Zidovudin

Zidovudine is een directwerkend antiviraal middel. Het behoort tot de groep van nucleotide- en nucleoside reverse transcriptaseremmers.

Indicaties Zidovudina

Geschikt voor combinatietherapie met andere antiretrovirale geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van hiv bij volwassenen en kinderen.

Het wordt ook gebruikt bij een positieve HIV-test bij een zwangere vrouw (vanaf 14 weken) – om de overdracht van de pathologie op de foetus te voorkomen en om primaire preventie van de ziekte bij de pasgeborene te garanderen.

[ 1 ]

Vrijgaveformulier

Verkrijgbaar in capsules van 100 of 250 mg. Blisterverpakking bevat 10 capsules. Verpakking bevat 10 strips (capsulevolume 100 mg) of 4 strips (capsulevolume 250 mg).

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmacodynamiek

Zidovudine is een selectieve remmer van virale DNA-replicatieprocessen.

Na binnenkomst in de cel (geïnfecteerd of onbeschadigd), vindt met deelname van elementen als thymidylaatkinase en thymidinekinase, maar ook niet-specifieke kinase, het proces van fosforylering plaats, waardoor mono-, maar ook di- en trifosfaatverbindingen worden gevormd.

De stof zidovudinetrifosfaat is een substraat van virale reverse transcriptase. Het beïnvloedt indirect de vorming van viraal DNA binnen de matrix van de zidovudine-DNA-drager. De stof vertoont qua structuur overeenkomsten met thymidinetrifosfaat en is een concurrent voor de synthese met het enzym. De component wordt opgenomen in de keten van viraal DNA van het provirus, waardoor verdere groei wordt geblokkeerd. Het verhoogt ook het aantal T4-cellen en versterkt de immuunrespons van het lichaam op infectieuze processen.

De remmende eigenschappen van zidovudine tegen HIV reverse transcriptase zijn ongeveer 100-300 keer groter dan de remmende eigenschappen tegen humane DNA-polymerase.

Uit in-vitrotesten is gebleken dat het gebruik van een combinatie van 3 nucleoside-analogen of 2 nucleoside-analogen samen met een proteaseremmer effectiever is bij het onderdrukken van HIV-geïnduceerde cytopathische eigenschappen dan monotherapie of een combinatie van 2 geneesmiddelen.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Farmacokinetiek

Het actieve ingrediënt wordt goed opgenomen vanuit het maag-darmkanaal, met een biologische beschikbaarheid van 60-70%. De piekplasmaconcentratie na inname van een capsule van 5 mg/kg om de 4 uur bedraagt 1,9 μg/l. Het geneesmiddel heeft 0,5-1,5 uur nodig om de maximale serumconcentratie te bereiken.

De stof passeert de BBB en de gemiddelde waarden in het hersenvocht bedragen ongeveer 24% van de plasmaconcentratie. Het passeert ook de placenta en wordt aangetroffen in het bloed en vruchtwater van de foetus. De eiwitsynthese bedraagt 30-38%.

Het proces van conjugatie met glucuronzuur vindt plaats in de lever. Het belangrijkste afbraakproduct is 5-glucuronylazidothymidine, dat via de nieren wordt uitgescheiden en geen antivirale eigenschappen heeft. Zidovudine wordt via de nieren uitgescheiden: 30% van de stof wordt onveranderd uitgescheiden en nog eens 50-80% in de vorm van glucuroniden.

De halfwaardetijd van het actieve ingrediënt uit het serum bedraagt, bij een gezonde nierfunctie, ongeveer 1 uur (voor volwassenen) en bij nierfunctiestoornissen (met een CC-waarde van minder dan 30 ml/minuut) 1,4-2,9 uur. Bij kinderen van 2 weken/13 jaar bedraagt deze periode ongeveer 1-1,8 uur en bij adolescenten van 13-14 jaar ongeveer 3 uur. Bij pasgeborenen van wie de moeder het geneesmiddel heeft ingenomen, bedraagt deze tijd ongeveer 13 uur.

Het geneesmiddel hoopt zich niet op in het lichaam. Bij mensen met leverfalen of cirrose kan accumulatie optreden als gevolg van een afname van de intensiteit van het syntheseproces met glucuronzuur. Bij patiënten met nierfalen kunnen afbraakproducten (conjugaten met glucuronzuur) zich ophopen, wat de kans op een toxisch effect vergroot.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Dosering en toediening

De behandeling moet worden begeleid door een arts met ervaring in de behandeling van hiv.

Kinderen met een gewicht van 30 kg of meer, evenals volwassenen, dienen 500-600 mg (verdeeld over 2 doses) van het medicijn per dag in te nemen. Het medicijn moet worden gecombineerd met andere antiretrovirale middelen.

Om ervoor te zorgen dat de volledige dosis van het geneesmiddel wordt gebruikt, is het noodzakelijk de capsule in zijn geheel door te slikken, zonder te kauwen of te openen. Als de patiënt de capsule niet in zijn geheel kan doorslikken, mag hij deze openen en de inhoud mengen met voedsel of vloeistof (dit deel moet direct na opening van de capsule worden gegeten/gedronken).

Voor kinderen met een gewicht van 21-30 kg bedraagt de dosering 200 mg tweemaal daags (ook in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen).

Voor kinderen met een gewicht van 14-21 kg bedraagt de dosering 100 mg in de ochtend en 200 mg voor het slapengaan.

Voor kinderen met een gewicht van 8-14 kg wordt 100 mg van het geneesmiddel tweemaal daags voorgeschreven.

Voor kinderen die minder dan 8 kg wegen en die niet in staat zijn een hele capsule door te slikken, wordt het geneesmiddel voorgeschreven in de vorm van een drank.

Om de overdracht van het virus van moeder op foetus te voorkomen, is de dagelijkse dosering voor zwangere vrouwen (ouder dan 14 weken) 500 mg (100 mg 5 keer per dag) van het geneesmiddel oraal (de behandeling in deze vorm duurt tot de bevalling). Tijdens de bevalling wordt zidovudine in de vorm van een infuusoplossing toegediend met een snelheid van 2 mg/kg gedurende 1 uur, en vervolgens met een snelheid van 1 mg/kg/uur tot het moment van doorsnijden van de navelstreng.

Voor pasgeborenen wordt het medicijn voorgeschreven als orale oplossing in een hoeveelheid van 2 mg/kg om de 6 uur (begin 12 uur na de geboorte en ga hiermee door tot het kind 6 weken oud is). Indien orale toediening van het medicijn niet mogelijk is, krijgt het kind binnen een half uur een infuusoplossing intraveneus toegediend - 1,5 mg/kg om de 6 uur.

Als een keizersnede gepland is, moet de infusie 4 uur voor de operatie worden gestart. Als er valse weeën optreden, moet de infusie worden stopgezet.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Gebruik Zidovudina tijdens zwangerschap

Het is aangetoond dat het geneesmiddel de menselijke placenta kan binnendringen. Omdat er beperkte informatie is over het gebruik van zidovudine bij zwangere vrouwen, is gebruik ervan tijdens de zwangerschap tot 14 weken alleen toegestaan als het potentiële voordeel voor de vrouw opweegt tegen de waarschijnlijkheid van bijwerkingen voor de foetus.

Er zijn meldingen van een matige, voorbijgaande stijging van de serumlactaatspiegels. Dit kan te wijten zijn aan mitochondriale disfunctie die optreedt bij baby's en pasgeborenen die in utero of bij de geboorte zijn blootgesteld aan nucleoside reverse transcriptaseremmers. Er zijn echter geen gegevens over de klinische relevantie van deze bevinding.

Er zijn ook geïsoleerde gegevens over ontwikkelingsachterstanden en diverse neurologische pathologieën. Het verband tussen deze aandoeningen en de werking van nucleoside reverse transcriptaseremmers tijdens de intra-uteriene ontwikkeling of bij de geboorte is echter niet vastgesteld. Deze informatie heeft geen invloed op de huidige aanbevelingen voor het gebruik van antiretrovirale middelen bij zwangere vrouwen (ter voorkoming van verticale overdracht van hiv-infectie).

Contra

Tot de contra-indicaties van het medicijn behoren:

• de aanwezigheid van overgevoeligheid voor zidovudine of andere bestanddelen van het geneesmiddel;
• een te laag neutrofielenaantal (minder dan 0,75 x 10 9/L) of een abnormaal laag hemoglobinegehalte in het bloed (minder dan 7,5 g/dL of 4,65 mmol/L);
• de aanwezigheid van hyperbilirubinemie bij een pasgeborene, waarvoor naast fototherapie aanvullende behandelmethoden nodig zijn, of wanneer de transaminasespiegel met een factor 5 of meer boven de norm stijgt.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Bijwerkingen Zidovudina

Als gevolg van het gebruik van dit medicijn kunnen de volgende bijwerkingen optreden:

• cardiovasculair systeem: pijn op de borst, sterke hartslag en ontwikkeling van cardiomyopathie;
• organen van het lymfe- en hematopoëtische systeem: ontwikkeling van trombocytopenie, leukopenie, neutro- of pancytopenie (met beenmerghypoplasie);
• Organen van het zenuwstelsel: duizeligheid met hoofdpijn, een gevoel van slaperigheid of juist slapeloosheid, verslechtering van de mentale activiteit, ontwikkeling van epileptische aanvallen, paresthesie of tremor. Daarnaast kunnen hallucinaties, verwardheid, psychomotorische agitatie en spraakproblemen optreden, en kan encefalopathie of ataxie optreden, evenals een comateuze toestand;
• psychische stoornissen: ontwikkeling van depressie of angst;
• organen van het borstbeen met het mediastinum en het ademhalingsstelsel: het optreden van hoest of dyspneu;
• Maagdarmstelsel: buikpijn, misselijkheid, diarree, braken en een opgeblazen gevoel. Daarnaast dyspeptische klachten, pigmentatie van het mondslijmvlies, slikproblemen, smaakpapillenstoornissen en het ontstaan van gastritis of pancreatitis;
• organen van het spijsverteringsstelsel: tijdelijke toename van de activiteit van leverenzymen, ontwikkeling van geelzucht, hyperbilirubinemie, hepatitis en ook leverfunctiestoornissen (bijvoorbeeld ernstige hepatomegalie met steatose);
• urinewegorganen: verhoogde concentratie van creatinine en ureum in het bloed, en bovendien meer urineren;
• bewegingsapparaat en bindweefsel: ontwikkeling van myopathie of myalgie;
• stofwisselingsprocessen: ontwikkeling van anorexia, lactaatacidose of hyperlactatemie en daarnaast ophoping/herverdeling van vetreserves in het lichaam;
• borstklieren en voortplantingsorganen: ontwikkeling van gynaecomastie;
• organen van het immuunsysteem, het onderhuidse weefsel en de huid: verschijnselen van intolerantie - jeuk, huiduitslag, angio-oedeem, kaalheid, hyperemie en lichtgevoeligheid, evenals urticaria, hevig zweten, evenals pigmentatie van de nagels en de huid;
• andere: verhoogde vermoeidheid, gevoel van malaise, ontwikkeling van koorts, koude rillingen, asthenie en bovendien een griepachtig syndroom, evenals het optreden van algemene pijn.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Overdose

Er zijn geen specifieke verschijnselen van een overdosis drugs - het manifesteert zich meestal in de vorm van symptomen van een bijwerking (hoofdpijn, ernstige vermoeidheid, braken; soms treden er hematologische veranderingen op). Er is informatie over het gebruik van drugs in onbekende hoeveelheden, waarbij de concentratie van de werkzame stof in het bloed de vereiste therapeutische concentraties met meer dan 16 keer overschreed, maar dit veroorzaakte geen biochemische, medicinale of hematologische complicaties.

Bij een overdosis is een grondig onderzoek van de patiënt noodzakelijk om mogelijke vergiftigingsverschijnselen te identificeren. Vervolgens kan de nodige ondersteunende behandeling worden voorgeschreven.

Peritoneale dialyse en hemodialyse hebben weinig effect op de uitscheiding van zidovudine, maar verhogen de uitscheiding van het glucuronide-afbraakproduct.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Interacties met andere geneesmiddelen

De uitscheiding van zidovudine vindt voornamelijk plaats via conjugatie in de lever, waarbij het wordt omgezet in een inactief glucuronide-afbraakproduct. Actieve componenten die via levermetabolisme worden geëlimineerd, kunnen het metabolisme van zidovudine remmen.

Er zijn geen gegevens over het effect van zidovudine op de farmacokinetische eigenschappen van atovaquon, maar er moet rekening mee worden gehouden dat atovaquon de metabolisatiesnelheid van zidovudine ten opzichte van het glucuronide-afbraakproduct ervan kan verlagen (de AUC van de component neemt met 33% toe, maar de maximale plasmaconcentratie van glucuronide neemt met 19% af). Bij een dagelijkse dosering atovaquon van 500 of 600 mg, ingenomen gedurende 3 weken, neemt de frequentie van bijwerkingen individueel toe bij de behandeling van acute pneumonie veroorzaakt door Pneumocystis carinii. Dit komt door de verhoogde zidovudinespiegel in het bloedplasma. Bij een langdurige behandeling met atovaquon is het noodzakelijk de toestand van de patiënt nauwlettend te volgen.

Claritromycine kan de absorptie van zidovudine verminderen. Daarom is een interval van 2 uur tussen de inname van deze medicijnen noodzakelijk.

In combinatie met lamivudine is er een matige stijging van de piekwaarden van zidovudine (met 28%), maar geen significante veranderingen in de AUC-waarden. Zidovudine heeft geen invloed op de farmacokinetische eigenschappen van lamivudine.

Er zijn gegevens over verlaagde fenytoïnespiegels in het bloed bij individuele patiënten (bij gebruik in combinatie met zidovudine), hoewel er ook informatie is dat één patiënt juist verhoogde waarden had. Daarom is het bij gelijktijdig gebruik van deze geneesmiddelen noodzakelijk om de fenytoïnewaarden nauwlettend te controleren.

In combinatie met methadon, valproïnezuur of fluconazol neemt de AUC van zidovudine toe met een overeenkomstige afname van de klaringscoëfficiënt. Omdat er beperkte informatie beschikbaar is, is de klinische relevantie hiervan onbekend. De patiënt dient nauwlettend te worden gecontroleerd om symptomen van zidovudinetoxiciteit snel te kunnen detecteren.

Wanneer zidovudine wordt gebruikt als onderdeel van een combinatietherapie voor hiv, is een verergering van de bloedarmoede waargenomen, wat verband houdt met het gebruik van ribavirine (hoewel het exacte werkingsmechanisme hiervan nog onduidelijk is). Het wordt daarom afgeraden om deze geneesmiddelen te combineren. De arts zal in plaats van zidovudine een alternatieve analoog voor antiretrovirale combinatietherapie moeten voorschrijven (indien deze al is gestart). Deze maatregel is vooral belangrijk voor mensen met een voorgeschiedenis van bloedarmoede veroorzaakt door het gebruik van zidovudine.

Beperkte gegevens wijzen erop dat probenecide de halfwaardetijd en AUC van zidovudine kan verlengen en ook de glucuronidatie kan verminderen. De renale uitscheiding van glucuronide (en mogelijk zidovudine) wordt door probenecide verminderd.

Uit beperkte gegevens blijkt dat de combinatie met rifampicine de AUC van zidovudine met ongeveer 48%±34% verlaagt, maar de klinische relevantie hiervan kon niet worden vastgesteld.

Bij gebruik in combinatie met stavudine is remming van de fosforyleringsprocessen van deze stof in cellen mogelijk. Om deze reden wordt gecombineerd gebruik van deze geneesmiddelen afgeraden.

Andere interacties: Veel werkzame stoffen (waaronder morfine met codeïne en methadon, ketoprofen, aspirine en naproxen met indomethacine, evenals lorazepam, dapson, oxazepam, clofibraat en cimetidine met isoprinosine (en andere geneesmiddelen)) kunnen het metabolisme van zidovudine beïnvloeden door competitief de glucuronidatie te remmen of door het microsomale metabolisme in de lever direct te remmen. Daarom moet rekening worden gehouden met het mogelijke effect van gecombineerd gebruik van deze geneesmiddelen, vooral tijdens chronische behandeling.

Gelijktijdig gebruik (vooral in acute gevallen) met myelosuppressieve of nefrotoxische geneesmiddelen (bijvoorbeeld dapson, biseptol en systemisch pentamidine, evenals flucytosine, interferon en amfotericine met vincristine, evenals ganciclovir en doxorubicine met vinblastine) kan de negatieve eigenschappen van zidovudine versterken. Indien gelijktijdig gebruik van deze geneesmiddelen noodzakelijk is, is zorgvuldige controle van de nierfunctie en hematologische parameters vereist. Indien nodig dient de dosering van beide geneesmiddelen of van één ervan te worden verlaagd.

Omdat patiënten die zidovudine gebruiken opportunistische infecties kunnen ontwikkelen, worden soms antimicrobiële middelen voorgeschreven ter preventie. Deze omvatten pyrimethamine, co-trimoxazol en aciclovir met pentamidine (in aerosolvorm). Beperkte gegevens uit klinische studies wijzen erop dat de combinatie van deze middelen de incidentie van bijwerkingen van zidovudine niet verhoogt.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Opslag condities

Het geneesmiddel moet worden bewaard onder geschikte omstandigheden voor geneesmiddelen, buiten het bereik van kinderen. De temperatuur mag niet hoger zijn dan 25 ^° C.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Houdbaarheid

Zidovudine mag gedurende 2 jaar vanaf de datum van afgifte van het geneesmiddel gebruikt worden.

[ 38 ]