Vectibix

Vectibix is een antineoplastisch geneesmiddel, een monoklonaal antilichaam.

Indicaties Vectibix

Het wordt gebruikt bij de behandeling van colorectale kanker met uitzaaiingen (mCRC), maar zonder mutaties (wilde vorm) van het RAS-type:

• vaak gebruikt als combinatietherapie in het FOLFOX-regime;
• minder vaak wordt het gebruikt als geneesmiddel in het combinatieregime FOLFIRI - bij personen die chemotherapie hebben ondergaan die voornamelijk een fluoropyrimidine bevatte (behalve irinotecan);
• als monotherapie bij uitblijven van resultaat bij behandeling met chemotherapeutische regimes waarbij oxaliplatine en fluoropyrimidine met irinotecan worden gebruikt.

[ 1 ]

Vrijgaveformulier

Vrijgegeven als concentraat voor de productie van infuusoplossingen, in flacons van 5 ml. In een aparte verpakking - 1 flacon met concentraat.

Farmacodynamiek

Panitumumab is een volledig humaan (natuurlijk) IgG2 monoklonaal antilichaam dat geproduceerd wordt in een zoogdiercellijn (CHO) met behulp van recombinant-DNA-technologie.

Panitumumab bindt zich met sterke affiniteit en specificiteit aan de humane EGFR-receptor (huidgroeifactor). De EGFR-receptor is een transmembraanglycoproteïne dat deel uitmaakt van de subfamilie van type 1 tyrosinekinaseterminale receptoren, waaronder EGFR (HER1/c-ErbB-1-factor) met HER2 en HER3 met HER4. De EGFR-receptor bevordert de celgroei in gezond epitheelweefsel (inclusief haarzakjes en huid) en komt ook tot expressie in het gebied van de meeste cellulaire neoplasmata.

Panitumumab wordt gesynthetiseerd met de ligandbindende regio van de EGFR-receptor, wat resulteert in een vertraging van het proces van autofosforylering van de terminale fase, dat wordt veroorzaakt door alle bestaande liganden van de EGFR-receptor. Synthese van de actieve component met de EGFR-factor bevordert de internalisatie van de terminale fase, vertraagt de celgroei, induceert apoptose en vermindert tevens de productie van IL-8 en endotheliale groeifactor in de bloedvaten.

KRAS- en NRAS-genen zijn nauw verwant aan delen van RAS-oncogenfamilies. Bovenstaande genen coderen voor kleine processen die gesynthetiseerd worden met GTP-eiwit (ze nemen deel aan signaaloverdrachtsprocessen). Een aantal irriterende stoffen (waaronder de EGFR-receptor) helpen KRAS te activeren met NRAS, en deze stimuleren op hun beurt de functies van andere eiwitten in de cellen. Daarnaast bevorderen ze celproliferatie, evenals hun overlevings- en angiogeneseprocessen.

Activering van mutatieprocessen binnen RAS-type genen wordt vaak waargenomen bij verschillende menselijke tumoren en speelt ook een rol bij tumorprogressie en oncogenese.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Farmacokinetiek

Vectibix heeft niet-lineaire farmacokinetische parameters en wordt gebruikt als monotherapie of in combinatie met chemotherapie.

Bij toediening van een enkele dosis panitumumab gedurende een infuus van 1 uur nam de AUC-waarde van de component zelfs sterker toe dan de dosering toeliet, en daalde de klaringssnelheid daarentegen - van 30,6 naar 4,6 ml/dag/kg (bij een verhoging van de dosering van 0,75 naar 9 mg/kg). Bij doseringen hoger dan 2 mg/kg neemt de AUC-waarde echter wel toe, overeenkomstig de dosis.

Bij het volgen van het vereiste doseringsschema (6 mg/kg eenmaal toegediend gedurende een periode van twee weken, in een infuus van één uur), bereikten de panitumumabwaarden een steady-statewaarde op het moment van de derde infusie, met de volgende waarden (± SD) voor de maximale en minimale concentraties: respectievelijk 213 ± 59 en 39 ± 14 μg/ml. De waarden (± SD) voor AUC0-tau samen met CL waren respectievelijk gelijk aan 1306 ± 374 en 4,9 ± 1,4 ml/kg/dag.

De halfwaardetijd bedraagt ongeveer 7,5 dagen (in de periode 3,6-10,9 dagen).

[ 5 ], [ 6 ]

Dosering en toediening

Behandeling met Vectibix dient te worden toegediend onder medisch toezicht van een arts met ervaring in antitumortherapie. Voordat de behandeling wordt gestart, is het noodzakelijk om te bepalen of de RAS-status wildtype is (zoals KRAS of NRAS). De mutatiestatus wordt bepaald in een gespecialiseerd laboratorium. Er wordt een gevalideerde methode gebruikt om het mutatietype KRAS (exon 2, 3 en 4) of NRAS (exon 2, 3 of 4) te detecteren.

De oplossing wordt intraveneus via infusie toegediend. Er wordt een infuuspomp gebruikt, uitgerust met een speciaal filter dat door een permanente katheter of een perifeer systeem van 0,2 of 0,22 μm gaat, met een lage eiwitsynthese. Het wordt aanbevolen om de infusieprocedure ongeveer 1 uur uit te voeren. Als de patiënt de eerste procedure goed verdraagt, zijn vervolginfusies toegestaan met een duur van 0,5-1 uur. In dat geval moeten doseringen van meer dan 1000 mg worden toegediend met een duur van ongeveer 1,5 uur.

Voor en na de toedieningsprocedure is het noodzakelijk het infuusapparaat te spoelen met een natriumchlorideoplossing om vermenging met andere intraveneuze oplossingen of andere medicijnen te voorkomen.

Indien er bijwerkingen optreden als gevolg van de infusie, kan het nodig zijn de toedieningssnelheid te verlagen. Het is verboden het geneesmiddel intraveneus toe te dienen via een bolus of jet. Zelfs als progressie van de pathologie is vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling voort te zetten.

Doseringsschema's: de standaarddosering is een eenmalige toediening van 6 mg/kg gedurende 2 weken. Het concentraat wordt verdund in een oplossing van natriumchloride (0,9%) - hiervoor is 9 mg/ml van de stof nodig. In dit geval is het noodzakelijk om een eindconcentratie te bereiken die niet hoger is dan 10 mg/ml.

Bij ernstige dermatologische verschijnselen (graad 3 of hoger) kan een dosisaanpassing noodzakelijk zijn.

[ 10 ], [ 11 ]

Gebruik Vectibix tijdens zwangerschap

Er is onvoldoende informatie over het gebruik van Vectibix bij zwangere vrouwen. Dierproeven hebben reproductietoxiciteit aangetoond, maar er is geen informatie over een vergelijkbaar risico voor mensen. Aangezien EGFR-receptoren betrokken zijn bij de prenatale controle en een belangrijk onderdeel vormen van gezonde organogenese en differentiatie met proliferatie van de zich ontwikkelende foetus, wordt aangenomen dat het geneesmiddel onveilig kan zijn voor het kind bij gebruik tijdens de zwangerschap.

Er zijn aanwijzingen dat het menselijke IgG-element de placenta kan binnendringen, waardoor de werkzame stof van het geneesmiddel zich naar de zich ontwikkelende foetus kan verplaatsen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met Vectibix en vervolgens gedurende ten minste twee maanden na afloop ervan. Indien een zwangerschap optreedt tijdens de behandeling of bij gebruik van het geneesmiddel tijdens de zwangerschap, is het noodzakelijk de vrouw te waarschuwen voor het risico op een miskraam of een grote kans op een bedreiging voor het kind.

Er zijn geen gegevens over de passage van het actieve bestanddeel in de moedermelk. Aangezien het menselijke IgG-element daar kan doordringen, is het waarschijnlijk dat panitumumab dat ook kan. De mate van absorptie en de mogelijke schade voor de baby zijn onbekend. Borstvoeding wordt afgeraden tijdens de behandeling met dit geneesmiddel en gedurende twee maanden na beëindiging ervan.

Vectibix kan negatieve effecten hebben op de vrouwelijke vruchtbaarheid.

Contra

Belangrijkste contra-indicaties:

• een voorgeschiedenis van overgevoeligheid (soms zelfs levensbedreigend) voor het actieve bestanddeel of andere aanvullende elementen van het geneesmiddel;
• interstitiële pneumonie of pneumofibrose;
• gebruik in chemotherapieregimes die de stof oxaleptine bevatten (voor personen met een gemuteerd type RAS mCRC of een onbekende status van het RAS mCRC-type);
• ontvangst in de kindertijd.

[ 7 ], [ 8 ]

Bijwerkingen Vectibix

Het gebruik van de oplossing kan de volgende bijwerkingen veroorzaken:

• Invasieve of infectieziekten: paronychia komt vaak voor. Vaak ontwikkelen zich ook ontstekingsprocessen in de urinewegen, in het weefsel onder de onderhuidse laag en in de haarzakjes, evenals pustuleuze huiduitslag en lokale infecties. Af en toe worden infecties waargenomen op de oogleden en in de ogen;
• reacties van de lymfe- en bloedstroom: bloedarmoede treedt vaak op, leukopenie ontwikkelt zich zeldzamer;
• immuunmanifestaties: er ontwikkelt zich vaak overgevoeligheid, in zeldzame gevallen worden tekenen van anafylaxie waargenomen;
• Stofwisselingsstoornissen: anorexia, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie komen vaak voor. Uitdroging komt ook vrij vaak voor, evenals hypocalciëmie met hypofosfatemie en hyperglykemie;
• psychische stoornissen: slapeloosheid komt vaak voor, minder vaak wordt een gevoel van angst waargenomen;
• aandoeningen van het zenuwstelsel: duizeligheid of hoofdpijn komen vaak voor;
• Problemen met de gezichtsorganen: conjunctivitis komt vaak voor. Minder vaak is er sprake van een toegenomen groei van de wimpers, evenals oculaire hyperemie, irritatie of jeuk in de oogzone of droogheid van de oogslijmvliezen, evenals een verhoogde traanproductie en blefaritis. Zelden treedt irritatie van de oogleden op, evenals keratitis. Ulceratieve keratitis ontwikkelt zich zeer zelden;
• hartfunctiestoornissen: tachycardie treedt vaak op, cyanose wordt af en toe waargenomen;
• aandoeningen van het vaatstelsel: DVT komt vaak voor, er ontstaan opvliegers en er wordt een stijging of daling van de bloeddruk waargenomen;
• Manifestaties vanuit het mediastinum en het borstbeen: hoesten of kortademigheid komen vaak voor. Neusbloedingen en longembolie komen ook vaak voor. Droogheid van het neusslijmvlies en bronchiale spasmen komen af en toe voor. Interstitiële pathologie kan optreden;
• Maag-darmstoornissen: misselijkheid, constipatie, braken, diarree, evenals stomatitis en buikpijn worden vaak waargenomen. Dyspeptische symptomen, refluxziekte (GORZ), een droge mond, bloedingen uit de anus en cheilosis komen veel voor. Gebarsten of droge lippen worden zelden waargenomen;
• Reacties van de onderhuid en de huid: huiduitslag, alopecia, erytheem, acne-achtige dermatitis komen vaak voor, evenals een droge huid, jeuk, acne en kloven in de huid. Huidzweren, dermatitis, hypertrichose met onychoclasis komen vaak voor, evenals korstvorming, overmatig zweten, nagelproblemen en palmoplantair syndroom. Quincke-oedeem, ingegroeide nagels, onycholyse en hirsutisme worden zelden waargenomen. Het syndroom van Lyell of Stevens-Johnson ontwikkelt zich geïsoleerd, evenals necrose van de huid;
• aandoeningen van het bewegingsapparaat en het bindweefsel: vaak pijn in de rug, minder vaak pijn in de ledematen;
• Systemische aandoeningen en problemen op de injectieplaats: asthenie of hyperthermie, toegenomen vermoeidheid, perifeer oedeem en ontstekingen in het slijmvliesgebied komen vaak voor. Pijn (ook in het borstbeen) en koude rillingen komen vrij vaak voor. Systemische reacties op de infusie worden zelden waargenomen;
• Testresultaten: gewichtsverlies treedt vaak op. Minder vaak daalt het magnesiumgehalte.

[ 9 ]

Overdose

Tijdens klinische tests werden doses van maximaal 9 mg/kg van het geneesmiddel (inclusief) getest. Gevallen van overdosering werden vastgesteld wanneer de vereiste medicinale dosis (6 mg/kg) tweemaal werd overschreden – tot maximaal 12 mg/kg. Bijwerkingen komen overeen met het bestaande veiligheidsprofiel bij de standaarddosering en worden waargenomen in de vorm van huidsymptomen, evenals exsicose, diarree en een gevoel van zwakte.

[ 12 ], [ 13 ]

Interacties met andere geneesmiddelen

Interactietesten van Vectibix met irinotecan bij mensen met mCRC toonden aan dat de farmacokinetische eigenschappen van irinotecan met het actieve afbraakproduct SN-38 niet veranderden. Een vergelijkende cross-overtest toonde aan dat irinotecan (net als IFL of FOLFIRI) de eigenschappen van panitumumab niet beïnvloedde.

De combinatie van het geneesmiddel, IFL of bevacizumab, met chemotherapie wordt niet aanbevolen. Bij dergelijke combinaties is een verhoogd risico op fatale afloop waargenomen.

Vectibix mag niet gelijktijdig worden gebruikt met chemotherapie met oxaliplatine bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker waarbij de tumor een RAS mCRC-gen met mutatie-elementen heeft of bij wie de status van het RAS mCRC-gen onbekend is. Er zijn studies naar progressievrije overleving en algehele overleving uitgevoerd bij patiënten met een gemuteerd RAS-type die Vectibix kregen of een chemotherapieregime van het FOLFOX-type gebruikten.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Opslag condities

Vectibix moet buiten het bereik van kleine kinderen worden bewaard bij een temperatuur van 2-8 °C, zonder het geneesmiddel te bevriezen. De bereide oplossing kan maximaal 24 uur worden bewaard bij een temperatuur van 2-8 °C.

[ 17 ]

Houdbaarheid

Vectibix is goedgekeurd voor gebruik gedurende een periode van 3 jaar vanaf de productiedatum van het geneesmiddel.

[ 18 ]