Yondelis

Chemotherapeutische monopreparatie van natuurlijke oorsprong, die het groeiproces en de ontwikkeling van een aantal neoplasmen belemmert. Het werkzame bestanddeel is trabektidine (tristetrahydroisoquinolinealkaloïde geëxtraheerd uit het mariene aquatische organisme van ascidia).

Extra ingrediënten: rietsuiker, kaliumdihydroorthofosfaat, 0,1H fosforzuuroplossing, 0,1 M kaliumhydroxideoplossing.

Indicaties Yondelis

Herhaling van maligne neoplasma van de eierstokken na chemotherapie met carboplatine of cisplatine. Yondelis wordt voorgeschreven in combinatie met doxil.

Liposarcoom en leiomyosarcoom van zachte weefsels met intolerantie voor Ifos en preparaten van de anthracycline-groep of in geval van hun ineffectiviteit. 

[1], [2], [3]

Vrijgaveformulier

Gelyofiliseerd poeder voor het maken van een oplossing voor intraveneuze infusies, verpakt in glazen ampullen, die 1 mg actief bestanddeel bevatten.

Farmacodynamiek

Trabecectine verlaagt het proces van overdracht van de oncogenetische code van deoxyribonuclease naar ribonuclease in de cellen van tumoren, wat als gevolg daarvan het circulaire proces van ontwikkeling van kankercellen verstoort. Dit leidt tot een normalisatie van de neoplastische modificatie van de cellen en een vertraging van de groei van het neoplasma. 

Proeven in vitro en in vivo aan dat trabectedine voorkomt de groei van sommige tumorcellen van humane tumoren, waaronder sarcoom, melanoom, longcarcinoom, maligne neoplasma van borst- en eierstokkanker.

Toepassing in combinatie met doxil verbetert de effectiviteit van geneesmiddelen aanzienlijk. 

[4], [5], [6], [7]

Farmacokinetiek

De duur van een merkbare werking van een portie trabecotidine toegediend via de continue infusiemethode is evenredig met de toegediende hoeveelheid van het geneesmiddel (tot 1,8 mg / m2). Farmacokinetische parameters komen overeen met een multicameraal verdelingsmodel met een halfwaardetijd van 175 uur. Toepassing eenmaal in de drie weken veroorzaakt niet dat het zich ophoopt in het bloedplasma.

Yondelis wordt gekenmerkt door een aanzienlijk distributievolume (meer dan 5000 liter), wat overeenkomt met een groot verspreidingsgebied in perifere weefsels. Het medicijn bindt zich goed aan albumine; bij een dichtheid in het bloedplasma van 10 en 100 ng / ml is het eiwit dat ongebonden is met de eiwitten respectievelijk 2,23% en 2,72%.

Het metabolismeproces is intens. Bij klinisch significante plasmadichtheid is het actieve ingrediënt geoxideerd, voornamelijk vanwege het iso-enzym CYP3A4. Het is mogelijk dat de resterende enzymen van de P450-familie betrokken zijn bij het metabolisme. De actieve reactie van de tweede fase van het metabolisme van trabektidine wordt niet getraceerd.

Uitscheiding van het geneesmiddel vindt voornamelijk plaats via de darm, tien keer minder uitgescheiden door de nieren, onveranderd - minder dan 1%. De zuiveringscoëfficiënt in volbloed is ongeveer 35 liter per uur (1/2 van de hepatische bloedstroom) - vandaar dat de lever een matige hoeveelheid van het geneesmiddel vangt. De snelheid van zuivering van bloedplasma van 28 tot 49%. Het is niet te wijten aan het gewicht van de patiënt, het lichaamsoppervlak, de leeftijd en het geslacht.

De resultaten van klinische studies tonen aan dat nierdisfunctie bijna geen effect heeft op de uitscheiding van dit geneesmiddel en de producten van zijn metabolisme.

De aanwezigheid van leverfunctiestoornissen kan de excretiesnelheid van trabektidine verminderen met een overeenkomstige toename in de dichtheid ervan in het bloedplasma.

[8], [9], [10], [11], [12]

Dosering en toediening

Bereiding van de formulering

Het poeder in de injectieflacon wordt gevuld met 20 ml water voor injectie en, schuddend, lost de inhoud op. De concentratie van het resulterende homogene mengsel is 50 g / ml, het moet niet troebel, kleurloos of met een geelachtig bruine tint zijn, zonder sediment. Hierna is het noodzakelijk om het mengsel te verdunnen.

Indien het mengsel te gieten in een centrale ader (met een veneuze katheter), wordt verder verdund als volgt: - een injectiespuit gevuld met de vereiste capaciteit van het resulterende mengsel en doorboort de rubberen stop van de fles dropper mengsel werd geinjecteerd. Voor verdere verdunning Yondelis isotone zoutoplossing of d-glucoseoplossing van 5% van ten minste 0,5 liter (in andere oplossingen het geneesmiddel niet voortplanten).

In geval van onmogelijkheid van infusie in de centrale ader - wordt het mengsel in de periferie gegoten. In dit geval wordt een verdunning van niet minder dan 1 liter zoutoplossing of een isotone oplossing van 5% glucose gebruikt.

Als voerde een uitgebreide therapie doksilom, voordat deze procedure druppelaar systeem goed worden doorgespoeld met een isotone oplossing van d-glucose 5% als Doxa residuen moet niet worden gemengd met een zoutoplossing.

Alvorens de druppelaar te plaatsen, worden de bereide mengsels zorgvuldig geïnspecteerd om er zeker van te zijn dat er geen sediment en verkleuring is. Het afgewerkte mengsel kan 30 uur worden bewaard bij een luchttemperatuur van 25 ° C (het is echter beter om het onmiddellijk te gebruiken). Na meer dan 30 uur moet het mengsel worden weggegooid.

Yondelis is volledig compatibel met de polymere materialen van het systeem voor intraveneuze infusies, evenals met titanium veneuze katheters.

Dosering van Yondelis

Bindweefselsarcoom - om de 3 weken, 24 uur intraveneus, een dosering van 1,5 mg per 1 m2 lichaamsoppervlak.

Kwaadaardige eierstoktumor met recidieven - Yondelis wordt gebruikt in combinatie met doxilum met een interval van drie weken. Het geneesmiddel wordt intraveneus geïnjecteerd in een dosering van 1,1 mg / m² gedurende drie uur na de infusie met doxil (30 mg / m2 gedurende een uur).

Alle patiënten om de ontwikkeling van leverfalen te voorkomen, zijn een voorlopige intraveneuze glucocorticosteroïden gedurende een half uur vóór elke infusie Yondelis, u kunt bovendien antiemetica aanduiden. Dosering benoemt de behandelend arts individueel.

Chemotherapie Jondelis wordt alleen uitgevoerd met de juiste resultaten van de tests:

• het absolute aantal neutrofielen (AFN) is niet minder dan 1,5 x 103 cellen / μl;
• het aantal bloedplaatjes is niet minder dan 100 x 10 cellen / μl;
• de hemoglobinewaarde is niet minder dan 90 g / l;
• het gehalte aan direct bilirubine bedraagt niet meer dan 5,1 mkmol / l;
• de activiteitsindex van fosfatasen overschrijdt de maximale waarde van de norm niet 2,5 maal (met een grotere afwijking van deze parameter kan de behandelende arts aanvullende tests voorschrijven);
• de activiteitsindex van aminotransferasen is niet groter dan 2,5 maal de maximale waarde van de norm;
• de albuminewaarde is niet minder dan 25 g / l;

Complexe behandeling wordt uitgevoerd met een bloedzuiveringssnelheid van creatinine van ten minste 60 ml / min en een activiteitsindex van creatinekinase, die niet hoger is dan maximaal 2,5 keer.

Herhaal de infusie van dit medicijn is noodzakelijk, met inachtneming van de bovenstaande voorwaarden. Anders duurt de chemotherapie maximaal drie weken, totdat de resultaten van de analyses zich binnen de vereiste limieten stabiliseren. Doseringsinfusies zijn hetzelfde, op voorwaarde dat er geen ongewenste werking van Yondelis op andere systemen van het organisme III-IVst is. Ernst (volgens de classificatie van het National Cancer Institute of the United States).

Als de intoxicatie niet langer dan drie weken duurt, moet de kans op het innemen van het geneesmiddel worden geanalyseerd.

Correctie van dosering tijdens chemotherapie

Tijdens de eerste twee van drie weken tijdens de drugsbestrijding indicatoren fosfataseactiviteit kreatinfoskinazy, transaminasen en bilirubine moet de dichtheid van elke week, en in de volgende vakken ten minste een keer in het interval tussen de injecties.

Uit tijdens het interval tussen de injecties zelfs een van de volgende effecten Yondelis dosering volgende keer wordt verminderd tot 1,2mg / m - monotherapie en 0,9mg / m - complex op:

• agranulocytose van minder dan 0,5 x 1010 cellen / μl, langer dan vijf dagen overblijvend of gecompliceerd door temperatuurverhoging of infectie;
• daling van het aantal bloedplaatjes van minder dan 25 x 10³ cellen / μl;
• de bilirubine-dichtheid is hoger dan de maximale norm;
• de activiteitsindex van fosfatasen die het maximale maximum met meer dan 2,5 keer overschrijden (differentiëren met afwijkingen in pathologische veranderingen in het skelet);
• de activiteitsindex van aminotransferasen die het maximum van de norm overschrijden, is meer dan 2,5 keer en wordt na drie weken niet teruggevonden;

Met een complexe behandeling (dosis dosoxyl wordt verlaagd tot 25 mg / m²):

• de activiteitsindex van aminotransferasen die het maximum van de norm overschrijden, is meer dan 5 keer en wordt niet binnen drie weken hersteld;
• elke ongewenste manifestatie van III-IVst. Zwaartekracht (bijv. Slapeloosheid, anorexia, spierpijn).

Verhoog de eerder verlaagde als gevolg van intoxicatie dosis in de volgende kuren van het geneesmiddel wordt niet aanbevolen. In gevallen van drugsintoxicatie met het gelijktijdige gunstige klinische effect, wordt de dosering verder verlaagd (monotherapie - tot 1 mg / m², complexe behandeling - tot 0,75 mg / m²).

Als er behoefte is aan een extra dosisverlaging, moet de waarschijnlijkheid van het stoppen van het geneesmiddel worden overwogen.

Om het toxische effect op de bloedsamenstelling te elimineren, omvatten de volgende kuren van het medicijn koloniestimulerende factoren.

Bij oudere patiënten met neoplasmata met verschillende lokalisatie en oncogenese zijn er geen significante verschillen in veiligheids- of werkzaamheidindexen. Het feit dat patiënten tot verschillende leeftijdsgroepen behoren, heeft geen invloed op de farmacokinetiek en vereist geen dosisverandering.

Behandeling Yondelis van personen met leverdisfunctie is niet grondig onderzocht. Nauwkeurige voorschriften voor de initiële dosering van Yondelis voor deze groep patiënten zijn nog niet beschikbaar, maar bij hun behandeling is het noodzakelijk om de dosering aan te passen om het risico van hepatotoxiciteit te elimineren.

Yondelis wordt niet aanbevolen voor patiënten met nierstoornissen en in de kindertijd, omdat de impact ervan op deze categorieën is niet bestudeerd.

[15]

Gebruik Yondelis tijdens zwangerschap

Zwangere en zogende vrouwen moeten gecontra-indiceerd zijn. Dit medicijn kan bijdragen aan het ontstaan van aangeboren pathologieën.

Personen in de vruchtbare leeftijd in de behandeling van Yondelis moeten anticonceptie gebruiken tijdens en na de behandeling (vrouwelijke patiënten - drie maanden, man - 5 maanden).

Zwangere vrouwen, de patiënt is verplicht om de behandelende arts onmiddellijk op de hoogte te stellen.

Contra

Overgevoeligheid voor de ingrediënten van Yondelis, een intensief infectieus proces.

Met voorzichtigheid in gevallen van lever- en / of nierdisfunctie, een verhoging van de creatinekinase-index, beenmergdisfunctie.

[13], [14]

Bijwerkingen Yondelis

Zeer waarschijnlijk - agranulocytose, misselijkheid, braken, verhoogde activiteit van aspartaataminotransferase en alanineaminotransferase, bloedarmoede, zwakte, verminderde het aantal bloedplaatjes, een compleet gebrek aan eetlust, diarree.

Af en toe leidde de ontwikkeling van bijwerkingen tot de dood van patiënten - met monotherapie door Yondelis (1,9% van de gevallen), met complexe therapie (0,9%). Dodelijke afloop komt meestal van een combinatie van bijwerkingen van het geneesmiddel, incl. Een scherpe daling van erytrocyten, leukocyten, bloedplaatjes, febriele agranulocytose (soms - met bloedvergiftiging), lever-, nier- of multi-dysfunctie en spiernecrose.

Hierna volgt een lijst met bijwerkingen die worden toegeschreven aan het waarschijnlijke in verband met het gebruik van dit medicijn en waargenomen in ten minste 1% van de gevallen.

Om de frequentie van bijwerkingen te vergelijken:

• een hoge waarschijnlijkheid (zeer vaak) - ten minste 0,1%,
• vaak (vaak) - ten minste 0,01 tot 0,1%,
• niet vaak - minstens 0,001% tot 0,01%.

Afwijkingen van de norm van laboratoriumtestindices: een groot percentage gevallen van verhoogde activiteit van serumcreatininefosfokinase (III-IV, 4%), verhoogde creatininedichtheid, verlaagde albuminedichtheid; heel vaak - gewichtsverlies; in ongeveer een kwart van de gevallen neemt het creatinekinase in verschillende mate toe, minder dan 1% daarvan - in combinatie met spiernecrose.

Afwijkingen van de norm van de functies van de hematopoiese: een hoge waarschijnlijkheid van agranulocytose, een afname van het aantal bloedplaatjes, erythrocyten, leukocyten, bloedarmoede; vaak - febriele agranulocytose.

Agranulocytose manifesteert zich meestal in de vorm van hematologische intoxicatie, dit symptoom van III en IV eeuw. Werd opgespoord in respectievelijk 19% en 8% van de Yondelis-cursussen. Agranulocytose was reversibel, met weinig of geen koorts en / of endemia.

De afname van het aantal bloedplaatjes werd opgespoord in respectievelijk 3% en minder dan 1% van de kuren. Manifestaties van bloeding, die hierdoor zijn ontstaan, waren minder dan bij 1% van de patiënten met therapie alleen door Yondelis.

Vermindering van hemoglobine - met alleen therapie Yondelis en in een complex bij respectievelijk 93% en 94% van de patiënten. Dit symptoom van III en IV st. Werd gevolgd in respectievelijk 3% en 1% van de cursussen.

Afwijkingen van de normale functies van het spijsverteringssysteem: grote kans nausea (III-IV St.- 6%), braken (III-IV St.- 6,5%), constipatie -, (III-IV Art minder dan 1%.) vaak - diarree (III-IV-st - minder dan 1%), stomatitis (III-IV-st - minder dan 1%), buikpijn en epigastrische pijn, indigestie.

Abnormale hepatobiliaire systeemfuncties: een grote kans verhogen van bilirubine (. III v - 1%), verhoogde alanine aminotransferase activiteit (III v - 38%, IV v - 3% ..), aspartaat aminotransferase (III St.- 44%, IV 7%), afwijking van de norm van alkalische fosfatase en gamma-glutamyltransferase.

De bilirubine-index steeg tot een maximum in ongeveer een week, nog een week was genoeg om het te normaliseren. Een deel van de ongewenste gevolgen in de vorm van geelzucht, leververgroting en pijn in haar gebied, evenals een deel van de overledene als gevolg van schendingen van de leveractiviteit van de patiënten, bedroeg niet meer dan 1%.

Temporele toename van de intensiteit van alanine-aminotransferase en aspartaataminotransferase III st. Werd gevonden in 12% en 20% van de cursussen, en IV in 1% en 2% in cursussen, respectievelijk. De halve periode om de hoogste index te bereiken was vijf dagen. In de meeste gevallen daalde de activiteitsindex van deze enzymen ongeveer tot twee weken tot Ist. Of tot de norm, in minder dan 2% van de cycli - het normalisatieproces overschreed iets meer dan drie weken. Een toename van het aantal infusies bij de patiënt heeft bijgedragen aan een trend in de richting van normalisatie van enzymactiviteit.

Afwijkingen van de norm van de functies van het zenuwstelsel: een grotere kans op hoofdpijn; vaak - sensorische polyneuropathie, parrerexia, duizeligheid, paresthesie, slapeloosheid.

Afwijkingen van de norm van de functies van het cardiovasculaire systeem: een hoge kans op hypotensie, bloedvloeiing.

Afwijkingen van de norm van de functies van het ademhalingssysteem: een hoge waarschijnlijkheid van dyspnoe (III-IV st - 2%), hoesten.

Afwijkingen van de norm van huidfuncties: hoge kans op haarverlies (met monotherapie - 3%).

Afwijkingen van de norm van de functies van het bewegingsapparaat: veelvuldige pijn in de onderrug, evenals gewrichts- en spierpijn.

Afwijkingen van de norm van metabole functies: een hoge waarschijnlijkheid van gebrek aan eetlust (III-IV st - minder dan 1%); vaak uitdroging, een verlaging van het kaliumgehalte in het bloed.

Andere bijwerkingen: een hoge kans op zwakte (III-IV graad - 9%), verhoogde vermoeidheid (III-IV graad - 1%); vaak - de toevoeging van secundaire infecties, koorts, perifeer oedeem, lokale reacties op de toediening van trabektidine.

Volgens de resultaten van onderzoeken na registratie waren er weinig episoden van het medicijn die in het weefsel terechtkwamen met hun necrotiserend vermogen en de behoefte aan chirurgische verwijdering van deze weefselplaatsen.

Af en toe was er een manifestatie van acute leverfunctiestoornissen (waaronder letale gevallen) bij patiënten op de achtergrond van een ernstige begeleidende kliniek met infusies van trabecadine.

Risicofactoren, die mogelijk kunnen bijdragen aan de opmerkelijke toename van toxische eigenschappen van trabectidine in deze situaties:

• dosering van het medicijn voldeed niet aan de aanbevolen;
• de reactie met competitieve biomen van het CYP3A4 iso-enzym of zijn remmers is waarschijnlijk;
• Er was geen profylactische therapie (dexamethason).

Overdose

Informatie over de effecten van doses Yondelis, die de aanbevolen waarde overschrijden, matig. De belangrijkste symptomen die hiervan worden verwacht zijn toxische effecten op het spijsverteringskanaal en de lever, evenals beenmergsuppressie.

Omdat tot op heden wordt er geen specifiek tegengif voor dit medicijn ontdekt, in gevallen van overschrijding van de aanbevolen dosis, is het noodzakelijk om het welzijn van de patiënt regelmatig te controleren en, indien nodig, symptomatische hulp te bieden.

[16], [17]

Interacties met andere geneesmiddelen

Toewijzing samen met geneesmiddelen die de isovorm van cytochroom 450 CYP3A4 (de belangrijkste katalysator van het Yondelis-metabolismeproces) inactiveren, kan de uitscheiding van de werkzame stof van het geneesmiddel vertragen en de concentratie ervan in het bloed verhogen. Als het gelijktijdige gebruik van Yondelis met aprepitant, fluconazol, ritonavir, ketoconazol en claritromycine, enz. Wordt veroorzaakt door noodzaak, dan is het noodzakelijk om regelmatig de manifestaties van toxiciteit te controleren.

Onderzoek naar de farmacokinetiek suggereert dat de accumulatie van trabaktidine toeneemt in het geval van gecombineerd gebruik met dexamethason (met 19%).

Gelijktijdige toediening met rifampicine, fenobarbital, preparaten die sint-janskruid bevatten en de isovorm van cytochroom 450 CYP3A4 induceren, verhoogt de zuiveringssnelheid van trabektidine.

De toediening, samen met geneesmiddelen die het eiwit van meervoudige geneesmiddelresistentie onderdrukken, bijvoorbeeld cyclosporine, beïnvloedt de distributie en / of excretie van trabektidine (daarom moeten deze combinaties met voorzichtigheid worden gebruikt).

 Het werkzame bestanddeel van Jondelis onder laboratoriumomstandigheden vertoonde geen activerende of vertragende eigenschappen met betrekking tot de basale isovormen van cytochroom P450.

Tijdens het onderzoek waren de farmacokinetische parameters van bloedplasma met Doxil (30 mg / m²) gelijktijdig met Yondelis (1,1 mg / m²) vergelijkbaar met die van Doxil monotherapie.

Gelijktijdige toediening met fenytoïne is niet geïndiceerd, omdat dit kan leiden tot verhoogde aanvallen.

Gezamenlijk gebruik met levende verzwakte vaccins wordt niet getoond.

Tijdens de behandeling mag u geen alcohol drinken, tk. Hepatische intoxicatie is toegenomen. 

[18], [19]

Opslag condities

Blijf in overeenstemming met het temperatuurregime van 2-8 ° C. Blijf van kinderen weg. 

Houdbaarheid

Niet meer dan 3 jaar.