Lokale anesthetica

Lokale anesthetica zijn geneesmiddelen met selectieve werking, die opzettelijk een omkeerbare onderbreking veroorzaken, allereerst van pijnimpulsen in de geleiders van het perifere zenuwstelsel.

Voor het eerst de gelegenheid aangrijpen om de pijngevoeligheid selectief te veranderen en plaatselijke verdoving van weefsels te bereiken, vestigde de aandacht op VK. Anrep (1878), die het lokale anesthetische effect van cocaïne beschreef, bijna 20 jaar eerder geïsoleerd door de Duitse chemicus Niemann (1860) uit de bladeren van Erythroxylum coca. Al snel gebruikte Carl Koller (K. Roller, 1984) met succes een oplossing van cocaïne om de manipulatie van het hoornvlies van het oog te verdoven. De volgende twee decennia zijn een indrukwekkende demonstratie geworden van de brede mogelijkheden van klinisch gebruik van cocaïne voor lokale anesthesie op verschillende gebieden. Dit soort perspectieven werd voortdurend aangewakkerd door de niet aflatende belangstelling van clinici om een alternatief te zoeken voor de vroeg gerealiseerde risico's van maskeranesthesie.

Optreden procaïne (Einhorn, 1904) en later de synthese van andere, minder toxische geneesmiddelen met lokale anesthetische activiteit (tetracaïne - 1934 g lidocaine - 1946 g, bupivacaïne - 1964, bij -1994 g ropivakin et al.), Samen met ontwikkeling en verbetering van een verscheidenheid aan technieken die blokkade van de pijn gidsen voor de verschillende gebieden van het lichaam, in dit stadium van de ontwikkeling van de anesthesiologie bereiken volkomen gerechtvaardigd een dergelijke aanpak in de evolutie van lokale verdoving.

Op dit moment, plaatselijke verdoving is een apart gebied van de anesthesiologie en omvat een verscheidenheid aan technieken zoals de invoering van lokale anesthetica en operationele pathofysiologie, die verantwoordelijk zijn voor de farmacologische effecten van deze drugs zijn, en wordt gebruikt als hoofdbestanddeel of een speciale verdoving. Uit de plaatsen van toepassing van lokale anesthetische effecten is het gebruikelijk om onderscheid te maken tussen:

• applicatie anesthesie;
• infiltratie anesthesie;
• in / in de regio onder het harnas volgens A. Biru;
• geleiderblokkade van perifere zenuwen;
• geleidende blokkade van de zenuwplexus;
• epidurale anesthesie;
• subarachnoïdale anesthesie.

De beschikbaarheid en toegankelijkheid van zeer effectief, maar verschillend in het spectrum van de belangrijkste actie van lokale anesthetica maakte de keuze van geneesmiddelen voor lokale anesthesie echt een onafhankelijk probleem. Deze diversiteit van klinische manifestaties van primaire farmacologische activiteiten die samenhangen met zowel ware histomorfologische en fysiologische kenmerken van nerveuze structuren en fysisch-chemische eigenschappen van de PM dat de uniciteit farmacodynamiek en farmacokinetiek van elk geneesmiddel en de verschillende mogelijkheden van de plaatselijke verdoving bepaalt. Daarom moet de keuze van een lokaal anestheticum worden beschouwd als de eerste stap op weg naar rationele en veilige lokale anesthesie.

Chemische verbindingen met lokale anesthetische activiteit hebben bepaalde algemene structurele kenmerken. Lufgren merkte voor het eerst op dat bijna alle lokale anesthetica bestaan uit een hydrofiele en hydrofobe (lipofiele) bestanddelen gescheiden door een tussenliggende keten. De hydrofiele groep is in principe secundaire of tertiaire amines en de hydrofobe groep is gewoonlijk een aromatische rest. Op de verschillen in de structuur van de verbinding met de aromatische groep, wordt een classificatie van lokale anesthetica geconstrueerd. Lokale anesthetica met een etherverbinding tussen de aromatische groep en de tussenketen zijn bekend als amino-esters. Voorbeelden van lokale anesthetica in deze groep zijn cocaïne, procaïne en tetracaïne. Lokale anesthetica met een amidekoppeling tussen een aromatische groep en de tussenlaag aminoamiden zogenaamde ketting en door een dergelijke anesthetica zoals lidocaïne, trimekain, bupivacaïne en andere bekende geneesmiddelen. Het type verbinding met de aromatische groep bepaalt de metabole routes van lokale anesthetica; etherische verbindingen worden gemakkelijk in plasma gehydrolyseerd door pseudocholinesterase, terwijl amide lokale anesthetica langzamer worden gemetaboliseerd door leverenzymen.

[1], [2], [3], [4], [5]

Lokale anesthetica: een plaats in de therapie

De mogelijkheid van lokale anesthetica veroorzaken totale geleider eenheid en regionale anesthesie of selectief uitschakelen van de sympathische of sensorische innervatie wordt nu op grote schaal gebruikt in verdovingspraktijk voor het verschaffen van verschillende chirurgische procedures en voor therapeutische en diagnostische doeleinden. Tegelijkertijd wordt de geleidende blokkade gerealiseerd als de belangrijkste of als een speciale component van het hulpmiddel voor anesthesie.

Het is raadzaam om varianten van perifere en centrale of segmentale anesthesie te onderscheiden. De term "anesthesie" impliceert het bereiken van een blokkering van allerlei soorten gevoeligheid, terwijl analgesie de uitsluiting van voornamelijk zintuiglijke gevoeligheid karakteriseert. Een soortgelijke terminologische belasting wordt gedragen door het concept van een blok, terwijl de term "blokkade" moet worden gebruikt om te verwijzen naar de techniek van sommige, in het bijzonder, geleidende, varianten van lokale anesthesie. In de binnenlandse literatuur omvat de term "regionale anesthesie" alleen de techniek van geleidende blokkades. Het is echter eerlijk, zoals benadrukt in alle moderne richtlijnen, voor alle varianten van lokale anesthesie. De term "verlengde geleidingsblok" techniek omvat het gebruik van catheterisatie paraneuroncellen structuren blok steunen door herhaalde injecties of infusie oplossingen van lokale anesthetica in de intra- en postoperatief:

• Verzoek anesthesie bereikt door (sproeien) van zeer lokale anesthetica (bijvoorbeeld 2-10% lidocaïne) op de huid of slijmvliezen (bijvoorbeeld door intratracheale narcose Bonik). Aan deze variant van anesthesie is de introductie van een lokaal anestheticum in holtes bekleed met een sereus membraan, rijk aan een receptorapparaat (bijvoorbeeld intrapleurale anesthesie);
• infiltratie-anesthesie omvat de opeenvolgende injectie van een lokale anesthesieoplossing in zachte weefsels in het gebied van de voorgestelde operatie. De meest effectieve variant van dergelijke anesthesie wordt beschouwd als anesthesie met behulp van de kruipende infiltraatmethode volgens A.V. Wisniewski;
• Geleideranesthesie van perifere zenuwen omvat nauwkeurige verificatie van anatomische structuren met het doel een compact depot van lokaal anestheticum te creëren. De grootste praktische betekenis is de blokkade van grote zenuwstammen van de ledematen;
• IV regionale anesthesie wordt gebruikt voor operaties tot 100 minuten aan de bovenste en onderste ledematen onder de perifere tourniquet. Lokaal anestheticum (0,5% oplossingen van lidocaïne en prilocaïne zonder toegevoegde epinefrine) worden ingebracht in een perifere ader na het aanbrengen van een pneumatisch dubbel lumen tourniquet volume tot 50 ml van de bovenste ledematen of 100 ml voor de lagere. Deze anesthesie heeft de voorkeur voor operaties op zachte weefsels. Operaties aan botten en zenuwen onder deze omstandigheden kunnen pijnlijk zijn. Een verscheidenheid aan I / regionale anesthesie is een intraossale anesthesie met 0,5% oplossing van lidocaïne in een dosis van 6 mg / kg, wanneer de lokale anesthetica worden toegediend in het pijpbeen op plaatsen waar een dunne cortex;
• De geleiderblokkade van de zenuwplexussen is gebaseerd op de creatie van een compact depot van een lokaal anestheticum in de anatomische behuizing met zenuwstammen. Gezien de anatomische structurele kenmerken van de verschillende zenuwplexus verschillende niveaus effectieve blokkade te bereiken (bijvoorbeeld, axillaire, subclavia en supraclaviculaire interscalene toegangen tot de brachiale plexus);
• epidurale anesthesie wordt bereikt door de introductie van oplossingen van anesthesie in de epidurale ruimte met de ontwikkeling van blokkade van de wervelkolomwortels of spinale zenuwen die erdoorheen gaan;
• spinale (subarachnoïde) anesthesie treedt op als gevolg van de injectie van een lokale anesthesieoplossing in de hersenvocht van de spinale subarachnoïdale ruimte;
• gecombineerde spinale-epidurale anesthesie is een combinatie van spinale en epidurale blokkades de naald in de epidurale ruimte (naaldvormige "Tuohy") dient als een leiding voor het inbrengen van fijne (26G) naald met als doel subarachnoïde injectie van lokaal anestheticum gevolgd catheterisatie van de epidurale ruimte te doorboren.

De belangrijkste verschillen in de indicaties voor het gebruik van een plaatselijke verdoving wordt toegepast op een bepaalde techniek van de invoering ervan is het afstemmen van de farmacologische eigenschappen van PM karakter chirurgie. Kortstondige bediening, vaak uitgevoerd op een poliklinische basis, vereisen het gebruik van lokale anesthetica met een korte werkingsduur, zoals procaïne en lidocaïne. Deze keuze van geneesmiddelen zorgt voor een korte herstelperiode van de patiënt en verkort de periode van zijn verblijf in de medische instelling. Omgekeerd is bij operaties die meer dan 2 uur duren, het gebruik van bupivacaine en ropivacaïne geïndiceerd. Urgentie van de klinische situatie maakt kiezen niet alleen een plaatselijke verdoving met een korte latentietijd, maar ook de techniek anders is een dergelijk voordeel, bijv. Subarachnoïdale verdoving bupivacaine 0,5% of 0,5% oplossing van tetracaïne op een noodsituatie keizersnede uit te voeren.

Bovendien zorgen de eigenaardigheden van de verloskundige praktijk ervoor dat een anesthesist een lokaal anestheticum kiest met minimale systemische toxiciteit. Onlangs zijn dergelijke geneesmiddelen ropivacaïne geworden voor pijnverlichting en vaginale bevalling en keizersnede.

Het bereiken van speciale effecten van regionale blokkades (regionaal sympathisch blok, postoperatieve analgesie, behandeling van chronische pijn) wordt verschaft door lage concentraties van oplossingen van lokale anesthetica te gebruiken. De meest populaire geneesmiddelen voor dit doel zijn 0,125-0,25% oplossingen van bupivacaine en 0,2% oplossing van ropivacaïne.

Werkingsmechanisme en farmacologische effecten

Het doel van lokale anesthetica is het perifere zenuwstelsel. Het omvat wortels, takken en stammen van zowel de schedel- als de rugzenuwen, evenals componenten van het autonome zenuwstelsel. Het perifere en centrale zenuwstelsel kan worden verdeeld in ruwe anatomische en histologische componenten in overeenstemming met twee stadia van ontwikkeling van lokale anesthesie. De grove anatomische structuur van de zenuwformatie bepaalt de latente periode van de medicijnblokkade, die op deze locatie wordt toegepast. Daarentegen histologische structuur, naast neurofysiologische gerelateerde factoren (pijn, ontsteking) het beïnvloeden van de werking van geneesmiddelen, bepaalt doordringend vermogen van geneesmiddelen door de zenuwvezel membranen voordat de functie wordt onderbroken.

Zenuwvezels zijn functionele eenheden van de perifere zenuw. Deze term verwijst uitsluitend naar het axon dat afkomstig is van het centraal gelegen neuron, maar vaker wordt het gebruikt als een bredere definitie, rekening houdend met het neuron en het Schwann-celmembraan dat het omringt. Deze schaal biedt structurele en ondersteunende functies, maar zijn belangrijkste functie is deelname aan impulsoverdracht.

Er zijn twee soorten zenuwvezels. In het eerste type omgeeft een uitsteeksel van een Schwann-cel verschillende axons, die worden beschreven als demyeline. In verbindingen overlappen Schwann-cellen, die een maximale lengte van 500 micron hebben, eenvoudig elke opeenvolgende. Een ander type apparaat bestaat uit het uitsteeksel van elke Schwann-cel, die herhaaldelijk één axon omwikkelt. Een dergelijk axon is omgeven door een "buis" gevormd door meerdere dubbele lagen van het fosfolipide celmembraan, de myelineomhulling. Elke Schwannische cel strekt zich uit tot 1 mm of meer en op de kruispunten (Ranvier onderschept) is myeline afwezig. Tegelijkertijd overlapt de aanzienlijke afstand tussen de processen van individuele cellen door uitsteeksels, zodat de axonale membranen een extra omhulling hebben. Axoplasma bevat veel voorkomende organellen, zoals mitochondriën en blaasjes, die nodig zijn voor een normaal celmetabolisme. Er is een mogelijkheid dat sommige chemische "zenders" overgaan in axoplasma.

Verschillen in de histomorfologische structuur van de vezels die de zenuw vormen, maken het mogelijk om een gedifferentieerde blokkade van vezels met een specifieke functionele belasting te bereiken. Dit wordt mogelijk wanneer de zenuw wordt blootgesteld aan verschillende lokale anesthetica in verschillende concentraties, wat vaak nodig is in de klinische praktijk van regionale blokkades.

De belangrijkste structuur van transmissie van zenuwimpulsen is het axonale membraan. De basisstructuur ervan is een dubbele plaat van fosfolipiden, zodanig georiënteerd dat de polaire hydrofiele fosfaatgroepen in contact zijn met de interstitiële en intracellulaire vloeistof. De hydrofobe lipidegroepen zijn daarentegen gericht op het midden van het membraan. Grote moleculen van eiwitten zijn opgenomen in het membraan. Sommigen hebben een structurele functie, andere zijn actief en functioneren als enzymen, receptoren voor hormonen en medicijnen of als kanalen voor de beweging van ionen uit de cel en naar binnen.

Om de effecten van lokale anesthetica te realiseren, zijn deze proteïne-ionenkanalen het belangrijkst. Iedereen heeft een tijd waardoor ionen bewegen. Er zijn verschillende soorten filters die het kanaal specifiek maken voor een specifiek ion. Deze specificiteit kan gebaseerd zijn op de poriediameter of op de elektrostatische eigenschappen van het kanaal, of beide. Veel kanalen hebben nog steeds poorten die de beweging van ionen erdoorheen regelen. Dit komt door het sensorische mechanisme, dat structurele veranderingen in het eiwit veroorzaakt, vergezeld door het openen of sluiten van de poort. Lokale anesthetica veroorzaken een afname celmembraan permeabiliteit voor natriumionen, zodat hoewel de rustpotentiaal en de drempelpotentiaal worden opgeslagen, is er een duidelijke afname membraan depolarisatie rate, waardoor het onvoldoende om de drempelpotentiaal bereikt. Daarom treedt de verspreiding van het actiepotentiaal niet op, het geleidingsblok ontwikkelt zich.

Er werd gevonden dat de toename in natriumpermeabiliteit geassocieerd is met de depolarisatie van het celmembraan en wordt verschaft door daarin een poort of porie (natriumkanaal) te openen. De afvoer van natrium uit de cel door de poriën wordt voorkomen door de overmaat aan calciumionen. De opening van het natriumkanaal wordt verklaard door de beweging van calcium in de extracellulaire vloeistof tijdens depolarisatie. In een rusttoestand dragen calciumionen ertoe bij dat het kanaal gesloten blijft. Deze hypotheses zijn gebaseerd op de hypothese dat lokale anesthetica concurreren met calciumionen voor plaatsing in het natriumkanaal, d.w.z. Ze concurreren met calcium voor een receptor die de permeabiliteit van het membraan voor natriumionen regelt.

Het exacte werkingsmechanisme van een plaatselijke verdoving is tot op de dag van vandaag het onderwerp van discussie. Drie hoofdmechanismen voor het blokkeren van de zenuwgeleiding veroorzaakt door deze medicijnen worden besproken:

• receptortheorie, volgens welke lokale anesthetica interageren met de receptoren van de natriumkanalen van het zenuwmembraan, waardoor de geleiding langs de zenuw wordt geblokkeerd;
• de theorie van membraanexpansie maakt het mogelijk dat lokale anesthetica expansie van het zenuwmembraan veroorzaken, natriumkanalen samendrukken, waardoor de zenuwgeleiding wordt geblokkeerd;
• de theorie van de oppervlaktelading is gebaseerd op het feit dat het lipofiele gedeelte van het lokale anestheticum bindt aan de hydrofiele verbinding van het uiteinde van het zenuwmembraan. Dit zorgt ervoor dat de positieve lading wordt overschreden, zodat het transmembraanpotentiaal toeneemt. De naderende impuls kan de potentiaal tot drempelniveaus verlagen en er verschijnt een geleidingsblok.

Veel biotoxines (bijvoorbeeld tetrodotoxine, saxitoxine), fenothiazinen, bètablokkers en sommige opioïden kunnen natriumkanalen blokkeren in hun in vitro toepassing. Maar alleen lokale anesthetica worden in de klinische praktijk gebruikt voor blokkade van zenuwgeleiding, omdat ze in het zenuwmembraan kunnen doordringen en relatief vrij zijn van lokale en systemische toxiciteit. De basis van het werkingsmechanisme van deze geneesmiddelen is hun chemisch gedrag in oplossing. Alle klinisch gebruikte lokale anesthetica hebben gemeenschappelijke structurele elementen: een aromatische ring en een aminegroep verbonden door een tussenliggende keten. Naast de blokkering van pijnimpulsen hebben lokale anesthetica klinisch significante gelijktijdige effecten op het CZS, CCC en neuromusculaire transmissie.

Invloed op het centrale zenuwstelsel

Lokale anesthetica dringen gemakkelijk door de BBB, veroorzaken stimulatie van het CZS en met overmatige doses - de depressie. De ernst van CZS-responseffecten correleert met de concentratie van geneesmiddelen in het bloed. Bij de zogenaamde therapeutische concentraties van anesthesie in het plasma worden minimale effecten waargenomen. Kleine verschijnselen van toxiciteit komen tot uiting in de vorm van gevoelloosheid van de tong en de huid rond de mond, wat gepaard kan gaan met een piep in de oren, nystagmus en duizeligheid. De voortdurende toename van de concentratie van anestheticum in plasma veroorzaakt CNS-excitatie in de vorm van angst en tremor. Deze symptomen duiden erop dat de concentratie van geneesmiddelen dichtbij het toxische niveau ligt, wat zich manifesteert door convulsies, coma en het stoppen van de bloedsomloop en ademhaling.

Invloed op het cardiovasculaire systeem

Lokale anesthetica veroorzaken perifere arteriolaire dilatatie en myocardiale depressie. De concentratie in het plasma van lidocaïne, variërend van 2 tot 5 μg / ml, veroorzaakt zwakke perifere vasodilatatie, de afwezigheid of minimale veranderingen in contractiliteit, diastolisch volume en CB. Lidocaïne in een concentratie van 5 tot 10 μg / ml verergert progressief de contractiliteit van het myocard, verhoogt het diastolisch volume en vermindert CB. Bij concentraties hoger dan 10 μg / ml treden OPSS-depressie en een significante afname van de contractiliteit van de hartspier op, wat leidt tot ernstige hypotensie. Cardiovasculaire effecten van lokale anesthetica komen meestal niet voor bij de meeste regionale anesthesie tenzij een willekeurige intravasculaire injectie optreedt wanneer een hoge concentratie in het bloed wordt aangemaakt. Deze situatie is typerend voor epidurale toediening van anesthetica als een resultaat van een absolute of relatieve overdosis.

Sommige lokale anesthetica hebben een antiaritmisch effect op het hart. Procaine verhoogt de refractaire periode, verhoogt de drempel van exciteerbaarheid en verhoogt de tijdsbesteding. Hoewel procaine niet als een anti-aritmische geneesmiddel wordt gebruikt, procaïnamide blijft populair bij de behandeling van hartritmestoornissen.

Invloed op neuromusculaire geleiding

Lokale anesthetica kunnen de neuromusculaire geleiding beïnvloeden en, in bepaalde situaties, de effecten van depolarisatie en niet-depolariserende spierverslappers potentiëren. Daarnaast zijn er geïsoleerde rapporten die de ontwikkeling van kwaadaardige hyperthermie koppelen aan het gebruik van bupivacaine.

Farmacokinetiek

Fysisch-chemische eigenschappen

Structurele veranderingen in het molecuul hebben een aanzienlijke invloed op de fysisch-chemische eigenschappen van geneesmiddelen die de kracht en toxiciteit van het lokale anestheticum controleren. Vetoplosbaarheid is een belangrijke bepalende factor voor de anesthesie. Veranderingen in het aromatische of aminegedeelte van het lokale anestheticum kunnen de oplosbaarheid van het vet en dus de anesthetische kracht veranderen. Bovendien leidt verlenging van de tussenverbinding tot een toename van het anesthetisch vermogen totdat deze een kritieke lengte bereikt, waarna het vermogen gewoonlijk wordt verminderd. Het verhogen van de mate van binding aan eiwitten leidt tot een toename van de duur van lokale anesthetische activiteit. Aldus verhoogt de toevoeging van de butylgroep aan de aromatische rest van het etherische lokale anestheticum van procaïne de vetoplosbaarheid en het vermogen om aan het eiwit te binden. Op deze manier werd tetracaïne verkregen, dat een hoge activiteit en een lange werkingsduur heeft.

De ernst van de basismarkicologische werking van lokale anesthetica hangt dus af van hun vetoplosbaarheid, het vermogen om te binden aan plasmaproteïnen, evenals pKa.

Vetoplosbaarheid

Sterk oplosbare geneesmiddelen dringen gemakkelijk door het celmembraan. Over het algemeen zijn de meest vetoplosbare lokale anesthetica krachtiger en hebben ze een langere werkingsduur.

[6], [7], [8]

Bindend aan eiwitten

De verhoogde duur van het anesthetisch effect correleert met het hoge vermogen om in het plasma te blijven hangen. Hoewel binding aan het eiwit de hoeveelheid vrij geneesmiddel vermindert die in staat is tot diffusie, wordt de afzetting van geneesmiddelen verzekerd om lokale anesthesie te behouden. Bovendien vermindert de binding van een grotere massa actieve geneesmiddelen aan plasmaproteïnen de waarschijnlijkheid van een systemische toxiciteit van het lokale anestheticum.

[9], [10], [11], [12],

Dissociatieconstante

De mate van ionisatie speelt een grote rol bij de distributie van geneesmiddelen en bepaalt in grote mate de ernst van het belangrijkste farmacologische effect ervan, alleen niet-geïoniseerde vormen ervan gaan gemakkelijk door de celmembranen. De mate van ionisatie van het medium afhankelijk van de aard van de stof (zuur of base), de pKa en de pH van het medium waarin het zich bevindt. PKa LS is de pH waarbij 50% van het medicijn in geïoniseerde vorm is. Een zwakke base is meer geïoniseerd in een zure oplossing, dus verlaging van de pH verhoogt de ionisatie van de base. Lokale anesthetica zijn zwakke basen met pKa-waarden van 7,6 tot 8,9. Lokale anesthetica met een pKa nabij de fysiologische pH (7,4) zijn aangebracht in opgeloste vorm hogere concentratie niet-geïoniseerde moleculen dan het lokale verdovingsmiddel met een hogere pKa (die gemakkelijk door het zenuwmembraan behuizingen en naar hun plaats van werking diffundeert). PM hoge pKa wordt verder gedissocieerd bij fysiologische pH, en daarom is er minder ongeladen geneesmiddelen staat zenuwstelsel Inclusief een membraan gepenetreerd. Daarom is een plaatselijke verdoving met pKa-waarden dicht bij de fysiologische pH, de neiging om een sneller begin van werking te hebben (lidocaïne - 7,8; mepivacaïne - 7,7).

In het licht van het voorgaande worden de redenen voor de lage effectiviteit van amino-ethers, procaïne en tetracaïne begrijpelijker. Zoals te zien is in tabel 6.2, wordt procaïne gekenmerkt door een lage oplosbaarheid in vet, een zwak vermogen om aan eiwitten te binden en een zeer hoge pKa-waarde. Aan de andere kant nadert tetracaïne op het eerste gezicht, tenminste in twee opzichten, de ideale lokale verdoving. Dit wordt bevestigd door het feit dat clinici goed weten dat het zeer krachtig is. Men zou zich kunnen verzoenen met de lange latente periode van tetracaïne, die wordt bepaald door hoge pKa, maar onvoldoende hoge binding van geneesmiddelen aan eiwitten is verantwoordelijk voor een hoge concentratie van actieve stof in het bloed. Als procaïne slechts een milde lokale verdoving is, moet tetracaïne worden beschouwd als een uiterst toxisch lokaal anestheticum. Daarom is het vandaag de dag alleen toegestaan om tetracaïne te gebruiken voor toepassing en subarachnoïde anesthesie.

Integendeel, moderne lokale anesthetica die vandaag beschikbaar zijn aminoamiden (lidocaïne en bupivacaïne ultrakain) steken gunstig af bij procaïne en tetracaïne op de fysische en chemische eigenschappen, die hun hoge efficiëntie en voldoende zekerheid vooraf bepaalt. De rationele combinatie van fysische en chemische eigenschappen, inherent aan elk van deze geneesmiddelen, bepaalt vooraf een groot aantal klinische mogelijkheden in hun gebruik.

De opkomst van zeer effectieve lokale anesthetica (articaïne en ropivacaïne) verbreedt de keuze van lokaal anestheticum voor verschillende geleidende blokkades. Artikain - een nieuw lokaal anestheticum heeft ongewone fysische en chemische eigenschappen: pKa = 8,1; vetoplosbaarheid - 17; binding met eiwitten - 94%. Dit verklaart de minimale toxiciteit en kenmerken van klinische farmacologie - een korte latente periode en een relatief lange werkingsduur.

Kennis van de farmacokinetische wetten van het gedrag van lokale anesthetica in het lichaam is van essentieel belang bij het uitvoeren van lokale anesthesie (tabel 6.3), tk. De systemische toxiciteit en de ernst van het therapeutische effect van deze geneesmiddelen hangen af van de balans tussen de processen van absorptie en systemische verdeling. Vanaf de injectieplaats dringt de plaatselijke verdoving het bloed door de wanden van de bloedvaten en komt de systemische circulatie binnen. De actieve bloedtoevoer van het CZS en CCC, evenals de hoge lipide oplosbaarheid van lokale anesthetica predisponeren tot een snelle verdeling en groei van concentraties tot potentieel toxische niveaus in deze systemen. Dit wordt tegengegaan door ionisatieprocessen (kationen kruisen het membraan niet), binding aan het eiwit (gebonden LS is ook niet in staat om het membraan te passeren), biotransformatie en renale excretie. Verdere herverdeling van geneesmiddelen naar andere organen en weefsels vindt plaats afhankelijk van regionale bloedstroom, concentratiegradiënten en oplosbaarheidscoëfficiënten.

[13], [14], [15], [16]

Absorptie

De farmacokinetiek van lokale anesthetica kan worden onderverdeeld in twee hoofdprocessen: de absorptiekinetiek (absorptie) en de kinetiek van systemische distributie en eliminatie (eliminatie).

De meeste farmacokinetische onderzoeken van lokale anesthetica bij mensen omvatten het meten van hun concentraties in het bloed op verschillende tijdstippen na toediening van het geneesmiddel. De concentratie van geneesmiddelen in het plasma hangt af van de absorptie van de plaats van introductie, interstitiële distributie en eliminatie (metabolisme en uitscheiding). Factoren die de ernst van systemische absorptie fysicochemische eigenschappen van het lokale verdovingsmiddel, dosis, wijze van toediening, de toevoeging van een vasoconstrictor aan een oplossing vasoactieve eigenschappen van een lokaal anestheticum en de pathofysiologische veranderingen veroorzaakt door bestaande comorbiditeiten.

Dus systemische absorptie na epidurale injectie kan worden weergegeven als een tweefasig proces - de vorming van een lokaal anesthesiepot en een juiste absorptie. Absorptie uit de epidurale ruimte van een langwerkende, goed-vetoplosbare, met een hoog vermogen om zich te binden aan anesthetische eiwitten zal bijvoorbeeld langzamer optreden. Dit is waarschijnlijk te wijten aan een grotere vertraging van geneesmiddelen in het vet en andere weefsels van de epidurale ruimte. Het is duidelijk dat het vasoconstrictieve effect van epinefrine een onbeduidend effect zal hebben op de absorptie en duur van de werking van een langwerkend geneesmiddel. Tegelijkertijd veroorzaakt de langzame absorptie van langwerkende geneesmiddelen minder systemische toxiciteit.

De injectieplaats heeft ook invloed op de systemische absorptie van geneesmiddelen, omdat bloedstroom en de aanwezigheid van weefsel eiwitten kunnen binden plaatselijke verdoving, zijn belangrijke elementen die de absorptie van het actieve geneesmiddel uit de plaats van injectie te bepalen. De hoogste bloedconcentraties werden gedetecteerd na intercostale block, en ze waren in de volgende volgorde: caudaal blok, epidurale blok, brachiale plexus blok, blokkade van de femorale en sciatische zenuwen en subcutane infiltratie van lokaal anestheticum.

[17], [18],

Distributie en aftrek

Na absorptie, het lokale verdovingsmiddel uit de injectieplaats en het invoeren van de systemische circulatie lokale anesthetica eerste stroom van bloed in de interstitiële en intracellulaire vloeistof en vervolgens voornamelijk geëlimineerd door metabolisme in kleine hoeveelheden door de nieren.

De verdeling van geneesmiddelen wordt beïnvloed door de fysische en chemische eigenschappen ervan, zoals oplosbaarheid in vet, binding aan het plasma-eiwit en de mate van ionisatie, evenals fysiologische omstandigheden (regionale bloedstroom). Long-acting amide lokale anesthetica zijn nauwer gebonden door het plasma-eiwit dan de kortwerkende lokale anesthetica van amide en ether. Bovendien binden deze lokale anesthetica ook aan erythrocyten, en de verhouding van bloed / plasmaconcentraties is omgekeerd evenredig met plasma-binding. De belangrijkste bindingseiwit voor de meeste grote amide lokale anesthetica is een zuur glycoproteïne, en een afname van de binding van neonatale mepivacaine verklaren, met name een klein aantal daarvan a1-zuur glycoproteïne.

Verdovingsmiddelen van het amidetype worden voornamelijk in de lever gemetaboliseerd, zodat hun klaring vermindert in dergelijke ziektetoestanden als hartfalen, cirrose, wanneer de bloedstroom van de lever wordt verminderd.

Anesthetica van het etherische type desintegreren zowel in het plasma als in de lever en ondergaan snelle hydrolyse door plasma-cholinesterase. Het metabolisme varieert aanzienlijk voor verschillende geneesmiddelen. Chlorprocarin heeft de hoogste hydrolysesnelheid (4,7 μmol / ml h), procaïne 1,1 μmol / ml h en tetracaïne 0,3 μmol / ml h. Dit verklaart hun verschil in toxiciteit; Chlorprokain - het minst giftige LAN van de estergroep en tetracaïne is het meest toxische verdovingsmiddel. Uitscheiding van lokale anesthetica vindt plaats door de nieren en de lever, voornamelijk in de vorm van metabolieten en in mindere mate in ongewijzigde staat.

[19], [20], [21], [22]

Contra

Contra-indicaties voor het gebruik van lokale anesthetica zijn:

• verwijzingen naar allergische reacties op lokale anesthetica;
• De aanwezigheid van een infectie in het gebied van hun bedoelde introductie.

Relatieve contra-indicaties omvatten alle aandoeningen geassocieerd met hypoproteïnemie, bloedarmoede, metabole acidose en hypercapnie.

[23], [24], [25], [26]

Tolerantie en bijwerkingen

Allergische reacties

Allergie voor lokale anesthetica is zeldzaam en kan zich manifesteren als lokaal oedeem, urticaria, bronchospasme en anafylaxie. Dermatitis kan optreden na dermale toepassingen of als contactdermatitis in de tandheelkunde. Derivaten essentiële anesthetica - derivaten van parabenen veroorzaken meeste overgevoeligheidsreacties en overgevoeligheid voor amide plaatselijke verdoving wordt uiterst zeldzaam, hoewel sommige waarnemingen overgevoeligheid voor lidocaïne beschreven.

[27], [28], [29], [30]

Lokale toxiciteit

Een voorbeeld van lokale toxiciteit is de ontwikkeling van het "paardenstaart" -syndroom bij de praktijk van subarachnoïde anesthesie met lidocaïne. De belangrijkste oorzaak van het schadelijke effect van dit veel gebruikte geneesmiddel zijn de zwakke diffusiebarrières tussen de anesthetische en de subarachnoïde zenuwstructuren. Het gebruik van meer geconcentreerde oplossingen dan wordt aanbevolen voor elk van de technieken kan leiden tot de ontwikkeling van een neurologisch tekort, wat een uiting is van de lokale toxiciteit van lokale anesthetica in relatie tot de overeenkomstige varianten van lokale anesthesie.

Systemische toxiciteit

Overmatige opname van lokale anesthetica in het bloed is de oorzaak van systemische toxische reacties. Meestal is het onbedoelde intravasculaire injectie en / of een absolute of relatieve, op grond van de aanwezigheid van gelijktijdige pathologische veranderingen, overdosis drugs. De ernst van de verschijnselen van lokaal anestheticum toxiciteit is nauw gecorreleerd met de concentratie van geneesmiddel in het plasma van arterieel bloed. Factoren die de concentratie van werkstof in bloedplasma te bepalen, en derhalve de toxiciteit van anestheticum omvatten injectieplaats en injectiesnelheid, concentratie van de geïnjecteerde oplossing en de totale dosis geneesmiddel, het gebruik van een vasoconstrictor, herverdeling snelheid in verschillende weefsels, ionisatiegraad, de mate van binding aan plasmaproteïnen, en weefsels, evenals de snelheid van het metabolisme en de uitscheiding.

Klinisch beeld van toxische reacties

De toxische effecten van lokale anesthetica komen tot uiting in veranderingen in het cardiovasculaire systeem (CCC) en het CZS. Er zijn 4 fasen van de manifestaties van een toxische reactie op een lokaal anestheticum van de zijde van zowel het centrale zenuwstelsel als de CCC.

Vooral gevoelig voor de toxische effecten van bupivacaine op CCC zijn zwanger. SSS is beter bestand tegen de toxische effecten van lokale anesthetica dan het centrale zenuwstelsel, maar krachtige lokale anesthetica, met name bupivacaïne, kunnen ernstige verstoring van de functie veroorzaken. Gevallen van ontwikkeling van ventriculaire aritmieën worden beschreven.

[31], [32], [33], [34], [35], [36],

Behandeling van toxische reacties

Vroegtijdige, tijdige diagnose van toxische reacties en het onmiddellijke begin van de behandeling zijn de sleutel tot patiëntveiligheid bij regionale anesthesie. Verplichte beschikbaarheid en beschikbaarheid voor gebruik van alle apparatuur en geneesmiddelen voor de behandeling van toxische reacties. Er zijn twee basisregels:

• gebruik altijd zuurstof en als dat nodig is, kunstmatige beademing door het masker;
• krampen van aanvallen als ze langer dan 15-20 sec duren, IV-injectie van 100-150 mg thiopental of 5-20 mg diazepam.

Sommige specialisten geven er de voorkeur aan om 50-100 mg suxamethonium toe te dienen, wat snel convulsies voorkomt, maar intubatie van de luchtpijp en ventilatie vereist. Manifestaties van toxische reacties kunnen zo snel als ze waren verschenen verdwijnen, maar deze keer is het nodig om een beslissing te nemen: ofwel om de operatie uit te stellen en herhaal de inbrenger blokkade met behulp van een andere techniek (bijvoorbeeld een spinale epidurale plaats daarvan), of ga naar de algemene anesthesie.

Bij tekenen van hypotensie of depressie van het myocard, is het noodzakelijk om een vasopressor gebruiken alfa- en beta-adrenergische activiteit, met name efedrine in een dosis van 15-30 mg / in. Er zij op gewezen dat het gebruik van plaatselijke verdoving oplossingen met adrenaline, elimineert inademing van halothaan tijdens anesthesie, omdat in dit geval, de gevoeligheid van het myocardium aan catecholaminen, gevolgd door ontwikkeling van ernstige aritmieën.

Hartfalen veroorzaakt door een overdosis van lokale anesthetica vereist langdurige en intensieve reanimatie, vaak zonder succes. Dit dicteert de noodzaak om voorzorgsmaatregelen te nemen en niet om alle maatregelen ter voorkoming van intoxicatie te verwaarlozen. Om te beginnen met intensieve therapie volgt in de vroegste stadia van zijn ontwikkeling.

Wisselwerking

Tegen de achtergrond van een lokaal anestheticum, lidocaïne uitgevoerd, is er altijd het gevaar van absolute of relatieve overdosering van geneesmiddelen in het geval van een poging om lidocaïne gebruiken voor de behandeling van ventriculaire aritmie, wat kan leiden tot systemische toxiciteit.

Herziening ten opzichte van de noodzaak om de beta-blokkers af te schaffen vereist een zorgvuldige gebruik van lokale anesthetica voor regionale blokkades vanwege het gevaar van dreigende bradycardie die kan worden gemaskeerd door de gevolgen van de regionale sympathische blok. Evenzo is het risico op bradycardie en hypotensie aanwezig bij gebruik van geneesmiddelen met alfa-adrenolytische activiteit (droperidol) in omstandigheden van regionale blokkades.

Vasoconstrictoren

Het gebruik van vasopressoren met regionale blokkades heeft ten minste twee verschillende aspecten. Het wordt algemeen erkend dat vasoconstrictoren de effecten kunnen versterken en de veiligheid van regionale blokkade kunnen vergroten door de absorptie van lokale anesthetica in de injectiezone te vertragen. Dit geldt voor zowel centrale (segmentale) als perifere blokkades van zenuwdraden. Onlangs is groot belang gehecht aan het mechanisme van directe adrenomimetische werking van adrenaline op het adrenerge antinociceptieve systeem van de gelatineuze substantie van het ruggenmerg. Door deze directe werking wordt het basale farmacologische effect van het lokale anestheticum versterkt. Dit mechanisme is belangrijker in spinale dan in epidurale anesthesie. Echter, vanwege de eigenaardigheden van bloedtoevoer naar het ruggenmerg niet vergeten het gevaar van ischemische schade ernstige neurologische gevolgen als gevolg van plaatselijke hoge concentraties epinefrine spinale arterie. Een redelijke oplossing in deze situatie is het gebruik van formele oplossingen die een vaste dosis epinefrine (5 μg / ml) bevatten, of een weigering om het toe te voegen aan een lokale anesthesie ex tempore. De laatste conclusie wordt bepaald door het feit dat het in de klinische praktijk vaak is toegestaan epinefrine in druppeltjes te doseren, hetgeen wordt vermeld in huishoudelijke artikelen, handleidingen en soms in aantekeningen bij een lokaal anestheticum. Veilig Praktijk voor bereiden van een dergelijke oplossing verschaft voor het verdunnen van epinefrine in een concentratie van ten minste 1: 200 000, wat overeenkomt met een toevoeging van 0,1 ml 0,1% epinefrine oplossing 20 ml lokaal anestheticum. Blijkbaar is het gebruik van dergelijke combinaties heeft het recht onder gelijktijdige epidurale techniek, terwijl de lange termijn infuus van anesthesietechniek, is zeer populair in de verloskunde, de kans op neurologische complicaties verhoogt vele malen. Bij het uitvoeren van perifere blokkades is het toegestaan, met name in de tandartspraktijk, het gebruik van adrenaline en in een verdunning van 1: 100.000.

Lokale anesthetica van de estergroep hydrolyseren en vormen para-aminobenzoëzuur, dat een antagonist is van de farmacologische werking van sulfonamiden. Aminoethers kunnen het effect van suxamethonium verlengen, t. Ze worden gemetaboliseerd door hetzelfde enzym. Anticholinesterase-geneesmiddelen verhogen de toxiciteit van conventionele doses procaïne, waardoor de hydrolyse wordt geremd. Het metabolisme van novocaine is ook verminderd bij patiënten met congenitale pathologie van plasmacholinesterase.

Waarschuwingen

Toxische reacties kunnen in de meeste gevallen worden vermeden, afhankelijk van een aantal regels:

• Begin niet met anesthesie zonder zuurstofinhalatie met een masker;
• Gebruik altijd alleen aanbevolen doses;
• Voer voor het injecteren van een lokaal anestheticum via een naald of katheter altijd afzuigtests uit;
• gebruik een testdosis van een oplossing die epinefrine bevat. Als de naald of katheter zich in het lumen van de ader bevindt, zal de testdosis een snelle toename van de hartslag veroorzaken in 30-45 seconden na de injectie. Tachycardie verdwijnt snel, maar in deze situatie is constante ECG-bewaking noodzakelijk;
• als het nodig is om grote hoeveelheden geneesmiddelen te gebruiken of het intraveneus te injecteren (bijv. Intraveneuze regionale anesthesie), geneesmiddelen gebruiken met minimale toxiciteit en zorgen voor een langzame distributie van geneesmiddelen in het lichaam;
• injecteer altijd langzaam (niet sneller dan 10 ml / min) en onderhoud verbaal contact met de patiënt, die onmiddellijk minimale manifestaties van de toxische reactie kan melden.

[37], [38], [39]