Synthese, secretie en metabolisme van hormonen van de bijnierschors

Verschillen tussen de chemische structuur van de belangrijkste steroïde verbindingen gesynthetiseerd in de bijnieren worden verminderd tot de ongelijke verzadiging van koolstofatomen en de aanwezigheid van aanvullende groepen. Om steroïdhormonen aan te duiden, wordt niet alleen gebruik gemaakt van systematische chemische nomenclatuur (vaak erg omslachtig), maar ook van triviale namen.

De oorspronkelijke structuur voor de synthese van steroïde hormonen is cholesterol. De hoeveelheid geproduceerde steroïden hangt af van de activiteit van de enzymen die de afzonderlijke stadia van de overeenkomstige transformaties katalyseren. Deze enzymen zijn gelokaliseerd in verschillende celfracties - mitochondria, microsomen en cytosol. Cholesterol wordt gebruikt voor de synthese van steroïde hormonen, geproduceerd in de bijnieren zelf acetaat en gedeeltelijk gaat de ijzermoleculen lipoproteïne (LDL) en hoge dichtheid (HDL) cholesterol in de lever. Verschillende bronnen van cholesterol in deze cellen worden onder verschillende omstandigheden anders gemobiliseerd. Aldus wordt een toename in de productie van steroïde hormonen in omstandigheden van acute stimulatie van ACTH verschaft door de omzetting van een kleine hoeveelheid vrij cholesterol gevormd als een resultaat van de hydrolyse van deze esters. Tegelijkertijd neemt ook de synthese van cholesterol uit acetaat toe. Tijdens langdurige stimulatie van de bijnierschors cholesterolsynthese, daarentegen, wordt verminderd, en de belangrijkste bron van plasma lipoproteïnen (in het vlak van het verhogen van het aantal LDL receptoren). Bij abetalipoproteïnemie (gebrek aan LDL) reageren de bijnieren op ACTH met een lagere cortisolafgifte dan normaal.

In de mitochondria is de omzetting van cholesterol naar pregnenolon, dat de voorloper van steroïde hormonen van vertebraten. De synthese ervan - een multi-stage proces. Het beperkt de snelheid van biosynthese van adrenale steroïden is het doel van de regeling (door ACTH, angiotensine II en kalium cm. Hieronder). In verschillende gebieden van de cortex van de bijnieren pregnenolon ondergaat verschillende transformaties. De glomerulaire zone wordt omgezet tot voornamelijk progesteron en na 11 deoxycorticosteron (DOC), en een balk - in 17a-hydroxypregnenolone, cortisol dienen precursor, androgenen en oestrogenen. Tegen het cortisol synthese van 17a-hydroxypregnenolone 17a-hydroxyprogesteron gevormd die achtereenvolgens gehydroxyleerd 21- en 11 beta-hydroxylase in 11-deoxy-hydrocortison (cortexolon of S-verbinding) en vervolgens (in de mitochondriën) - cortisol (hydrocortison of verbinding F).

Het hoofdproduct van de zona glomerulosa van de bijnierschors aldosteron syntheseweg die tussenstappen vormen progesteron, PKD, corticosteron (verbinding B) en 18 oksikortikosterona omvat. De laatste onder de werking van mitochondriaal 18-hydroxysteroid dehydrogenase krijgt een aldehydegroep. Dit enzym is alleen aanwezig in de glomerulaire zone. Aan de andere kant mist het 17a-hydroxylase, wat de vorming van cortisol in deze zone voorkomt. De MLC kan in alle drie de zones van de cortex worden gesynthetiseerd, maar de grootste hoeveelheid ervan wordt in de bundelzone geproduceerd.

Er C-19 steroiden met androgene activiteit onder afscheiding balk en net zones dehydroepiandrosteron (DHEA), dehydroepiandrosteron sulfaat (DHEAS), androsteendion (en 11 BETA-analoog) en testosteron. Ze zijn allemaal gevormd uit 17a-hydroxypregnenolone. Kwantitatief zijn belangrijke bijnier androgenen DHEA en DHEA-S, waarin ijzer kan worden omgezet in elkaar. DHEA synthese plaatsvindt met deelname van 17a-hydroxylase, die afwezig is in de glomerulaire zone. Androgene activiteit van de bijnier steroïden worden voornamelijk bepaald door hun vermogen om te worden omgezet in testosteron. Sami bijnieren nauwelijks sprake van de stof, en oestrogenen (oestron en oestradiol). Echter, bijnier androgenen een bron van oestrogeen in het onderhuidse vetweefsel, haarfollikels, borst zijn. In zone foetale bijnierschors 3beta-oksisteroiddegidrogenaznaya activiteit afwezig is, en dus de belangrijkste producten zijn DHEA en DHEA-S worden omgezet in oestrogeen in de placenta, die 90% van estriol product en 50% estradiol en estron bij borst- lichaam.

Steroid hormonen van de bijnierschors zijn verschillend gebonden door plasma-eiwitten. Wat cortisol betreft, is 90-93% van het hormoon in het plasma gebonden. Ongeveer 80% van deze binding is te wijten aan specifiek corticosteroïd-bindend globuline (transcortine), dat een hoge affiniteit voor cortisol heeft. Een kleinere hoeveelheid van het hormoon is verbonden met albumine en heel weinig - met andere plasma-eiwitten.

Transcortine wordt gesynthetiseerd in de lever. Het is een geglycosyleerd eiwit met een relatief molecuulgewicht van ongeveer 50.000, binding in een gezond persoon aan 25 μg% cortisol. Daarom zal, bij hoge concentraties van het hormoon, het niveau van vrij cortisol niet langer evenredig zijn met zijn totale gehalte in het plasma. Wanneer de totale concentratie van cortisol in de plasmaconcentratie van 40 mg% vrij hormoon (ongeveer 10 ug%) zou 10 maal hoger dan de totale cortisolspiegel van 10 mg%. In de regel wordt transcortine vanwege zijn grootste affiniteit voor cortisol alleen verbonden met deze steroïde, maar in de late zwangerschap maar liefst 25% in verband transcortine steroïde vertegenwoordigd door progesteron. De aard van het steroide in het complex kan variëren met transcortine en congenitale adrenale hyperplasie, wanneer deze grote hoeveelheden corticosteron, progesteron, 11-deoxycortisol, PKD en 21-deoxycortisol. De meeste synthetische glucocorticoïden zijn slecht gelinkt aan transcortine. Het niveau in het plasma wordt geregeld door verschillende (inclusief hormonale) factoren. Oestrogenen verhogen dus het gehalte van dit eiwit. Thiroid-hormonen hebben ook een vergelijkbare eigenschap. Een verhoging van het niveau van transcortine werd waargenomen bij diabetes mellitus en een aantal andere ziekten. Veranderingen in de lever en de nieren (nefrose) gaan bijvoorbeeld gepaard met een verlaging van het gehalte aan transcortine in het plasma. Synthese van transcortine kan worden geremd door glucocorticoïden. Genetisch bepaalde fluctuaties in het niveau van dit eiwit gaan meestal niet gepaard met klinische verschijnselen van hyper- of hypocorticisme.

In tegenstelling tot cortisol en een aantal andere steroïden, werkt aldosteron niet specifiek samen met plasma-eiwitten. Het is slechts zeer zwak gebonden aan albumine en transcortine, en ook aan rode bloedcellen. Onder fysiologische omstandigheden is slechts ongeveer 50% van de totale hoeveelheid van het hormoon verbonden met plasmaproteïnen, en 10% ervan is geassocieerd met transcortine. Daarom kan het niveau van vrij aldosteron onbeduidend variëren, met een verhoging van het cortisolniveau en een volledige verzadiging van transcortine. De associatie van aldosteron met transcortine is sterker dan met andere plasma-eiwitten.

Bijnierandrogenen, met uitzondering van testosteron, zijn hoofdzakelijk gebonden aan albumine en tamelijk zwak. Testosteron werkt vrijwel volledig (98%) specifiek samen met testosteron-estradiol-bindend globuline. De concentratie van deze laatste in plasma neemt toe onder invloed van oestrogenen en schildklierhormonen en neemt af onder invloed van testosteron en STH.

Hydrofobe steroïden worden door de nieren gefilterd, maar bijna volledig (95% cortisol en 86% aldosteron) worden in tubuli geresorbeerd. Voor hun isolatie met urine zijn enzymatische transformaties nodig, waardoor hun oplosbaarheid toeneemt. Ze verminderen hoofdzakelijk tot de overgang van ketongroepen naar carboxyl- en C-21-groepen in zure vormen. Hydroxylgroepen kunnen een interactie aangaan met glucuronzuur en zwavelzuur, wat de wateroplosbaarheid van steroïden verder verhoogt. Van de vele weefsels waarin hun metabolisme voorkomt, wordt de belangrijkste plaats ingenomen door de lever en tijdens de zwangerschap - door de placenta. Een deel van de gemetaboliseerde steroïden komt de darminhoud binnen, van waaruit ze in een onveranderde of gemodificeerde vorm kunnen worden geresorbeerd.

Het verdwijnen van cortisol uit het bloed vindt plaats met een half-periode van 70-120 minuten (afhankelijk van de toegediende dosis). Gedurende de dag valt ongeveer 70% van het gelabelde hormoon in de urine; gedurende 3 dagen met urine, wordt 90% van een dergelijk hormoon uitgescheiden. Ongeveer 3% is te vinden in de ontlasting. Onveranderd cortisol is minder dan 1% van de uitgescheiden gemerkte verbindingen. De eerste belangrijke fase van hormoonafbraak is de onomkeerbare vermindering van de dubbele binding tussen de 4e en 5e koolstofatomen. Als resultaat van deze reactie wordt 5 maal meer 5a-dihydrocortisol gevormd dan zijn 5β-vormen. Onder de werking van 3-hydroxysteroid-hydrogenase transformeren deze verbindingen snel in tetrahydrocortisol. Oxidatie van de 11β-hydroxylgroep van cortisol leidt tot de vorming van cortison. In principe is deze transformatie omkeerbaar, maar vanwege de kleinere hoeveelheid cortison die door de bijnieren wordt geproduceerd, wordt deze omgezet naar de vorming van deze specifieke verbinding. Het daaropvolgende metabolisme van cortison komt zowel voor in cortisol als in de stadia van dihydro- en tetrahydroform. Daarom wordt de verhouding tussen deze twee stoffen in de urine gehandhaafd voor hun metabolieten. Cortisol, cortison, en de tetrahydro kunnen worden blootgesteld en andere transformaties, waaronder onderwijs en kortolov kortolonov en kortolovoy kortolonovoy zuren (oxidatie bij 21-plaats) en oxidatie van de zijketen op plaats 17. Bbeta-gehydroxyleerde metabolieten van cortisol en andere steroïden kunnen zich ook vormen. Bij kinderen, evenals bij een aantal pathologische aandoeningen, wordt deze route van cortisolmetabolisme van primair belang. 5-10% van de metabolieten van cortisol zijn C-19, 11-hydroxy en 17-ketosteroïden.

De halfwaardetijd van aldosteron in het plasma is maximaal 15 minuten. Het wordt bijna volledig geëxtraheerd door de lever in één bloedgang en minder dan 0,5% van het oorspronkelijke hormoon wordt in de urine aangetroffen. Ongeveer 35% van aldosteron wordt uitgescheiden als tetrahydroldosteron glucuronide en 20% is aldosteron glucuronide. Deze metaboliet wordt zuur-labiel of 3-oxo-conjugaat genoemd. Deel hormoon in de urine als dezoksitetragidroaldosterona 21, dat is gevormd uit uitgescheiden gal tetragidroaldosterona onder invloed van de darmflora en opnieuw opgenomen in het bloed.

Voor één passage van bloed door de lever, is meer dan 80% van androstenedione en slechts ongeveer 40% van testosteron geëlimineerd. In de urine worden voornamelijk androgeenconjugaten gevonden. Een klein deel ervan wordt via de darm uitgescheiden. DHEA-C kan onveranderd worden weergegeven. DHEA en DHEA-C zijn in staat tot verder metabolisme door hydroxylatie op de 7e en 16e posities of de omzetting van de 17-ketogroep in de 17-hydroxygroep. DHEA wordt onomkeerbaar omgezet in androstenedione. De laatste kan worden omgezet in testosteron (voornamelijk buiten de lever), evenals in androsterone en etiocholanolone. Verder herstel van deze steroïden leidt tot de vorming van androstanediol en etiocholandiol. Testosteron in doelweefsels wordt omgezet in 5a-dihydrotestosteron, dat onomkeerbaar wordt geïnactiveerd, verandert in Z-androstanediol, of reversibel in 5a-androstenedione. Beide stoffen kunnen worden omgezet in androsteron. Elk van deze metabolieten kan glucuroniden en sulfaten vormen. Bij mannen verdwijnen testosteron en androstenedione 2-3 keer sneller uit het plasma dan bij vrouwen, wat waarschijnlijk wordt verklaard door het effect van geslachtssteroïden op het niveau van testosteron-oestradiol-bindend eiwit in plasma.

Fysiologische effecten van hormonen van de bijnierschors en het mechanisme van hun werking

De verbindingen geproduceerd door de bijnieren beïnvloeden vele metabolische processen en lichaamsfuncties. De namen zelf - gluco- en mineralocorticoïden - tonen al aan dat ze belangrijke functies vervullen bij de regulatie van verschillende aspecten van het metabolisme.

Een overmaat aan glucocorticoïden verhoogt de vorming van glycogeen en de productie van glucose door de lever en vermindert de absorptie en het gebruik van glucose door perifere weefsels. Dientengevolge is er hyperglycemie en een afname in glucosetolerantie. Een tekort aan glucocorticoïden vermindert daarentegen de glucoseproductie van de lever en verhoogt de insulinegevoeligheid, wat kan leiden tot hypoglycemie. De effecten van glucocorticoïden zijn tegengesteld aan die van insuline, waarvan de uitscheiding toeneemt bij steroïde hyperglycemie. Dit leidt tot normalisatie van de bloedsuikerspiegel in het nuchtere bloed, hoewel een schending van de tolerantie voor koolhydraten kan aanhouden. Bij diabetes mellitus verergert de overmaat aan glucocorticoïden de overtreding van glucosetolerantie en verhoogt het de behoefte aan insuline in het lichaam. Bij de ziekte van addison wordt minder insuline afgegeven als reactie op de glucose-inname (als gevolg van een kleine verhoging van de bloedsuikerspiegels), zodat de neiging tot hypoglycemie minder wordt en het suikergehalte van nuchter gewoonlijk normaal blijft.

Het stimuleren van hepatische glucoseproductie onder invloed van glucocorticoïden is vanwege hun effect op gluconeogenese in de lever, afgifte substraten gluconeogenese uit perifere weefsels en glyukoneogennyi effect van andere hormonen. Bij basale, adrenalectomiseerde dieren blijft basale gluconeogenese dus bestaan, maar het vermogen ervan om te groeien onder de werking van glucagon of catecholamines gaat verloren. Bij hongerige of diabetische dieren leidt adrenalectomie tot een afname van de intensiteit van gluconeogenese, die wordt hersteld door de toediening van cortisol.

Onder invloed van glucocorticoïden worden vrijwel alle stadia van gluconeogenese geactiveerd. Deze steroïden verhogen de totale eiwitsynthese in de lever met het verhogen van de vorming van een aantal transaminasen. De belangrijkste werking van glucocorticoïden gluconeogenese stappen uitgevoerd, vermoedelijk na transamineringsreacties: bij stap fosfoenolpiruvatkarboksikinazy en glucose-6-fosfaatdehydrogenase, waarvan de activiteit toeneemt in de aanwezigheid van cortisol.

In spieren, vet en lymfoïde weefsels, remmen steroïden niet alleen de synthese van eiwitten, maar versnellen ze ook het verval, wat leidt tot de afgifte van aminozuren in het bloed. Bij mensen manifesteert het acute effect van glucocorticoïden zich door een selectieve en uitgesproken toename van het gehalte aan aminozuren in het plasma met een vertakte keten. Bij langdurige werking van steroïden neemt alleen het niveau van alanine toe. Tegen de achtergrond van vasten, stijgt het niveau van aminozuren slechts kort. Snelle glucocorticoid effect wordt waarschijnlijk veroorzaakt door hun anti-insuline en selectieve afgifte van alanine (gluconeogenese bulk substraat) het gevolg is van directe stimulering van transaminering processen in weefsels. Onder invloed van glucocorticoïden neemt ook de afgifte van glycerine uit vetweefsel (door stimulatie van lipolyse) en lactaat uit spieren toe. Lipolyse versnelling leidt tot een verhoogde stroming van bloed en vrije vetzuren, die weliswaar niet directe substraten gluconeogenese te dienen, maar die de procesenergie besparen andere substraten die kunnen worden omgezet in glucose.

Een belangrijk effect van glucocorticoïden op het gebied van koolhydraatmetabolisme is de remming van glucoseopname en -gebruik door perifere weefsels (voornamelijk vet en lymfoïde). Dit effect kan zelfs eerder optreden dan stimulering van gluconeogenese, zodat na toediening van cortisol glycemie stijgt, zelfs zonder verhoging van de glucoseproductie door de lever. Er is ook bewijs voor glucocorticoïde stimulatie van glucagon-secretie en remming van insulinesecretie.

Waargenomen bij het syndroom van Cushing herverdeling van vet in het lichaam (afzetting op de hals, gezicht en de romp, en het verdwijnen van de benen) kan worden veroorzaakt door ongelijkmatige gevoeligheid van verschillende vet depots steroïden en insuline. Glucocorticoïden bevorderen de lipolytische werking van andere hormonen (groeihormoon, catecholamines). Het effect van glucocorticoïden op lipolyse wordt gemedieerd door remming van glucoseopname en metabolisme in vetweefsel. Dientengevolge vermindert het de hoeveelheid glycerine die nodig is voor de herverestering van vetzuren, en komen er meer vrije vetzuren in de bloedbaan. Het laatste veroorzaakt een neiging tot ketose. Bovendien kunnen glucocorticoïden direct ketogenese in de lever stimuleren, wat vooral uitgesproken is bij aandoeningen van insulinedeficiëntie.

Voor individuele weefsels is het effect van glucocorticoïden op de synthese van specifieke RNA's en eiwitten in detail bestudeerd. Echter, ze hebben een algemeen effect op het lichaam, waarbij de stimulering van RNA en eiwitsynthese in de lever, de remming en stimulatie van de ineenstorting van de perifere weefsels zoals spieren, huid, vet en lymfeweefsel, fibroblasten vermindert, maar niet de hersenen of het hart.

Hun directe effecten op de cellen van het lichaam beïnvloeden glucocorticoïden, net als andere steroïde verbindingen, door de initiële interactie met de cytoplasmatische receptoren. Ze hebben een molecuulmassa van ongeveer 90.000 dalton en zijn asymmetrische en mogelijk gefosforyleerde eiwitten. In elke doelcel zijn er van 5000 tot 100.000 cytoplasmatische receptoren van glucocorticoïden. De bindingsaffiniteit van deze eiwitten met het hormoon valt praktisch samen met de concentratie van vrij cortisol in het plasma. Dit betekent dat de verzadiging van de receptoren gewoonlijk varieert van 10 tot 70%. Er is een directe correlatie tussen de binding van steroïden door cytoplasmatische receptoren en de glucocorticoïde activiteit van hormonen.

Interactie met hormoon veroorzaakt een conformatieverandering (activering) receptoren, waardoor 50-70% gormonretseptornyh complexen binden aan specifieke plaatsen van nucleair chromatine (acceptoren) die DNA en mogelijk enkele kerneiwitten. De acceptorplaatsen zijn in de cel in zo'n grote hoeveelheid aanwezig dat ze nooit volledig verzadigd zijn met hormoonreceptorcomplexen. Een deel acceptoren interactie met deze complexen, een signaal dat leidt tot een versnelling van de transcriptie van specifieke genen met een latere toename van mRNA-niveaus in het cytoplasma en verhoogde synthese van eiwitten gecodeerd door hen. Dergelijke eiwitten kunnen enzymen zijn (bijv. Die deelnemen aan gluconeogenese-processen), die specifieke reacties op het hormoon zullen bepalen. In sommige gevallen verlagen glucocorticoïden het niveau van specifieke mRNA's (bijvoorbeeld die coderen voor de synthese van ACTH en bèta-endorfine). De aanwezigheid van glucocorticoïdereceptoren in de meeste weefsels onderscheidt deze hormonen van steroïden van andere klassen, waarbij de weefselrepresentatie van de receptoren veel beperkter is. De concentratie van de glucocorticoïde receptor in een cel beperkt de omzetting van deze steroïden, die hen onderscheidt van andere klassen van hormonen (polypeptide, catecholaminen), waarvoor een "overschot" oppervlakte receptoren op het celmembraan. Omdat glucocorticoïde receptors in verschillende cellen, ogenschijnlijk identieke, en de respons op cortisol zijn afhankelijk van het type cel, wordt de expressie van een gen onder de werking van het hormoon door andere factoren bepaald.

In de afgelopen jaren verzamelde gegevens van glucocorticoïdeactiviteit niet alleen via mechanismen van gentranscriptie, maar ook bijvoorbeeld door modificatie van membraanprocessen, maar de biologische betekenis van deze effecten blijft onduidelijk. Er zijn ook meldingen van de heterogeniteit van glucocorticoïd-bindende cellulaire eiwitten, maar of ze allemaal echte receptoren zijn, is onbekend. Hoewel glucocorticoïde receptoren kunnen interageren en steroïden, die tot andere klassen, maar hun affiniteit voor deze receptoren in het algemeen minder dan specifieke cellulaire eiwitten mediëren de andere, met name mineralocorticoïde effecten.

Mineralocorticoïden (aldosteron, cortisol en soms DOC) reguleren ionhomeostase, die de nieren, darmen, speekselklieren en zweetklieren beïnvloeden. Het is ook mogelijk dat hun directe actie op het endotheel van de bloedvaten, het hart en de hersenen. In elk geval is het aantal weefsels dat gevoelig is voor mineralocorticoïden in het lichaam veel kleiner dan het aantal weefsels dat reageert op glucocorticoïden.

De belangrijkste van de momenteel bekende doelorganen van mineralocorticoïden zijn de nieren. De meeste van deze steroïden effecten gelokaliseerd in de corticale verzamelen tubulus stof, waarbij ze helpen natrium reabsorptie en kalium secretie en waterstof (ammoniak) te verhogen. Deze acties optreden mineralocorticoïde na 0,5-2 uur na toediening, gevolgd door de activering van RNA en eiwitsynthese en gedurende 4-8 uur. Bij deficiëntie mineralocorticoids in het lichaam te ontwikkelen afname van natrium, kalium vertraging en metabole acidose. Overmatige hormonen veroorzaken tegengestelde verschuivingen. Onder invloed van aldosteron wordt slechts een deel van het natrium dat door de nieren wordt gefilterd opnieuw geabsorbeerd, zodat dit hormooneffect zich zwakker manifesteert in omstandigheden van zoutbelasting. Zelfs bij normale natriumopname onder omstandigheden van overmaat aldosteron escape verschijnsel vloeit voort uit haar beroep natrium reabsorptie in het proximale niertubuli en vermindert uiteindelijk komt uitscheiding overeenkomstig consumptie. De aanwezigheid van dit fenomeen kan de afwezigheid van oedeem verklaren met een chronische overmaat aan aldosteron. Echter, in oedeem van hart-, lever-, of het vermogen renale oorsprong verloren lichaam om "escape" van het effect van mineralocorticoïd en ontwikkelt in dergelijke omstandigheden secundaire hyperaldosteronisme verergert vochtretentie.

Met betrekking tot de uitscheiding van kalium door de nierkanalen is het verschijnsel van ontsnapping afwezig. Dit effect van aldosteron is grotendeels afhankelijk van de inname van natrium en blijkt alleen onder omstandigheden voldoende toevoer daarvan in de distale niertubuli wanneer mineralocorticoïde werking manifesteert de reabsorptie. Dus bij patiënten met een verminderde glomerulaire filtratiesnelheid en verhoogde natrium reabsorptie in het proximale niertubuli (hartinsufficiëntie, nefrose, cirrose) kaliyuretichesky aldosteron effect nagenoeg onbestaande.

Mineralocorticoïden verhogen ook de uitscheiding van magnesium en calcium in de urine. Deze effecten zijn op hun beurt weer geassocieerd met de werking van hormonen op de nierdynamica van natrium.

Belangrijke effecten van mineralocorticoïden op het gebied van hemodynamica (in het bijzonder veranderingen in bloeddruk) worden grotendeels gemedieerd door hun nierwerking.

Het mechanisme van cellulaire effecten van aldosteron - in het algemeen, net als andere steroïde hormonen. In kletkah- "targets" aanwezig cytosolisch mineralocorticoïde receptoren. Hun affiniteit voor aldosteron en DOC is veel hoger dan de affiniteit voor cortisol. Na reactie met doordrongen in de cel gormonre steroid-acceptor complexen binden aan nucleair chromatine, het verhogen van de transcriptie van specifieke genen van een specifiek mRNA te vormen. Daaropvolgende reacties als gevolg van de synthese van specifieke eiwitten zijn waarschijnlijk het aantal natriumkanalen in het apicale celoppervlak te verhogen. Voorts onder de werking van aldosteron in de nieren verhoogde de verhouding NAD-H / NAD en de activiteit van verschillende mitochondriale enzymen (tsitratsintetaza, glutamaat dehydrogenase, malaat dehydrogenase en glutamatoksalatsetattransaminaza) die deelnemen bij de vorming van biologische energie die voor de werking van natrium pompen (op serosal oppervlakken distale niertubuli) . Ook is het effect van aldosteron aan fosfolipase en acyltransferaseactiviteit, waarbij het veranderen van de fosfolipide samenstelling van het celmembraan en ionentransport. Het werkingsmechanisme van minerale corticoïden op kalium en waterstofionen secretie in de nieren minder bestudeerd.

Effecten en werkingsmechanisme van bijnierandrogenen en oestrogenen worden besproken in de hoofdstukken over geslachtssteroïden.

Regulatie van de afscheiding van hormonen door de bijnierschors

De productie van adrenale glucocorticoïden en androgenen wordt gecontroleerd door het hypothalamus-hypofysaire systeem, terwijl de productie van aldosteron overwegend plaatsvindt door het renine-angiotensinesysteem en kaliumionen.

De hypothalamus corticotropine invoeren via de poort vaten in de voorste hypofyse, waarbij het de productie van ACTH stimuleert. Vasopressine heeft ook een vergelijkbare activiteit. ACTH-secretie wordt gereguleerd door drie mechanismen: endogeen ritme van afgifte van corticoliberine, stressorafgifte en mechanisme van negatieve feedback, voornamelijk gerealiseerd door cortisol.

ACTH veroorzaakt snelle en abrupte veranderingen in de corticale laag van de bijnieren. De bloedstroom in de klier en de synthese van cortisol nemen slechts 2-3 minuten na de introductie van ACTH toe. Over een paar uur kan de massa van de bijnieren verdubbelen. Lipiden verdwijnen uit de cellen van de bundel en de reticulaire zones. Geleidelijk aan wordt de grens tussen deze zones geëffend. De cellen van de bundelzone worden vergeleken met de cellen van de reticulaire cel, wat de indruk wekt van een sterke uitzetting van de laatste. Lange stimulatie van ACTH veroorzaakt zowel hypertrofie als hyperplasie van de bijnierschors.

Verhoogde synthese van glucocorticoïden (cortisol) als gevolg van de versnelling van de omzetting van cholesterol naar pregnenolon in de bundel en de maasgebieden. Waarschijnlijk worden andere stadia van de biosynthese van cortisol, evenals de uitscheiding ervan in het bloed, geactiveerd. Tegelijkertijd komen kleine hoeveelheden biosyntheseproducten voor tussenproducten in de bloedbaan terecht. Met een langere stimulatie van de cortex neemt de vorming van totaal eiwit en RNA toe, wat leidt tot hypertrofie van de klier. Al na 2 dagen kun je een toename van de hoeveelheid DNA registreren die nog steeds groeit. Bij een atrofie van bijnieren (zoals bij een afname ACTH levels) reageert op Language endogeen ACTH veel langzamer: stimulatie van steroïdogenese vindt bijna dag en bereikt zijn maximum alleen de 3 dagen na het begin van therapie, waarbij de absolute waarde van de reactie wordt verminderd.

Op de membranen van de bijniercellen zijn de sites gevonden die ACTH met verschillende affiniteiten verbinden. Het aantal van deze sites (receptoren) neemt sterk af en neemt toe met een lage concentratie ACTH ("afnemende regulatie"). Niettemin neemt de algemene gevoeligheid van de bijnieren voor ACTH bij hoge gehaltes niet alleen niet af, maar neemt ze juist toe. Het is niet uitgesloten dat ACTH onder dergelijke omstandigheden de verschijning van sommige andere factoren stimuleert, waarvan het effect op de bijnier het effect van afnemende regulering overwint. Net als andere peptidehormonen activeert ACTH adenylaatcyclase in doelcellen, wat gepaard gaat met de fosforylatie van een aantal eiwitten. Echter sterogennoe effect van ACTH, worden gemedieerd door andere mechanismen, bijvoorbeeld door kaliyzavisimoy adrenale activering van fosfolipase A ₂. Wat het ook was, maar onder invloed van ACTH neemt de activiteit van esterase toe, waardoor cholesterol uit de esters vrijkomt en de synthese van cholesterolesters wordt geremd. De inbeslagneming van lipoproteïnen door bijniercellen neemt ook toe. Vervolgens komt vrij cholesterol op het dragereiwit in de mitochondria, waar het in pregnenolone verandert. Het effect van ACTH op cholesterolmetabolisme-enzymen vereist niet de activering van eiwitsynthese. Onder invloed van ACTH is de omzetting van cholesterol in pregnenolon blijkbaar versneld. Dit effect manifesteert zich niet langer in omstandigheden van remming van eiwitsynthese. Het mechanisme van trofische invloed van ACTH is onduidelijk. Hoewel de hypertrofie van een van de bijnieren na verwijdering van de tweede waarschijnlijk gerelateerd is aan de activiteit van de hypofyse, maar een specifiek antiserum tegen ACTH een dergelijke hypertrofie niet voorkomt. Bovendien vermindert de introductie van ACTH zelf tijdens deze periode zelfs het DNA-gehalte in de hypertrofische klier. In vitro ACTH remt ook de groei van bijniercellen.

Er is een circadiaans ritme van de afscheiding van steroïden. Het niveau van cortisol in het plasma begint na enkele uren na het begin van de nachtrust te stijgen, bereikt een maximum kort na het ontwaken en valt in de ochtenduren. Na de middag en tot de avond blijft het cortisolgehalte erg laag. Deze afleveringen worden gesuperponeerd met episodische "bursts" van cortisolniveau, die optreden met verschillende intervallen - van 40 minuten tot 8 uur of meer. Deze emissies zijn goed voor ongeveer 80% van alle afgescheiden cortisol van de bijnieren. Ze zijn gesynchroniseerd met ACTH-pieken in het plasma en, schijnbaar, met de afgifte van hypothalamische corticoliberine. Regimes van voeding en slaap spelen een belangrijke rol bij het bepalen van de periodieke activiteit van het hypothalamus-hypofyse-bijniersysteem. Onder invloed van verschillende farmacologische middelen, evenals in pathologische omstandigheden, is het circadiane ritme van ACTH en cortisolsecretie verstoord.

Significante plaats in de regulatie van de activiteit van het systeem als geheel neemt het mechanisme van negatieve feedback tussen glucocorticoïden en de vorming van ACTH. De eerste remmen de secretie van corticoliberine en ACTH. Onder stressomstandigheden is de afgifte van ACTH bij bijnierminimaliseerde individuen veel groter dan bij intacte exemplaren, terwijl exogene toediening van glucocorticoïden de toename van de ACTH-plasmaconcentratie significant beperkt. Zelfs bij afwezigheid van stress gaat bijnierinsufficiëntie gepaard met een 10-20-voudige toename van het ACTH-niveau. Reductie van de laatste bij mensen wordt slechts 15 minuten na toediening van glucocorticoïden waargenomen. Dit vroege remmende effect hangt af van de mate van toename van de concentratie van de laatste en wordt mogelijk gemedieerd door hun invloed op het membraan van de hypofyse. De latere remming van de hypofyse-activiteit hangt voornamelijk af van de dosis (en niet de snelheid) van de geïnjecteerde steroïden en manifesteert zich alleen onder omstandigheden van intacte synthese van RNA en eiwit in corticotropen. Er zijn gegevens die wijzen op de mogelijkheid van vroege en late remmende effecten van glucocorticoïden door verschillende receptoren. De relatieve rol van onderdrukking van corticoliberinesecretie en ACTH zelf in het feedbackmechanisme vereist nadere toelichting.

Adrenale mineralocorticoïde producten gereguleerd door andere factoren, waaronder de belangrijkste is het renine-angiotensinesysteem. Reninesecretie door de nieren wordt primair geregeld chloor ionenconcentratie in de vloeistof rond de juxtaglomerulaire cellen en drukvaten in de nieren beta-adrenerge stoffen. Renine katalyseert de omzetting van angiotensinogeen in het decapeptide angiotensine I, dat wordt gesplitst, vormt octapeptide angiotensine II. In sommige soorten deze verder omgezet met de release van het heptapeptide angiotensine III, dat ook in staat de productie van aldosteron en andere mineralocorticoïde (MLC, 18-en 18-oksikortikosterona oksidezoksikortikosterona) stimuleren. In menselijk plasma niveaus van angiotensine III minder dan 20% van het niveau van angiotensine P. Beide stimuleert niet alleen de omzetting van cholesterol naar pregnenolon, maar in 18-corticosteron en aldosteron oksikortikosteron. Gemeend wordt dat de vroege effecten van angiotensine stimulatie veroorzaakt vooral beginfase synthese van aldosteron, terwijl in het mechanisme van de langdurige effecten van angiotensine zijn effect op de latere fasen van de synthese van steroïde speelt een belangrijke rol. Op het oppervlak van cellen van de glomerulaire zone bevinden zich angiotensine-receptoren. Interessant is dat in aanwezigheid van een overmaat angiotensine II receptor aantal hiervan wordt niet verminderd, maar toegenomen. Kaliumionen hebben een vergelijkbaar effect. In tegenstelling, is angiotensine II ACTH bijnier niet adenylaatcyclase activeren. De werking is afhankelijk van de concentratie en calcium bemiddelde waarschijnlijk herverdeling van ionen tussen de extracellulaire en intracellulaire omgeving. Een rol bij het mediëren van het effect van angiotensine de bijnieren een prostaglandinesynthese spelen. Aldus prostaglandine Ei serie (serum na toediening van angiotensine II toeneemt), in tegenstelling P1T, kunnen stimuleren aldosteronsecretie en prostaglandinesyntheseremmers (indomethacine) vermindering van de uitscheiding van aldosteron en zijn respons op angiotensine II. De laatste heeft ook een trofisch effect op de glomerulaire zone van de bijnierschors.

Het verhogen van het kaliumgehalte in het plasma stimuleert ook de productie van aldosteron en de bijnieren zijn zeer gevoelig voor kalium. Aldus beïnvloedt een verandering in de concentratie van slechts 0,1 meq / l, zelfs binnen fysiologische fluctuaties, de snelheid van aldosteronsecretie. Het kaliumeffect is niet afhankelijk van natrium of angiotensine II. Bij afwezigheid van nieren speelt waarschijnlijk kalium een belangrijke rol bij de regulatie van de aldosteronproductie. Over de functie van de bundelzone van de bijnierschors beïnvloeden de ionen niet. Rechtstreeks inwerkend op de productie van aldosteron, vermindert kalium tegelijkertijd de productie van renine door de nieren (en dienovereenkomstig de concentratie van angiotensine II). Het directe effect van zijn ionen blijkt echter meestal sterker te zijn dan het effect van de contraregulator, gemedieerd door een afname van renine. Kalium stimuleert zowel vroege (transformatie van cholesterol in pregnenolon), en late (veranderingen in corticosteron of MTCT in aldosteron) stadia van biosynthese van mineralocorticoïden. Onder hyperkaliëmie neemt de verhouding van concentraties van 18-oxycorticosteron / aldosteron in plasma toe. De effecten van kalium op de bijnierschors, zoals de werking van angiotensine II, hangen in sterke mate af van de aanwezigheid van kaliumionen.

De secretie van aldosteron wordt gereguleerd door het natriumniveau in het serum. De zoutbelasting vermindert de productie van deze steroïde. Dit effect wordt in grote mate gemedieerd door het effect van natriumchloride op de afgifte van renine. Directe actie van natriumionen bij aldosteronsynthese is echter ook mogelijk, maar het vereist zeer scherpe verschillen in kationenconcentratie en heeft minder fysiologische betekenis.

Noch hypofysectomie of onderdrukking van ACTH met behulp van dexamethason had geen invloed op de productie van aldosteron. Het kan echter verminderen of zelfs geheel verdwijnen bij langdurig hypopituïtarisme of geïsoleerde ACTH tekort aan aldosteron reactie op beperking van natrium in het dieet. Bij mensen verhoogt de introductie van ACTH tijdelijk de secretie van aldosteron. Interessant is dat de daling van het niveau bij patiënten met geïsoleerde ACTH deficiëntie niet gezien in een glyukokortikoidnoi therapie, hoewel op zichzelf glucocorticoïden steroidogenesis in glomerulaire zone kan remmen. Een rol in de regulering van aldosteron productie wordt verboden, blijkbaar dopamine, als agonisten (bromocriptine) remmen steroïde reactie op angiotensine II en ACTH, en antagonisten (metoclopramide) toename in plasma aldosteron niveaus.

Wat de secretie van cortisol betreft, zijn circadiane en episodische fluctuaties kenmerkend voor plasma-aldosteronniveaus, hoewel ze veel minder uitgesproken zijn. De concentratie van aldosteron is het hoogst na middernacht - tot 8-9 uur en het laagste van 16 tot 23 uur De frequentie van cortisolsecretie heeft geen invloed op het ritme van de afgifte van aldosteron.

In tegenstelling tot de laatste, wordt de productie van androgenen door de bijnieren voornamelijk gereguleerd door ACTH, hoewel andere factoren kunnen bijdragen aan regulering. In de prepubescent-periode is er dus een onevenredig hoge secretie van adrenale androgenen (in relatie tot cortisol), adrenarche genoemd. Het is echter mogelijk dat dit te wijten is niet zozeer met de verschillende regulatie van de productie van glucocorticoïden en androgenen, zoals bij spontane omlegging wegen van steroïde biosynthese in de bijnieren in deze periode. Bij vrouwen, androgeen niveaus in het plasma hangt af van de menstruatiecyclus fase en wordt grotendeels bepaald door de activiteit van de eierstokken. In de folliculaire fase bijnier androgene steroïden in het algemeen plasmaconcentratie account ontzeggen bijna 70% van testosteron, dihydrotestosteron, 50%, 55% androsteendion, 80% DHEA en 96% DHEA-S. In het midden van de cyclus daalt de bijnierbijdrage tot de totale androgeenconcentratie tot 40% voor testosteron en 30% voor androstenedione. Bij mannen spelen de bijnieren een zeer ondergeschikte rol bij het creëren van de totale androgeenconcentratie in het plasma.

Adrenale mineralocorticoïde producten gereguleerd door andere factoren, waaronder de belangrijkste is het renine-angiotensinesysteem. Reninesecretie door de nieren wordt primair geregeld chloor ionenconcentratie in de vloeistof rond de juxtaglomerulaire cellen en drukvaten in de nieren beta-adrenerge stoffen. Renine katalyseert de omzetting van angiotensinogeen in het decapeptide angiotensine I, dat wordt gesplitst, vormt octapeptide angiotensine II. In sommige soorten deze verder omgezet met de release van het heptapeptide angiotensine III, dat ook in staat de productie van aldosteron en andere mineralocorticoïde (MLC, 18-en 18-oksikortikosterona oksidezoksikortikosterona) stimuleren. In menselijk plasma niveaus van angiotensine III minder dan 20% van het niveau van angiotensine P. Beide stimuleert niet alleen de omzetting van cholesterol naar pregnenolon, maar in 18-corticosteron en aldosteron oksikortikosteron. Gemeend wordt dat de vroege effecten van angiotensine stimulatie veroorzaakt vooral beginfase synthese van aldosteron, terwijl in het mechanisme van de langdurige effecten van angiotensine zijn effect op de latere fasen van de synthese van steroïde speelt een belangrijke rol. Op het oppervlak van cellen van de glomerulaire zone bevinden zich angiotensine-receptoren. Interessant is dat in aanwezigheid van een overmaat angiotensine II receptor aantal hiervan wordt niet verminderd, maar toegenomen. Kaliumionen hebben een vergelijkbaar effect. In tegenstelling, is angiotensine II ACTH bijnier niet adenylaatcyclase activeren. De werking is afhankelijk van de concentratie en calcium bemiddelde waarschijnlijk herverdeling van ionen tussen de extracellulaire en intracellulaire omgeving. Een rol bij het mediëren van het effect van angiotensine de bijnieren een prostaglandinesynthese spelen. Aldus prostaglandine Ei serie (serum na toediening van angiotensine II toeneemt), in tegenstelling P1T, kunnen stimuleren aldosteronsecretie en prostaglandinesyntheseremmers (indomethacine) vermindering van de uitscheiding van aldosteron en zijn respons op angiotensine II. De laatste heeft ook een trofisch effect op de glomerulaire zone van de bijnierschors.

Het verhogen van het kaliumgehalte in het plasma stimuleert ook de productie van aldosteron en de bijnieren zijn zeer gevoelig voor kalium. Aldus beïnvloedt een verandering in de concentratie van slechts 0,1 meq / l, zelfs binnen fysiologische fluctuaties, de snelheid van aldosteronsecretie. Het kaliumeffect is niet afhankelijk van natrium of angiotensine II. Bij afwezigheid van nieren speelt waarschijnlijk kalium een belangrijke rol bij de regulatie van de aldosteronproductie. Over de functie van de bundelzone van de bijnierschors beïnvloeden de ionen niet. Rechtstreeks inwerkend op de productie van aldosteron, vermindert kalium tegelijkertijd de productie van renine door de nieren (en dienovereenkomstig de concentratie van angiotensine II). Het directe effect van zijn ionen blijkt echter meestal sterker te zijn dan het effect van de contraregulator, gemedieerd door een afname van renine. Kalium stimuleert zowel vroege (transformatie van cholesterol in pregnenolon), en late (veranderingen in corticosteron of MTCT in aldosteron) stadia van biosynthese van mineralocorticoïden. Onder hyperkaliëmie neemt de verhouding van concentraties van 18-oxycorticosteron / aldosteron in plasma toe. De effecten van kalium op de bijnierschors, zoals de werking van angiotensine II, hangen in sterke mate af van de aanwezigheid van kaliumionen.

De secretie van aldosteron wordt gereguleerd door het natriumniveau in het serum. De zoutbelasting vermindert de productie van deze steroïde. Dit effect wordt in grote mate gemedieerd door het effect van natriumchloride op de afgifte van renine. Directe actie van natriumionen bij aldosteronsynthese is echter ook mogelijk, maar het vereist zeer scherpe verschillen in kationenconcentratie en heeft minder fysiologische betekenis.

Noch hypofysectomie of onderdrukking van ACTH met behulp van dexamethason had geen invloed op de productie van aldosteron. Het kan echter verminderen of zelfs geheel verdwijnen bij langdurig hypopituïtarisme of geïsoleerde ACTH tekort aan aldosteron reactie op beperking van natrium in het dieet. Bij mensen verhoogt de introductie van ACTH tijdelijk de secretie van aldosteron. Interessant is dat de daling van het niveau bij patiënten met geïsoleerde ACTH deficiëntie niet gezien in een glyukokortikoidnoi therapie, hoewel op zichzelf glucocorticoïden steroidogenesis in glomerulaire zone kan remmen. Een rol in de regulering van aldosteron productie wordt verboden, blijkbaar dopamine, als agonisten (bromocriptine) remmen steroïde reactie op angiotensine II en ACTH, en antagonisten (metoclopramide) toename in plasma aldosteron niveaus.

Wat de secretie van cortisol betreft, zijn circadiane en episodische fluctuaties kenmerkend voor plasma-aldosteronniveaus, hoewel ze veel minder uitgesproken zijn. De concentratie van aldosteron is het hoogst na middernacht - tot 8-9 uur en het laagste van 16 tot 23 uur De frequentie van cortisolsecretie heeft geen invloed op het ritme van de afgifte van aldosteron.

In tegenstelling tot de laatste, wordt de productie van androgenen door de bijnieren voornamelijk gereguleerd door ACTH, hoewel andere factoren kunnen bijdragen aan regulering. In de prepubescent-periode is er dus een onevenredig hoge secretie van adrenale androgenen (in relatie tot cortisol), adrenarche genoemd. Het is echter mogelijk dat dit te wijten is niet zozeer met de verschillende regulatie van de productie van glucocorticoïden en androgenen, zoals bij spontane omlegging wegen van steroïde biosynthese in de bijnieren in deze periode. Bij vrouwen, androgeen niveaus in het plasma hangt af van de menstruatiecyclus fase en wordt grotendeels bepaald door de activiteit van de eierstokken. In de folliculaire fase bijnier androgene steroïden in het algemeen plasmaconcentratie account ontzeggen bijna 70% van testosteron, dihydrotestosteron, 50%, 55% androsteendion, 80% DHEA en 96% DHEA-S. In het midden van de cyclus daalt de bijnierbijdrage tot de totale androgeenconcentratie tot 40% voor testosteron en 30% voor androstenedione. Bij mannen spelen de bijnieren een zeer ondergeschikte rol bij het creëren van de totale androgeenconcentratie in het plasma.