Yondelis

Een chemotherapeutisch monogeneesmiddel van natuurlijke oorsprong dat de groei en ontwikkeling van een aantal neoplasmata voorkomt. Het actieve bestanddeel is trabectedine (tristetrahydro-isoquinoline-alkaloïde, gewonnen uit de mariene hydrobiont-zakpijp).

Extra ingrediënten: rietsuiker, kaliumdiwaterstoforthofosfaat, 0,1N fosforzuuroplossing, 0,1M kaliumhydroxide-oplossing.

Indicaties Yondelis

Recidief van ovariumkanker na chemotherapie met carboplatine of cisplatine. Yondelis wordt toegediend in combinatie met Doxil.

Liposarcoom en leiomyosarcoom van de weke delen in geval van intolerantie voor Ifos en anthracycline geneesmiddelen of in geval van hun ineffectiviteit.

[ 1 ], [ 2 ]

Vrijgaveformulier

Gevriesdroogd poeder voor de bereiding van een oplossing voor intraveneuze infusie, verpakt in glazen injectieflacons met 1 mg van de werkzame stof.

Farmacodynamiek

Trabectedine remt het proces van overdracht van de oncogenetische code van deoxyribonuclease naar ribonuclease in neoplasmacellen, wat het circulaire proces van kankercelontwikkeling verstoort. Dit leidt tot normalisatie van de neoplastische celmodificatie en vertraging van de neoplasmagroei.

Uit in vitro- en in vivo-onderzoeken blijkt dat Trabectedine de proliferatie van bepaalde menselijke kankercellen remt, waaronder sarcoom, melanoom, longkanker, borstkanker en eierstokkanker.

Combinatie met Doxil verhoogt de effectiviteit van de medicijnen aanzienlijk.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmacokinetiek

De merkbare werkingsduur van een continue infusiedosis trabectedine is vergelijkbaar met de toegediende hoeveelheid van het geneesmiddel (tot 1,8 mg/m²). De farmacokinetische parameters komen overeen met een distributiemodel met meerdere compartimenten en een halfwaardetijd van 175 uur. Toediening eenmaal per drie weken veroorzaakt geen accumulatie in het bloedplasma.

Yondelis wordt gekenmerkt door een significant distributievolume (meer dan 5000 l), wat overeenkomt met een groot distributiegebied in perifere weefsels. Het geneesmiddel bindt goed aan albumine; bij een plasmadichtheid van 10 en 100 ng/ml bedraagt het ongebonden deel respectievelijk 2,23% en 2,72%.

Het metabolisme is intensief. Bij een klinisch significante plasmadichtheid wordt het actieve ingrediënt voornamelijk geoxideerd door het CYP3A4-iso-enzym; de betrokkenheid van andere enzymen van de P450-familie bij het metabolisme kan niet worden uitgesloten. Er wordt geen actieve reactie van de tweede fase van het trabectedinemetabolisme waargenomen.

De uitscheiding van het geneesmiddel vindt voornamelijk plaats via de darmen; tien keer minder wordt onveranderd uitgescheiden door de nieren – minder dan 1%. De zuiveringssnelheid van volbloed is ongeveer 35 liter per uur (de helft van de leverbloedstroom) – de lever neemt daarom een matige hoeveelheid van het geneesmiddel op. De zuiveringssnelheid van bloedplasma varieert van 28 tot 49%. Deze wordt niet bepaald door het gewicht, het lichaamsoppervlak, de leeftijd en het geslacht van de patiënt.

Uit de resultaten van klinische onderzoeken blijkt dat nierfunctiestoornissen vrijwel geen effect hebben op de uitscheiding van dit medicijn en de stofwisselingsproducten ervan.

Leverfunctiestoornissen kunnen de uitscheidingssnelheid van trabectedine verminderen, met een overeenkomstige toename van de dichtheid ervan in het bloedplasma.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Dosering en toediening

Voorbereiding van de compositie

Voeg 20 ml water voor injectie toe aan het poeder in de injectieflacon en los de inhoud op door te schudden. De concentratie van het resulterende homogene mengsel is 50 g/ml; het mag niet troebel, kleurloos of geelbruin van kleur zijn en er mag geen sediment aanwezig zijn. Hierna moet het mengsel worden verdund.

Indien het mengsel in een centrale ader wordt geïnjecteerd (met behulp van een veneuze katheter), wordt het als volgt verder verdund: vul een spuit met het benodigde volume van het verkregen mengsel en injecteer het mengsel erin, nadat u de rubberen stop van het druppelflesje hebt doorboord. Gebruik voor verdere verdunning van Yondelis een zoutoplossing of een isotone 5% d-glucoseoplossing met een inhoud van ten minste 0,5 l (dit geneesmiddel mag niet met andere oplossingen worden verdund).

Indien infusie in de centrale ader niet mogelijk is, wordt het mengsel in de perifere ader geïnjecteerd. In dit geval wordt minimaal 1 liter zoutoplossing of een 5% isotone D-glucoseoplossing gebruikt voor de verdunning.

Indien een complexe therapie met Doxil wordt toegepast, moet het IV-systeem vóór de beschreven procedure grondig worden gespoeld met een 5% isotone D-glucose-oplossing, omdat Doxil-resten zich niet met de zoutoplossing mogen vermengen.

Controleer de bereide mengsels zorgvuldig voordat u het infuus gebruikt om er zeker van te zijn dat er geen sedimentatie of kleurverandering optreedt. Het bereide mengsel kan 30 uur bewaard worden bij een luchttemperatuur van 25 °C (het is echter beter om het direct te gebruiken). Na meer dan 30 uur moet het mengsel worden afgevoerd.

Yondelis is volledig compatibel met polymere materialen van intraveneuze infusiesystemen en met titanium van veneuze katheters.

Yondelis dosering

Bindweefselsarcoom – elke drie weken wordt 1,5 mg per m² lichaamsoppervlak intraveneus geïnjecteerd gedurende 24 uur.

Kwaadaardige ovariumtumor met recidieven - Yondelis wordt samen met Doxil gebruikt met een interval van drie weken. Het geneesmiddel wordt intraveneus toegediend in een dosering van 1,1 mg/m² gedurende drie uur na de infusie met Doxil (30 mg/m² gedurende een uur).

Alle patiënten krijgen een half uur vóór elke Yondelis-infusie een eerste intraveneuze injectie met glucocorticosteroïden om leverfalen te voorkomen; anti-emetica kunnen worden toegevoegd. De dosering wordt individueel door de behandelend arts voorgeschreven.

Chemotherapie met Yondelis wordt alleen uitgevoerd met de juiste testresultaten:

• absoluut neutrofielenaantal (ANC) niet minder dan 1,5×10³cellen/μl;
• aantal bloedplaatjes niet minder dan 100×10³cellen/μl;
• hemoglobinegehalte niet minder dan 90 g/l;
• het directe bilirubinegehalte bedraagt niet meer dan 5,1 μmol/l;
• de indicator voor de fosfatase-activiteit de maximale normaalwaarde niet met 2,5 maal overschrijdt (indien deze indicator meer afwijkt, kan de behandelend arts aanvullend onderzoek voorschrijven);
• de aminotransferase-activiteitsindex overschrijdt de maximale normaalwaarde niet met 2,5 maal;
• albuminegehalte niet minder dan 25 g/l;

Een complexe behandeling wordt uitgevoerd wanneer de creatinineklaring in het bloed tenminste 60 ml/min bedraagt en de activiteit van creatinefosfokinase de maximale norm niet met een factor 2,5 overschrijdt.

Herhaalde infusen met dit medicijn moeten worden toegediend volgens de bovenstaande voorwaarden. Anders wordt de chemotherapie maximaal drie weken uitgesteld totdat de testresultaten binnen de vereiste grenzen zijn gestabiliseerd. De infusiedoseringen blijven gelijk, mits Yondelis geen bijwerkingen van graad III-IV heeft op andere lichaamssystemen (volgens de classificatie van het Amerikaanse National Cancer Institute).

Als de intoxicatie niet binnen drie weken verdwijnt, moet de mogelijkheid worden overwogen om te stoppen met het medicijn.

Dosisaanpassingen tijdens chemotherapie

Tijdens de eerste twee kuren van drie weken met het medicijn moeten de activiteit van fosfatase, creatinefosfokinase, aminotransferasen en bilirubinedichtheid wekelijks worden gecontroleerd. Bij de daaropvolgende kuren moet dit minstens één keer in het interval tussen de infusen gebeuren.

Indien ook maar één van de volgende effecten optreedt tijdens een interval tussen de infusies, wordt de dosering van Yondelis de volgende keer verlaagd naar 1,2 mg/m² voor monotherapie en 0,9 mg/m² voor combinatietherapie:

• agranulocytose van minder dan 0,5×10³cellen/µl, die langer dan vijf dagen aanhoudt of gecompliceerd wordt door koorts of infectie;
• daling van het aantal bloedplaatjes tot minder dan 25×10³cellen/μl;
• de bilirubinedichtheid is hoger dan de maximale normaalwaarde;
• fosfatase-activiteitsniveau dat de maximale norm met meer dan 2,5 keer overschrijdt (differentiëren met afwijkingen in pathologische veranderingen in het skeletstelsel);
• een aminotransferase-activiteitsniveau dat de maximale normaalwaarde met meer dan 2,5 maal overschrijdt en binnen drie weken niet tot een normaal niveau is teruggekeerd;

Bij een complexe behandeling (de dosering Doxil wordt verlaagd naar 25 mg/m²):

• een aminotransferase-activiteitsniveau dat meer dan 5 maal hoger is dan de maximale normaalwaarde en dat binnen drie weken niet is genormaliseerd;
• elke ongewenste manifestatie van ernstgraad III-IV (bijvoorbeeld slapeloosheid, gebrek aan eetlust, myalgie).

Het wordt niet aanbevolen om de eerder verlaagde dosering te verhogen vanwege intoxicatie in volgende kuren met het geneesmiddel. In geval van intoxicatie met het geneesmiddel met een gelijktijdig gunstig klinisch effect, wordt de dosering verder verlaagd (monotherapie - tot 1 mg/m², complexe behandeling - tot 0,75 mg/m²).

In gevallen waarbij verdere verlaging van de dosering noodzakelijk is, dient men de mogelijkheid te overwegen om het geneesmiddel te staken.

Om het toxische effect op de bloedsamenstelling te elimineren, worden in de daaropvolgende kuren koloniestimulerende factoren toegevoegd.

Bij oudere patiënten met neoplasmata van verschillende lokalisatie en oncogenese werden geen significante verschillen in veiligheids- of werkzaamheidsindices gevonden. Het feit dat de patiënten tot verschillende leeftijdsgroepen behoren, heeft geen invloed op de farmacokinetische parameters en vereist geen dosisaanpassing.

De behandeling van patiënten met leverfunctiestoornissen met Yondelis is niet grondig onderzocht. Er zijn geen precieze aanbevelingen voor de initiële dosering van Yondelis voor deze patiëntengroep, maar de dosering dient te worden aangepast om het risico op hepatotoxiciteit te elimineren.

Yondelis wordt niet aanbevolen voor patiënten met nierfunctiestoornissen en voor kinderen, omdat het effect op deze patiëntengroepen niet is onderzocht.

[ 12 ]

Gebruik Yondelis tijdens zwangerschap

Het gebruik van dit geneesmiddel is gecontra-indiceerd bij zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven, omdat het kan bijdragen aan de ontwikkeling van aangeboren afwijkingen.

Personen in de vruchtbare leeftijd die met Yondelis worden behandeld, moeten tijdens en na de behandeling anticonceptiemiddelen gebruiken (vrouwelijke patiënten – drie maanden, mannelijke patiënten – vijf maanden).

Indien een patiënte zwanger wordt, dient zij dit onmiddellijk aan haar behandelend arts te melden.

Contra

Overgevoeligheid voor de ingrediënten van Yondelis, intens infectieus proces.

Met voorzichtigheid gebruiken bij lever- en/of nierfunctiestoornissen, verhoogde creatinekinasespiegels en beenmergfunctiestoornissen.

[ 11 ]

Bijwerkingen Yondelis

Zeer waarschijnlijk: agranulocytose, misselijkheid, braken, verhoogde activiteit van aspartaataminotransferase en alanineaminotransferase, bloedarmoede, zwakte, verlaagd aantal bloedplaatjes, volledig verlies van eetlust, diarree.

Soms leidden bijwerkingen tot de dood van patiënten - bij monotherapie met Yondelis (1,9% van de gevallen) en bij gecombineerde therapie (0,9%). De fatale afloop was meestal het gevolg van een combinatie van bijwerkingen van het geneesmiddel, waaronder een sterke daling van rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes, febriele agranulocytose (soms met bloedvergiftiging), lever-, nier- of multiorgaanfunctiestoornissen en spiernecrose.

Hieronder vindt u een lijst met bijwerkingen waarvan de kans groot is dat ze optreden bij het gebruik van dit medicijn. Deze bijwerkingen komen bij ten minste 1% van de gevallen voor.

Om de frequentie van bijwerkingen te vergelijken:

• hoge waarschijnlijkheid (zeer vaak) – niet minder dan 0,1%,
• vaak (niet zelden) – niet minder dan 0,01 tot 0,1%,
• zelden – niet minder dan 0,001% tot 0,01%.

Afwijkende laboratoriumtestindicatoren: een groot percentage gevallen van verhoogde activiteit van serumcreatinefosfokinase (III-IV st. - 4%), verhoogde creatininedichtheid, verlaagde albuminedichtheid; zeer vaak - gewichtsverlies; in ongeveer een kwart van de gevallen stijgt het creatinefosfokinaseniveau in verschillende mate, minder dan 1% van hen - in combinatie met spiernecrose.

Afwijkingen in de functies van de hematopoëtische organen: grote kans op agranulocytose, verminderd aantal bloedplaatjes, erythrocyten, leukocyten, bloedarmoede; vaak febriele agranulocytose.

Agranulocytose is meestal een manifestatie van hematologische intoxicatie; dit symptoom van stadium III en IV werd waargenomen bij respectievelijk 19% en 8% van de Yondelis-kuren. Agranulocytose was reversibel en ging vrijwel niet gepaard met koorts en/of endemie.

Een daling van het aantal bloedplaatjes werd waargenomen bij respectievelijk 3% en minder dan 1% van de kuren. Bloedingen als gevolg hiervan werden waargenomen bij minder dan 1% van de patiënten die alleen met Yondelis werden behandeld.

Een daling van hemoglobine – bij behandeling met Yondelis alleen en in combinatie met andere geneesmiddelen bij respectievelijk 93% en 94% van de patiënten. Dit symptoom van stadium III en IV werd waargenomen bij respectievelijk 3% en 1% van de kuren.

Afwijkingen in de functies van de spijsverteringsorganen: grote kans op misselijkheid (stadium III-IV - 6%), braken (stadium III-IV - 6,5%), constipatie (stadium III-IV - minder dan 1%); vaak - diarree (stadium III-IV - minder dan 1%), stomatitis (stadium III-IV - minder dan 1%), buik- en bovenbuikpijn, indigestie.

Afwijkingen in de functies van het hepatobiliaire systeem: grote kans op verhoogde bilirubinewaarden (stadium III – 1%), verhoogde activiteit van alanineaminotransferase (stadium III – 38%, stadium IV – 3%), aspartaataminotransferase (stadium III – 44%, stadium IV – 7%), afwijkingen in alkalische fosfatase en gamma-glutamyltransferase.

Het bilirubinegehalte steeg binnen ongeveer een week tot een maximum, en na nog een week was het weer normaal. Het aandeel ongewenste gevolgen in de vorm van geelzucht, leververgroting en pijn in de leverstreek, evenals het aandeel patiënten dat overleed als gevolg van leverfunctiestoornissen, bedroeg niet meer dan 1%.

Een tijdelijke verhoging van de intensiteit van alanineaminotransferase en aspartaataminotransferase in stadium III werd gedetecteerd bij respectievelijk 12% en 20% van de kuren, en stadium IV bij respectievelijk 1% en 2% van de kuren. De halfwaardetijd voor het bereiken van de hoogste indicator was vijf dagen. In de meeste gevallen daalde de activiteit van deze enzymen tot stadium I of tot normaal in ongeveer twee weken, in minder dan 2% van de kuren - het normalisatieproces duurde iets langer dan drie weken. Een toename van het aantal infusen bij de patiënt droeg bij aan de neiging tot normalisatie van de enzymactiviteit.

Afwijkingen van de norm van de functies van het zenuwstelsel: grote kans op hoofdpijn; vaak – sensorische polyneuropathie, parorexia, duizeligheid, paresthesie, slapeloosheid.

Afwijkingen van de norm van de cardiovasculaire functies: grote kans op hypotensie en opvliegers.

Afwijkingen van de norm van de ademhalingsfuncties: grote kans op kortademigheid (stadium III-IV – 2%), hoesten.

Afwijkingen van de normale huidfuncties: grote kans op haaruitval (bij monotherapie – 3%).

Afwijkingen van de normale functies van het bewegingsapparaat: vaak pijn in de onderrug, evenals gewrichts- en spierpijn.

Afwijkingen van de norm van de metabolische functies: grote kans op verlies van eetlust (stadium III-IV - minder dan 1%); vaak uitdroging, verlaagd kaliumgehalte in het bloed.

Andere bijwerkingen: grote kans op zwakte (stadium III-IV - 9%), toegenomen vermoeidheid (stadium III-IV - 1%); vaak - bijkomende secundaire infecties, koorts, perifeer oedeem, lokale reacties op de toediening van trabectedine.

Uit de resultaten van onderzoeken na registratie blijkt dat er enkele gevallen zijn geweest waarbij het geneesmiddel in weefsels terechtkwam en necrose veroorzaakte. Hierbij was chirurgische verwijdering van deze weefselgebieden noodzakelijk.

In zeldzame gevallen is acute leverfunctiestoornis (waaronder fatale gevallen) waargenomen bij patiënten met ernstige bijkomende klinische symptomen tijdens trabectedine-infusies.

Risicofactoren die mogelijk hebben bijgedragen aan de verhoogde toxiciteit van trabectedine die in deze situaties is waargenomen, zijn onder meer:

• de dosering van het medicijn kwam niet overeen met de aanbevolen dosering;
• mogelijke reactie met competitieve biomen van het CYP3A4-iso-enzym of de remmers daarvan;
• er werd geen profylactische therapie (dexamethason) toegediend.

Overdose

Er is weinig informatie over de effecten van hogere doses Yondelis dan aanbevolen. De belangrijkste te verwachten symptomen zijn gastro-intestinale en levertoxiciteit en beenmergdepressie.

Omdat er nog geen specifiek tegengif voor dit medicijn is gevonden, moet in gevallen waarin de aanbevolen dosis wordt overschreden, het welzijn van de patiënt regelmatig worden gecontroleerd en moet er indien nodig symptomatische zorg worden geboden.

[ 13 ], [ 14 ]

Interacties met andere geneesmiddelen

Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die de cytochroom 450-isovorm CYP3A4 (de belangrijkste katalysator van het metabolisme van Yondelis) inactiveren, kan de eliminatie van de werkzame stof vertragen en de bloedconcentratie verhogen. Indien gelijktijdig gebruik van Yondelis met aprepitant, fluconazol, ritonavir, ketoconazol en claritromycine, enz. noodzakelijk is, is regelmatige controle op toxiciteit noodzakelijk.

Uit farmacokinetische studies blijkt dat de accumulatie van trabectedine toeneemt bij gelijktijdige toediening met dexamethason (met 19%).

Gelijktijdig gebruik met rifampicine, fenobarbital en Sint Janskruid bevattende geneesmiddelen die de cytochroom 450 CYP3A4-isovorm induceren, verhoogt de klaringssnelheid van trabectedine.

Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die multiresistentie-eiwitten remmen, zoals ciclosporine, heeft invloed op de distributie en/of uitscheiding van trabectedine (daarom moeten dergelijke combinaties met voorzichtigheid worden gebruikt).

Het actieve bestanddeel van Yondelis vertoonde onder laboratoriumomstandigheden geen activerende of remmende eigenschappen in relatie tot de belangrijkste isovormen van cytochroom P450.

Tijdens de onderzoeken waren de farmacokinetische parameters van het bloedplasma bij gelijktijdig gebruik van Doxil (30 mg/m²) en Yondelis (1,1 mg/m²) vergelijkbaar met die bij gebruik van Doxil als monotherapie.

Gelijktijdig gebruik met fenytoïne is niet geïndiceerd omdat het kan leiden tot een toename van aanvallen.

Gelijktijdig gebruik met levende, verzwakte vaccins is niet geïndiceerd.

Tijdens de behandeling mag u geen alcohol drinken, omdat dit de leververgiftiging vergroot.

[ 15 ], [ 16 ]

Opslag condities

Bewaren bij een temperatuur van 2-8 °C. Buiten bereik van kinderen houden.

Houdbaarheid

Niet ouder dan 3 jaar.