gluconeogenese in de lever, de afgifte van gluconeogenesesubstraten uit perifere weefsels en het gluconeogenetische effect van andere hormonen. Zo blijft bij goed gevoede, geadrenalectomiseerde dieren de basale gluconeogenese behouden, maar gaat het vermogen om te stijgen onder invloed van glucagon of catecholamines verloren. Bij hongerige dieren of dieren met diabetes mellitus leidt adrenalectomie tot een afname van de intensiteit van de gluconeogenese, die wordt hersteld door de toediening van cortisol.

Onder invloed van glucocorticoïden worden vrijwel alle stadia van de gluconeogenese geactiveerd. Deze steroïden verhogen de algehele eiwitsynthese in de lever met een toename van de vorming van een aantal transaminasen. De belangrijkste stadia van de gluconeogenese voor de werking van glucocorticoïden vinden echter blijkbaar plaats na transaminatiereacties, ter hoogte van de werking van fosfo-enolpyruvaatcarboxykinase en glucose-6-fosfaatdehydrogenase, waarvan de activiteit toeneemt in aanwezigheid van cortisol.

In spieren, vetweefsel en lymfeweefsel remmen steroïden niet alleen de eiwitsynthese, maar versnellen ze ook de afbraak ervan, wat leidt tot de afgifte van aminozuren in het bloed. Bij mensen manifesteert het acute effect van glucocorticoïden zich door een selectieve en uitgesproken toename van het gehalte aan vertakte aminozuren in het plasma. Bij langdurige werking van steroïden stijgt alleen de alaninespiegel. Tegen de achtergrond van verhongering stijgt de aminozuurspiegel slechts kortstondig. Het snelle effect van glucocorticoïden wordt waarschijnlijk verklaard door hun anti-insulinewerking, en de selectieve afgifte van alanine (het belangrijkste substraat van gluconeogenese) is te wijten aan directe stimulatie van transaminatieprocessen in weefsels. Onder invloed van glucocorticoïden neemt ook de afgifte van glycerol uit vetweefsel (door stimulatie van lipolyse) en lactaat uit spieren toe. Versnelling van de lipolyse leidt tot een verhoogde instroom van vrije vetzuren in het bloed. Deze vetzuren dienen weliswaar niet als directe substraten voor gluconeogenese, maar leveren wel energie aan dit proces. Ze besparen daarmee andere substraten die in glucose kunnen worden omgezet.

Een belangrijk effect van glucocorticoïden op het gebied van de koolhydraatstofwisseling is ook de remming van de glucose-opname en -verwerking door perifere weefsels (voornamelijk vetweefsel en lymfeweefsel). Dit effect kan zich zelfs eerder manifesteren dan de stimulatie van de gluconeogenese, waardoor na toediening van cortisol de bloedsuikerspiegel stijgt, zelfs zonder toename van de glucoseproductie door de lever. Er zijn ook gegevens over de stimulatie van de glucagonsecretie en de remming van de insulinesecretie door glucocorticoïden.

De herverdeling van lichaamsvet die wordt waargenomen bij het Itsenko-Cushingsyndroom (afzettingen in de nek, het gezicht en de romp en verdwijning in de ledematen) kan verband houden met de ongelijke gevoeligheid van verschillende vetdepots voor steroïden en insuline. Glucocorticoïden faciliteren de lipolytische werking van andere hormonen (somatotroop hormoon, catecholamines). Het effect van glucocorticoïden op de lipolyse wordt gemedieerd door remming van de glucose-absorptie en -stofwisseling in vetweefsel. Hierdoor neemt de hoeveelheid glycerol die nodig is voor de herverestering van vetzuren af en komen er meer vrije vetzuren in het bloed terecht. Dit laatste veroorzaakt een neiging tot ketose. Bovendien kunnen glucocorticoïden de ketogenese in de lever direct stimuleren, wat vooral duidelijk is bij insulinetekort.

Het effect van glucocorticoïden op de synthese van specifiek RNA en eiwitten is voor individuele weefsels gedetailleerd bestudeerd. Ze hebben echter ook een algemener effect in het lichaam, namelijk het stimuleren van de synthese van RNA en eiwitten in de lever, het remmen ervan en het stimuleren van de afbraak ervan in perifere weefsels zoals spieren, huid, vet- en lymfeweefsel, fibroblasten, maar niet in de hersenen of het hart.

Glucocorticoïden oefenen, net als andere steroïde verbindingen, hun directe effect uit op de cellen van het lichaam door in eerste instantie te interageren met cytoplasmatische receptoren. Ze hebben een molecuulgewicht van ongeveer 90.000 dalton en zijn asymmetrische en mogelijk gefosforyleerde eiwitten. Elke doelcel bevat 5.000 tot 100.000 cytoplasmatische glucocorticoïde receptoren. De bindingsaffiniteit van deze eiwitten aan het hormoon is vrijwel gelijk aan de concentratie vrij cortisol in het plasma. Dit betekent dat de receptorverzadiging normaal gesproken tussen 10 en 70% ligt. Er is een direct verband tussen de binding van steroïden aan cytoplasmatische receptoren en de glucocorticoïde activiteit van hormonen.

Interactie met het hormoon veroorzaakt een conformatieverandering (activering) van de receptoren, waardoor 50-70% van de hormoon-receptorcomplexen zich bindt aan bepaalde delen van het nucleaire chromatine (acceptoren) die DNA en mogelijk ook enkele nucleaire eiwitten bevatten. Acceptorgebieden zijn in zulke grote hoeveelheden in de cel aanwezig dat ze nooit volledig verzadigd zijn met hormoon-receptorcomplexen. Sommige acceptoren die met deze complexen interacteren, genereren een signaal dat leidt tot een versnelling van de transcriptie van specifieke genen, met een daaropvolgende toename van het mRNA-niveau in het cytoplasma en een verhoogde synthese van de eiwitten die door deze genen worden gecodeerd. Dergelijke eiwitten kunnen enzymen zijn (bijvoorbeeld die betrokken zijn bij gluconeogenese), die specifieke reacties op het hormoon bepalen. In sommige gevallen verlagen glucocorticoïden het niveau van specifiek mRNA (bijvoorbeeld die coderen voor de synthese van ACTH en bèta-endorfine). De aanwezigheid van glucocorticoïdereceptoren in de meeste weefsels onderscheidt deze hormonen van steroïden van andere klassen, waarvan de weefselrepresentatie van receptoren veel beperkter is. De concentratie glucocorticoïdereceptoren in een cel beperkt de omvang van de respons op deze steroïden, wat hen onderscheidt van hormonen van andere klassen (polypeptide, catecholamines), waarvoor er een "overmaat" aan oppervlaktereceptoren op het celmembraan is. Omdat glucocorticoïdereceptoren in verschillende cellen blijkbaar hetzelfde zijn en de reacties op cortisol afhankelijk zijn van het celtype, wordt de expressie van een bepaald gen onder invloed van het hormoon bepaald door andere factoren.

Recentelijk zijn er steeds meer gegevens verzameld over de mogelijke werking van glucocorticoïden, niet alleen via gentranscriptiemechanismen, maar bijvoorbeeld ook door modificatie van membraanprocessen; de biologische betekenis van dergelijke effecten blijft echter onduidelijk. Er zijn ook meldingen van heterogeniteit van glucocorticoïdbindende cellulaire eiwitten, maar het is onbekend of dit allemaal daadwerkelijk receptoren zijn. Hoewel steroïden uit andere klassen ook kunnen interageren met glucocorticoïdreceptoren, is hun affiniteit voor deze receptoren meestal lager dan voor specifieke cellulaire eiwitten die andere effecten mediëren, met name mineralocorticoïden.

Mineralocorticoïden (aldosteron, cortisol en soms DOC) reguleren de ionenhomeostase door de nieren, darmen, speekselklieren en zweetklieren te beïnvloeden. Hun directe effect op het vasculaire endotheel, het hart en de hersenen kan niet worden uitgesloten. Het aantal weefsels in het lichaam dat gevoelig is voor mineralocorticoïden is echter veel kleiner dan het aantal weefsels dat reageert op glucocorticoïden.

De belangrijkste van de momenteel bekende doelorganen van mineralocorticoïden zijn de nieren. De meeste effecten van deze steroïden zijn gelokaliseerd in de verzamelbuizen van de cortex, waar ze een verhoogde natriumreabsorptie en de secretie van kalium en waterstof (ammonium) bevorderen. Deze effecten van mineralocorticoïden treden 0,5-2 uur na toediening op, gaan gepaard met activering van de RNA- en eiwitsynthese en houden 4-8 uur aan. Bij een mineralocorticoïdentekort ontwikkelen zich natriumverlies, kaliumretentie en metabole acidose in het lichaam. Een teveel aan hormonen veroorzaakt tegengestelde verschuivingen. Onder invloed van aldosteron wordt slechts een deel van het door de nieren gefilterde natrium gereabsorbeerd, waardoor dit effect van het hormoon bij een hoge zoutbelasting zwakker is. Bovendien treedt, zelfs bij een normale natriuminname, bij een teveel aan aldosteron een fenomeen van ontsnapping aan de werking ervan op: de natriumreabsorptie in de proximale niertubuli neemt af en uiteindelijk komt de uitscheiding ervan in lijn met de inname. De aanwezigheid van dit fenomeen kan de afwezigheid van oedeem bij chronische aldosteronoverschotten verklaren. Bij oedeem van cardiale, lever- of nieroorsprong is het lichaam echter niet langer in staat om te "ontsnappen" aan de werking van mineralocorticoïden, en secundair hyperaldosteronisme dat zich onder dergelijke omstandigheden ontwikkelt, verergert de vochtretentie.

Wat betreft de kaliumsecretie door de niertubuli is het ontsnappingsfenomeen afwezig. Dit effect van aldosteron hangt grotendeels af van de natriuminname en treedt alleen op bij voldoende natriuminname in de distale niertubuli, waar het effect van mineralocorticoïden op de reabsorptie ervan zich manifesteert. Zo is bij patiënten met een verminderde glomerulaire filtratiesnelheid en een verhoogde natriumreabsorptie in de proximale niertubuli (hartfalen, nefrose, levercirrose) het kaliuretisch effect van aldosteron vrijwel afwezig.

Mineralocorticoïden verhogen ook de uitscheiding van magnesium en calcium via de urine. Deze effecten hangen op hun beurt samen met de werking van hormonen op de natriumdynamiek in de nieren.

De belangrijke hemodynamische effecten van mineralocorticoïden (met name veranderingen in de bloeddruk) worden grotendeels veroorzaakt door hun werking op de nieren.

Het cellulaire werkingsmechanisme van aldosteron is over het algemeen hetzelfde als dat van andere steroïde hormonen. Cytosolische mineralocorticoïde receptoren zijn aanwezig in doelcellen. Hun affiniteit voor aldosteron en DOC is veel groter dan hun affiniteit voor cortisol. Na interactie met het steroïde dat de cel is binnengedrongen, binden hormoon-receptorcomplexen zich aan nucleair chromatine, waardoor de transcriptie van bepaalde genen toeneemt met de vorming van specifiek mRNA. Daaropvolgende reacties, veroorzaakt door de synthese van specifieke eiwitten, bestaan waarschijnlijk uit een toename van het aantal natriumkanalen op het apicale oppervlak van de cel. Bovendien nemen onder invloed van aldosteron de NAD-H/NAD-verhouding en de activiteit van een aantal mitochondriale enzymen (citraatsynthetase, glutamaatdehydrogenase, malaatdehydrogenase en glutamaatoxaalacetaattransaminase) in de nieren toe. Deze enzymen spelen een rol bij de opwekking van biologische energie die nodig is voor de werking van natriumpompen (aan het sereuze oppervlak van de distale niertubuli). Het effect van aldosteron op de fosfolipase- en acyltransferaseactiviteit kan niet worden uitgesloten, waardoor de fosfolipidensamenstelling van het celmembraan en het ionentransport veranderen. Het werkingsmechanisme van mineralocorticoïden op de secretie van kalium- en waterstofionen in de nieren is minder bestudeerd.

De effecten en het werkingsmechanisme van androgenen en oestrogenen in de bijnieren worden besproken in de hoofdstukken over geslachtshormonen.

Regulering van de hormoonsecretie door de bijnierschors

De productie van glucocorticoïden en androgenen in de bijnieren wordt gereguleerd door het hypothalamus-hypofysesysteem, terwijl de productie van aldosteron voornamelijk wordt gereguleerd door het renine-angiotensinesysteem en kaliumionen.

De hypothalamus produceert corticoliberine, dat via de poortaderen de hypofyse binnenkomt en daar de productie van ACTH stimuleert. Vasopressine heeft een vergelijkbare werking. De ACTH-secretie wordt gereguleerd door drie mechanismen: het endogene ritme van de afgifte van corticoliberine, de stressgeïnduceerde afgifte en het mechanisme van negatieve feedback, voornamelijk gerealiseerd door cortisol.

ACTH veroorzaakt snelle en scherpe veranderingen in de bijnierschors. De bloedstroom in de klier en de cortisolproductie nemen binnen 2-3 minuten na toediening van ACTH toe. Binnen enkele uren kan de massa van de bijnieren verdubbelen. Lipiden verdwijnen uit de cellen van de fasciculaire en reticulaire zone. Geleidelijk wordt de grens tussen deze zones gladgestreken. De cellen van de fasciculaire zone lijken op de cellen van de reticulaire zone, wat de indruk wekt van een scherpe expansie van deze laatste. Langdurige stimulatie van ACTH veroorzaakt zowel hypertrofie als hyperplasie van de bijnierschors.

De verhoogde synthese van glucocorticoïden (cortisol) is te wijten aan de versnelling van de omzetting van cholesterol in pregnenolon in de fasciculaire en reticulaire zones. Andere stadia van de cortisolbiosynthese worden waarschijnlijk ook geactiveerd, evenals de uitscheiding ervan in het bloed. Tegelijkertijd komen kleine hoeveelheden tussenproducten van de cortisolbiosynthese in het bloed terecht. Bij langere stimulatie van de cortex neemt de vorming van totaal eiwit en RNA toe, wat leidt tot hypertrofie van de klier. Al na 2 dagen kan een toename van de hoeveelheid DNA daarin worden waargenomen, die verder toeneemt. Bij atrofie van de bijnier (net als bij een daling van de ACTH-spiegel) reageert deze laatste veel trager op endogeen ACTH: de stimulatie van de steroïdogenese vindt bijna een dag later plaats en bereikt pas een maximum op de derde dag na aanvang van de substitutietherapie, waardoor de absolute waarde van de reactie afneemt.

Op de membranen van bijniercellen zijn plaatsen gevonden die ACTH met wisselende affiniteit binden. Het aantal van deze plaatsen (receptoren) neemt af bij hoge ACTH-concentraties en neemt toe bij lage ACTH-concentraties ("downregulatie"). Desondanks neemt de algehele gevoeligheid van de bijnieren voor ACTH onder omstandigheden van een hoog ACTH-gehalte niet af, maar neemt deze juist toe. Het is mogelijk dat ACTH onder dergelijke omstandigheden het optreden van andere factoren stimuleert, waarvan het effect op de bijnier het effect van downregulatie "overwint". Net als andere peptidehormonen activeert ACTH adenylaatcyclase in doelcellen, wat gepaard gaat met fosforylering van een aantal eiwitten. Het sterogene effect van ACTH kan echter ook door andere mechanismen worden gemedieerd, bijvoorbeeld door kaliumafhankelijke activering van adrenale fosfolipase _A2. Hoe het ook zij, onder invloed van ACTH neemt de activiteit van esterase, dat cholesterol losmaakt van zijn esters, toe en wordt cholesterolestersynthetase geremd. Ook de opname van lipoproteïnen door bijniercellen neemt toe. Vervolgens komt vrij cholesterol op het dragereiwit de mitochondriën binnen, waar het wordt omgezet in pregnenolon. Het effect van ACTH op enzymen van het cholesterolmetabolisme vereist geen activering van de eiwitsynthese. Onder invloed van ACTH wordt de omzetting van cholesterol in pregnenolon zelf blijkbaar versneld. Dit effect manifesteert zich niet meer onder omstandigheden van remming van de eiwitsynthese. Het mechanisme van het trofische effect van ACTH is onduidelijk. Hoewel hypertrofie van een van de bijnieren na verwijdering van de tweede zeker verband houdt met de activiteit van de hypofyse, voorkomt specifiek antiserum tegen ACTH deze hypertrofie niet. Bovendien vermindert de toediening van ACTH zelf gedurende deze periode zelfs het DNA-gehalte in de hypertrofische klier. In vitro remt ACTH ook de groei van bijniercellen.

Er is een circadiaans ritme van steroïdenafscheiding. De plasmacortisolspiegel begint enkele uren na het begin van de nachtrust te stijgen, bereikt kort na het ontwaken een maximum en daalt 's ochtends. In de middag en tot de avond blijft het cortisolgehalte zeer laag. Deze schommelingen worden gesuperponeerd door episodische "uitbarstingen" van de cortisolspiegel, die met wisselende periodiciteit voorkomen - van 40 minuten tot 8 uur of langer. Dergelijke emissies vertegenwoordigen ongeveer 80% van alle cortisol die door de bijnieren wordt afgescheiden. Ze worden gesynchroniseerd met ACTH-pieken in het plasma en, blijkbaar, met de hypothalamische corticoliberine-emissies. Voedings- en slaappatronen spelen een belangrijke rol bij het bepalen van de periodieke activiteit van het hypothalamus-hypofyse-bijniersysteem. Onder invloed van verschillende farmacologische middelen, evenals onder pathologische omstandigheden, wordt het circadiaanse ritme van de ACTH- en cortisolsecretie verstoord.

Een belangrijke rol in de regulering van de activiteit van het systeem als geheel wordt ingenomen door het mechanisme van negatieve terugkoppeling tussen glucocorticoïden en de vorming van ACTH. De eerste remt de secretie van corticoliberine en ACTH. Onder stress is de ACTH-afgifte bij geadrenalectomiseerde personen veel groter dan bij intacte personen, terwijl exogene toediening van glucocorticoïden de toename van de ACTH-concentratie in het plasma aanzienlijk beperkt. Zelfs zonder stress gaat bijnierinsufficiëntie gepaard met een 10-20-voudige stijging van de ACTH-spiegel. Een daling van de ACTH-spiegel bij mensen wordt al 15 minuten na toediening van glucocorticoïden waargenomen. Dit vroege remmende effect hangt af van de snelheid waarmee de concentratie van de ACTH-spiegel stijgt en wordt waarschijnlijk gemedieerd door hun effect op het membraan van de pituicyten. Latere remming van de hypofyseactiviteit hangt voornamelijk af van de dosis (en niet de snelheid) van de toegediende steroïden en manifesteert zich alleen onder omstandigheden van intacte RNA- en eiwitsynthese in corticotrofen. Er zijn gegevens die wijzen op de mogelijkheid dat verschillende receptoren vroege en late remmende effecten van glucocorticoïden medieren. De relatieve rol van remming van de corticoliberinesecretie en direct ACTH in het feedbackmechanisme behoeft nadere opheldering.

De productie van mineralocorticoïden door de bijnieren wordt gereguleerd door andere factoren, waarvan het renine-angiotensinesysteem de belangrijkste is. De reninesecretie door de nieren wordt voornamelijk gereguleerd door de concentratie chloride-ionen in de vloeistof rondom de juxtaglomerulaire cellen, alsook door de renale vaatdruk en bèta-adrenerge stoffen. Renine katalyseert de omzetting van angiotensinogeen in het decapeptide angiotensine I, dat wordt gesplitst tot het octapeptide angiotensine II. Bij sommige soorten ondergaat dit octapeptide verdere transformaties tot het heptapeptide angiotensine III, dat ook de productie van aldosteron en andere mineralocorticoïden (DOC, 18-hydroxycorticosteron en 18-oxydeoxycorticosteron) kan stimuleren. In menselijk plasma bedraagt de concentratie angiotensine III maximaal 20% van de concentratie angiotensine II. Beide stimuleren niet alleen de omzetting van cholesterol in pregnenolon, maar ook van corticosteron in 18-hydroxycorticosteron en aldosteron. Aangenomen wordt dat de vroege effecten van angiotensine voornamelijk te danken zijn aan de stimulatie van de initiële fase van de aldosteronsynthese, terwijl in het mechanisme van de langetermijneffecten van angiotensine de invloed ervan op de daaropvolgende stadia van de synthese van dit steroïde een grote rol speelt. Er bevinden zich angiotensinereceptoren op het oppervlak van de cellen van de glomerulaire zone. Interessant is dat bij aanwezigheid van een overmaat aan angiotensine II het aantal van deze receptoren niet afneemt, maar juist toeneemt. Kaliumionen hebben een vergelijkbaar effect. In tegenstelling tot ACTH activeert angiotensine II de adrenale adenylaatcyclase niet. De werking ervan is afhankelijk van de calciumconcentratie en wordt waarschijnlijk gemedieerd door de herverdeling van dit ion tussen de extra- en intracellulaire omgeving. De prostaglandinesynthese kan een zekere rol spelen bij het mediëren van het effect van angiotensine op de bijnieren. Zo zijn prostaglandinen van de E-serie (hun serumspiegel stijgt na toediening van angiotensine II), in tegenstelling tot P1T, in staat de aldosteronsecretie te stimuleren, terwijl remmers van de prostaglandinesynthese (indomethacine) de aldosteronsecretie en de reactie ervan op angiotensine II verminderen. Dit laatste heeft ook een trofisch effect op de glomerulaire zone van de bijnierschors.

Een verhoging van het plasmakalium stimuleert ook de aldosteronproductie, en de bijnieren zijn zeer gevoelig voor kalium. Een verandering in de concentratie van slechts 0,1 mEq/l, zelfs binnen fysiologische schommelingen, beïnvloedt dus de snelheid van de aldosteronsecretie. Het effect van kalium is niet afhankelijk van natrium of angiotensine II. Bij afwezigheid van nieren speelt kalium waarschijnlijk een belangrijke rol bij de regulering van de aldosteronproductie. De ionen ervan beïnvloeden de functie van de zona fasciculata van de bijnierschors niet. Kalium werkt rechtstreeks in op de aldosteronproductie en vermindert tegelijkertijd de renineproductie door de nieren (en daarmee de concentratie van angiotensine II). Het directe effect van de ionen is echter meestal sterker dan het contraregulerende effect dat wordt veroorzaakt door een verlaging van de renine. Kalium stimuleert zowel de vroege (omzetting van cholesterol naar pregnenolon) als de late (omzetting van corticosteron of DOC naar aldosteron) stadia van de mineralocorticoïdbiosynthese. Onder hyperkaliëmie neemt de plasmaconcentratieverhouding van 18-hydroxycorticosteron/aldosteron toe. De effecten van kalium op de bijnierschors zijn, net als die van angiotensine II, sterk afhankelijk van de aanwezigheid van kaliumionen.

De aldosteronsecretie wordt ook gereguleerd door de serumnatriumspiegel. De zoutbelasting vermindert de productie van dit steroïde. Dit effect wordt grotendeels gemedieerd door het effect van natriumchloride op de renine-afgifte. Een direct effect van natriumionen op de aldosteronsecretie is echter ook mogelijk, maar dit vereist zeer scherpe veranderingen in de concentratie van het kation en heeft minder fysiologische betekenis.

Noch hypofysectomie, noch onderdrukking van ACTH-secretie met dexamethason beïnvloeden de aldosteronproductie. Bij langdurige hypopituïtarisme of geïsoleerde ACTH-deficiëntie kan de aldosteronrespons op natriumbeperking in het dieet echter verminderd of zelfs volledig geëlimineerd worden. Bij mensen verhoogt ACTH-toediening tijdelijk de aldosteronsecretie. Interessant is dat een verlaging van de ACTH-spiegel bij patiënten met geïsoleerde ACTH-deficiëntie niet wordt waargenomen bij behandeling met glucocorticoïden, hoewel glucocorticoïden zelf de steroïdogenese in de glomerulaire zone kunnen remmen. Dopamine speelt blijkbaar een bepaalde rol bij de regulatie van de aldosteronproductie, aangezien de agonisten (bromocriptine) de steroïdrespons op angiotensine II en ACTH remmen, en antagonisten (metoclopramide) de aldosteronspiegel in het plasma verhogen.

Net als bij de cortisolsecretie vertonen plasma-aldosteronspiegels circadiaanse en episodische oscillaties, zij het in veel mindere mate. De aldosteronconcentraties zijn het hoogst na middernacht - tot 8-9 uur 's ochtends en het laagst tussen 16.00 en 23.00 uur. De periodiciteit van de cortisolsecretie heeft geen invloed op het ritme van de aldosteronafgifte.

In tegenstelling tot laatstgenoemde wordt de productie van androgenen door de bijnieren voornamelijk gereguleerd door ACTH, hoewel ook andere factoren een rol kunnen spelen bij deze regulatie. Zo is er in de prepuberale periode een onevenredig hoge secretie van bijnierandrogenen (ten opzichte van cortisol), wat adrenarche wordt genoemd. Het is echter mogelijk dat dit niet zozeer verband houdt met een verschillende regulatie van de glucocorticoïd- en androgeenproductie, maar met een spontane herstructurering van de steroïdebiosyntheseroutes in de bijnieren gedurende deze periode. Bij vrouwen hangt de androgenenspiegel in het plasma af van de fase van de menstruatiecyclus en wordt deze grotendeels bepaald door de activiteit van de eierstokken. In de folliculaire fase bedraagt het aandeel van bijniersteroïden in de totale androgenenconcentratie in het plasma echter bijna 70% testosteron, 50% dihydrotestosteron, 55% androsteendion, 80% DHEA en 96% DHEA-S. Halverwege de cyclus daalt de bijdrage van de bijnieren aan de totale androgeenconcentratie tot 40% voor testosteron en 30% voor androstenedione. Bij mannen spelen de bijnieren een zeer ondergeschikte rol bij het creëren van de totale plasma-androgeenconcentratie.

De productie van mineralocorticoïden door de bijnieren wordt gereguleerd door andere factoren, waarvan het renine-angiotensinesysteem de belangrijkste is. De reninesecretie door de nieren wordt voornamelijk gereguleerd door de concentratie chloride-ionen in de vloeistof rondom de juxtaglomerulaire cellen, alsook door de renale vaatdruk en bèta-adrenerge stoffen. Renine katalyseert de omzetting van angiotensinogeen in het decapeptide angiotensine I, dat wordt gesplitst tot het octapeptide angiotensine II. Bij sommige soorten ondergaat dit octapeptide verdere transformaties tot het heptapeptide angiotensine III, dat ook de productie van aldosteron en andere mineralocorticoïden (DOC, 18-hydroxycorticosteron en 18-oxydeoxycorticosteron) kan stimuleren. In menselijk plasma bedraagt de concentratie angiotensine III maximaal 20% van de concentratie angiotensine II. Beide stimuleren niet alleen de omzetting van cholesterol in pregnenolon, maar ook van corticosteron in 18-hydroxycorticosteron en aldosteron. Aangenomen wordt dat de vroege effecten van angiotensine voornamelijk te danken zijn aan de stimulatie van de initiële fase van de aldosteronsynthese, terwijl in het mechanisme van de langetermijneffecten van angiotensine de invloed ervan op de daaropvolgende stadia van de synthese van dit steroïde een grote rol speelt. Er bevinden zich angiotensinereceptoren op het oppervlak van de cellen van de glomerulaire zone. Interessant is dat bij aanwezigheid van een overmaat aan angiotensine II het aantal van deze receptoren niet afneemt, maar juist toeneemt. Kaliumionen hebben een vergelijkbaar effect. In tegenstelling tot ACTH activeert angiotensine II de adrenale adenylaatcyclase niet. De werking ervan is afhankelijk van de calciumconcentratie en wordt waarschijnlijk gemedieerd door de herverdeling van dit ion tussen de extra- en intracellulaire omgeving. De prostaglandinesynthese kan een zekere rol spelen bij het mediëren van het effect van angiotensine op de bijnieren. Zo zijn prostaglandinen van de E-serie (hun serumspiegel stijgt na toediening van angiotensine II), in tegenstelling tot P1T, in staat de aldosteronsecretie te stimuleren, terwijl remmers van de prostaglandinesynthese (indomethacine) de aldosteronsecretie en de reactie ervan op angiotensine II verminderen. Dit laatste heeft ook een trofisch effect op de glomerulaire zone van de bijnierschors.

Een verhoging van het plasmakalium stimuleert ook de aldosteronproductie, en de bijnieren zijn zeer gevoelig voor kalium. Een verandering in de concentratie van slechts 0,1 mEq/l, zelfs binnen fysiologische schommelingen, beïnvloedt dus de snelheid van de aldosteronsecretie. Het effect van kalium is niet afhankelijk van natrium of angiotensine II. Bij afwezigheid van nieren speelt kalium waarschijnlijk een belangrijke rol bij de regulering van de aldosteronproductie. De ionen ervan beïnvloeden de functie van de zona fasciculata van de bijnierschors niet. Kalium werkt rechtstreeks in op de aldosteronproductie en vermindert tegelijkertijd de renineproductie door de nieren (en daarmee de concentratie van angiotensine II). Het directe effect van de ionen is echter meestal sterker dan het contraregulerende effect dat wordt veroorzaakt door een verlaging van de renine. Kalium stimuleert zowel de vroege (omzetting van cholesterol naar pregnenolon) als de late (omzetting van corticosteron of DOC naar aldosteron) stadia van de mineralocorticoïdbiosynthese. Onder hyperkaliëmie neemt de plasmaconcentratieverhouding van 18-hydroxycorticosteron/aldosteron toe. De effecten van kalium op de bijnierschors zijn, net als die van angiotensine II, sterk afhankelijk van de aanwezigheid van kaliumionen.

De aldosteronsecretie wordt ook gereguleerd door de serumnatriumspiegel. De zoutbelasting vermindert de productie van dit steroïde. Dit effect wordt grotendeels gemedieerd door het effect van natriumchloride op de renine-afgifte. Een direct effect van natriumionen op de aldosteronsecretie is echter ook mogelijk, maar dit vereist zeer scherpe veranderingen in de concentratie van het kation en heeft minder fysiologische betekenis.

Noch hypofysectomie, noch onderdrukking van ACTH-secretie met dexamethason beïnvloeden de aldosteronproductie. Bij langdurige hypopituïtarisme of geïsoleerde ACTH-deficiëntie kan de aldosteronrespons op natriumbeperking in het dieet echter verminderd of zelfs volledig geëlimineerd worden. Bij mensen verhoogt ACTH-toediening tijdelijk de aldosteronsecretie. Interessant is dat een verlaging van de ACTH-spiegel bij patiënten met geïsoleerde ACTH-deficiëntie niet wordt waargenomen bij behandeling met glucocorticoïden, hoewel glucocorticoïden zelf de steroïdogenese in de glomerulaire zone kunnen remmen. Dopamine speelt blijkbaar een bepaalde rol bij de regulatie van de aldosteronproductie, aangezien de agonisten (bromocriptine) de steroïdrespons op angiotensine II en ACTH remmen, en antagonisten (metoclopramide) de aldosteronspiegel in het plasma verhogen.

Net als bij de cortisolsecretie vertonen plasma-aldosteronspiegels circadiaanse en episodische oscillaties, zij het in veel mindere mate. De aldosteronconcentraties zijn het hoogst na middernacht - tot 8-9 uur 's ochtends en het laagst tussen 16.00 en 23.00 uur. De periodiciteit van de cortisolsecretie heeft geen invloed op het ritme van de aldosteronafgifte.

In tegenstelling tot laatstgenoemde wordt de productie van androgenen door de bijnieren voornamelijk gereguleerd door ACTH, hoewel ook andere factoren een rol kunnen spelen bij deze regulatie. Zo is er in de prepuberale periode een onevenredig hoge secretie van bijnierandrogenen (ten opzichte van cortisol), wat adrenarche wordt genoemd. Het is echter mogelijk dat dit niet zozeer verband houdt met een verschillende regulatie van de glucocorticoïd- en androgeenproductie, maar met een spontane herstructurering van de steroïdebiosyntheseroutes in de bijnieren gedurende deze periode. Bij vrouwen hangt de androgenenspiegel in het plasma af van de fase van de menstruatiecyclus en wordt deze grotendeels bepaald door de activiteit van de eierstokken. In de folliculaire fase bedraagt het aandeel van bijniersteroïden in de totale androgenenconcentratie in het plasma echter bijna 70% testosteron, 50% dihydrotestosteron, 55% androsteendion, 80% DHEA en 96% DHEA-S. Halverwege de cyclus daalt de bijdrage van de bijnieren aan de totale androgeenconcentratie tot 40% voor testosteron en 30% voor androstenedione. Bij mannen spelen de bijnieren een zeer ondergeschikte rol bij het creëren van de totale plasma-androgeenconcentratie.