Spierverslappers

Spierverslappers (MP) zijn geneesmiddelen die de dwarsgestreepte spier (willekeurig) ontspannen en worden gebruikt om een kunstmatige myoplegie te creëren bij anesthesiologie-reanimatie. Aan het begin van het gebruik werden spierverslappers curare-achtige geneesmiddelen genoemd. Dit komt door het feit dat de eerste spierverslapper - tubocurarinechloride de belangrijkste alkaloïde tubulaire curare is. De eerste informatie over curare doorgedrongen in Europa meer dan 400 jaar geleden, na de terugkeer van Columbus' expeditie uit Amerika, waar de Amerikaanse indianen curare voor de smering van pijlpunten boogschieten. In 1935 isoleerde King de belangrijkste natuurlijke alkaloïde - tubocurarine van curare. Voor de eerste keer tubocurarinechloride werd gebruikt in de kliniek 23 januari 1942 in Montreal Homeopathische Ziekenhuis Dr. Harold Griffith en zijn resident Enid Johnson tijdens de operatie appendectomy 20-jarige loodgieter. Dit moment was revolutionair voor anesthesiologie. Het is met de verschijning in het arsenaal van medische middelen een spierverslapper operatie heeft een snelle ontwikkeling, waardoor het is toegestaan om de hoogten van vandaag de dag te bereiken en uit te voeren chirurgische ingrepen op alle organen bij patiënten van alle leeftijden, van pasgeborenen periode-degeneratie. Het was het gebruik van spierverslappers die het mogelijk maakten om het concept van multicomponent-anesthesie te creëren, waardoor het mogelijk was om een hoge mate van patiëntveiligheid te handhaven tijdens chirurgie en anesthesie. Er wordt algemeen aangenomen dat vanaf dit moment de anesthesiologie begon te bestaan als een onafhankelijke specialiteit.

Er zijn veel verschillen tussen spierverslappers, maar in principe kunnen ze worden gegroepeerd op basis van het werkingsmechanisme, de snelheid van het begin van het effect, de duur van de actie.

Meestal zijn spierverslappers verdeeld, afhankelijk van het mechanisme van hun werking op twee grote groepen: depolariseren en niet depolariseren of concurrerend zijn.

Door oorsprong en chemische structuur kunnen niet-polariserende relaxantia worden onderverdeeld in 4 categorieën:

• natuurlijke oorsprong (tubocurarine chloride, metokurine, Alcoronium - momenteel niet gebruikt in Rusland);
• steroïden (pancuroniumbromide, cumulatief bromide, pipercuroniumbromide, rocuroniumbromide);
• benzylisoquinolines (atracurium bezylate, cisatracurium bezylate, miwakuria chloride, doxakuria chloride);
• andere (gallamine - momenteel niet van toepassing).

Meer dan 20 jaar geleden, John Savarese relaxantia verdeeld afhankelijk van de duur van hun werking op lange termijn medicatie (aanvang van de actie na 4-6 minuten na de injectie, het begin van het herstel van de neuromusculaire blokkade (NMB) in 40-60 min), de gemiddelde duur van de actie (begin van de actie - 2-3 min, beginnend herstel - 20-30 min), de korte afstand (intredende werking - 1-2 minuten, 8-10 minuten na reconstitutie) en ultrakorte werking (begin van werking - 40-50 seconden herstel na 4-6 min) .

Classificatie van spierverslappers volgens het mechanisme en de duur van de actie:

• depolariserende relaxantia:
• ultrakorte actie (suxamethoniumchloride);
• niet-depolariserende relaxantia:
• kortwerkend (myvacuriechloride);
• gemiddelde werkingsduur (atracurium bezylate, vecuronium bromide, rocuronium bromide, cisatracurium bezylate);
• lang werkend (pipecuroniumbromide, pancuroniumbromide, tubocurarinechloride).

[1], [2], [3], [4], [5],

Spierverslappers: een plaats in de therapie

Op dit moment is het mogelijk om de belangrijkste indicaties voor het gebruik van MP in anesthesiologie te identificeren (we hebben het niet over indicaties voor hun gebruik op de intensive care):

• verlichting van intubatie van de luchtpijp;
• preventie van reflexactiviteit van vrijwillige spieren tijdens chirurgie en anesthesie;
• het faciliteren van de implementatie van ventilatie;
• de mogelijkheid van adequate uitvoering van chirurgische ingrepen (bovenbuik en borst), endoscopische procedures (bronchoscopie, laparoscopie, enz.), manipulatie van botten en ligamenten;
• creëren van volledige immobilisatie bij microchirurgische operaties; preventie van trillen met kunstmatige hypothermie;
• vermindering van de behoefte aan anesthetica. De keuze voor MP hangt grotendeels af van de periode van algemene anesthesie: inductie, onderhoud en herstel.

Inductie

De mate van aanvang van het effect en de resulterende condities voor intubatie worden hoofdzakelijk gebruikt om de keuze van MP tijdens inductie te bepalen. Het is ook noodzakelijk om rekening te houden met de duur van de procedure en de vereiste diepte van de gehoorverlies, evenals de status van de patiënt - anatomische kenmerken, de staat van de bloedsomloop.

Spierrelaxantia voor inductie zouden snel moeten intreden. Suxamethoniumchloride is in dit opzicht nog steeds onovertroffen, maar het gebruik ervan wordt beperkt door talrijke bijwerkingen. In veel opzichten, werd hij vervangen door rocuronium - bij gebruik tracheale intubatie aan het einde van de eerste minuut kan worden uitgevoerd. Andere niet-depolariserende spierrelaxantia (mivacurium chloride, vecuroniumbromide, atracuriumbesylaat en cisatracurium besilaat) toe te intuberen de luchtpijp gedurende 2-3 minuten, bij een geschikte inductietechniek ook optimale omstandigheden voor veilig intubatie. Langwerkende spierverslappers (pancuroniumbromide en pipekuroniya bromide) niet rationeel is om intubatie te gebruiken.

Anesthesie onderhouden

Wanneer MP wordt gekozen om het blok te behouden, zijn factoren zoals de verwachte duur van de operatie en de NMB, de voorspelbaarheid ervan, de techniek die wordt gebruikt voor ontspanning van belang.

De laatste twee factoren bepalen grotendeels de beheersbaarheid van SGB tijdens anesthesie. Het effect van MP hangt niet af van de wijze van toediening (infusie of bolussen), maar met een infusie van middellang MP bieden deze een gladde myoplegie en voorspelbaarheid van het effect.

De korte werkingsduur van mivacurium chloride wordt gebruikt in chirurgische procedures die sluiting van spontane ademhaling nodig heeft voor een korte periode (bijvoorbeeld endoscopische chirurgie), met name in de ambulante setting en het ziekenhuis een dag of tijdens operaties, wanneer de duur van de operatie is moeilijk te voorspellen.

Toepassing MP gemiddelde duur (vecuroniumbromide, rocuronium, atracuriumbesylaat en cisatracurium besilaat) mioplegii bereikt effectief, vooral wanneer een continue infusie bij operaties met zeer verschillende duur. Het gebruik van langwerkende MP (tubocurarinechloride, pancuroniumbromide en pipekuroniya bromide) gerechtvaardigd tijdens langdurige operaties, en opzettelijke en bekende overgang in de vroege postoperatieve periode van langdurige mechanische ventilatie.

Bij patiënten met een gestoorde lever- en nierfunctie is het rationeler om spierverslappers te gebruiken met orgaanonafhankelijke metabolisme (atracuria bezilate en cisatracurium bezylate).

Herstel

De herstelperiode is het gevaarlijkst vanwege de ontwikkeling van complicaties als gevolg van de introductie van MP (restcurarisatie en recidief). Meestal komen ze voor na het gebruik van langwerkende MP. Dus de incidentie van postoperatieve pulmonale complicaties bij dezelfde groepen patiënten met langwerkende MP was 16,9% in vergelijking met een gemiddelde duur van 5,4% van MP. Daarom gaat het gebruik van de laatste meestal gepaard met een soepelere herstelperiode.

De herhaling die gepaard gaat met het uitvoeren van decurarisatie met neostigmine is ook het vaakst vereist bij gebruik van lange MP. Bovendien moet worden opgemerkt dat het gebruik van neostigmine zelf kan leiden tot de ontwikkeling van ernstige bijwerkingen.

Op het moment dat de MP wordt gebruikt, is het ook noodzakelijk om rekening te houden met de kosten van geneesmiddelen. Zonder in te gaan op een gedetailleerde analyse van de farmaco-MP en is zich ervan bewust dat niet alleen en niet zozeer de prijs bepalend is voor de werkelijke kosten in de behandeling van patiënten, dient te worden opgemerkt dat de prijs van ultra drug suxamethoniumchloride en MP verlengde werking is aanzienlijk lager dan spierverslappers korte en middellange duur.

Tot slot presenteren we de aanbevelingen van een van de toonaangevende experts op het gebied van MP-onderzoek van Dr. J. Viby-Mogensen bij de keuze van MP:

• intubatie van de luchtpijp:
  • suxamethoniumchloride;
  • rocuroniumbromide;
• procedures van onbekende duur:
  •  miwakuria chloride;
• zeer korte procedures (minder dan 30 minuten)
  • operaties waarbij het gebruik van anticholinesterase geneesmiddelen moet worden vermeden:
  • miwakuria chloride;
• bewerkingen van gemiddelde duur (30-60 min):
  • elke MP van gemiddelde duur;
• langdurige operaties (meer dan 60 min):
  • cis-tetracycline besylaat;
  • een van de MP met gemiddelde duur van de actie;
• patiënten met hart- en vaatziekten:
  • succinimidebromide of cis-tetracycline-besylaat;
• patiënten met lever- en / of nierziekte:
  • cis-tetracycline besylaat;
  • besylate attractie;
• in gevallen waarin het nodig is om de afgifte van histamine te voorkomen (bijvoorbeeld met allergieën of bronchiaal astma):
  • cis-tetracycline besylaat;
  • succinaatbromide;
  • rocuroniumbromide.

Werkingsmechanisme en farmacologische effecten

Om het werkingsmechanisme van spierverslappers te presenteren, moet het mechanisme van neuromusculaire geleiding (NLM) worden beschouwd, dat door Bowman in detail is beschreven.

Een typisch motorneuron omvat het lichaam van de cel met een gemakkelijk te onderscheiden nucleus, vele dendrieten en een enkel gemyeliniseerd axon. Elke tak van het axon eindigt op één spiervezel en vormt een neuromusculaire synaps. Het is een membraanafsluiting zenuw- en spiervezels (presynaptische membraan en de motorische eindplaat met nikotinochuvstvitelnymi holinoretseptorami) gescheiden synaptische spleet gevuld intercellulaire vloeistof samenstelling die overeenkomt met die van bloedplasma. Het presynaptische terminale membraan is een neurosecretoeapparaat, waarin de sarcoplasmatische vacuolen met een diameter van ongeveer 50 nm de mediator acetylcholine (AX) bevatten. Op hun beurt hebben nicotine-gevoelige cholinergische receptoren van het postsynaptische membraan een hoge affiniteit voor ACh.

Choline en acetaat zijn nodig voor de synthese van ACh. Ze komen in de vacuole van de verspillende extracellulaire vloeistof en worden vervolgens opgeslagen in de mitochondria in de vorm van acetylcoenzyme-A. Andere moleculen die worden gebruikt voor de synthese en opslag van AX worden gesynthetiseerd in het lichaam van de cel en getransporteerd naar het einde van de zenuw. Het belangrijkste enzym dat de synthese van AX aan het einde van de zenuw katalyseert, is choline-O-acetyltransferase. Vacuoles bevinden zich in driehoekige reeksen, waarvan de bovenkant een verdikt deel van het membraan bevat, bekend als de actieve zone. Vacuümontladingspunten bevinden zich aan weerszijden van deze actieve zones, precies uitgelijnd langs tegenoverliggende schouders - krommingen op het postsynaptische membraan. Post-synaptische receptoren zijn alleen op deze schouders geconcentreerd.

Modern begrip van de fysiologie van NRM bevestigt de kwantumtheorie. Als reactie op de binnenkomende zenuwimpuls gaan de calciumkanalen die reageren op spanning open, en calciumionen komen snel het zenuwuiteinde binnen, verbonden met calmodulin. Het complex van calcium en calmoduline veroorzaakt de interactie van blaasjes met het zenuwuiteinde-membraan, wat op zijn beurt leidt tot de afgifte van AX in de synaptische kloof.

Snelle verandering van stimulatie vereist dat de zenuw de hoeveelheid ACh verhoogt (een proces dat bekend staat als mobilisatie). Mobilisatie omvat transport van choline, synthese van acetylcoenzym-A en beweging van vacuolen naar de plaats van afgifte. Onder normale omstandigheden kunnen zenuwen de bemiddelaar (in dit geval - AC) snel genoeg mobiliseren om de bemiddelaar te vervangen die was gerealiseerd als gevolg van de vorige overdracht.

De vrijgemaakte AX doorkruist de synaps en bindt aan de holinoretseptors van het postsynaptische membraan. Deze receptoren bestaan uit 5 subeenheden, waarvan er 2 (a-subeenheden) AX-moleculen kunnen binden en plaatsen kunnen bevatten voor de binding ervan. De vorming van het AX-complex en de receptor leidt tot conformationele veranderingen in het bijbehorende specifieke eiwit, waardoor kationkanalen worden geopend. Door deze ionen van natrium en calcium bewegen in de cel, en de ionen van kalium uit de cel, is er een elektrisch potentieel dat wordt doorgegeven aan de naburige spiercel. Als dit potentieel de noodzakelijke drempel voor de aangrenzende spier overschrijdt, ontstaat er een actiepotentiaal die door het membraan van de spiervezel gaat en het samentrekkingproces initieert. In dit geval treedt de synaptische depolarisatie op.

Het actiepotentiaal van de motorplaat strekt zich uit langs het spiercelmembraan en het zogenaamde T-buissysteem, dat de natriumkanalen opent en calcium uit het sarcoplasmatisch reticulum afgeeft. Dit vrijgemaakte calcium veroorzaakt de interactie van contractiele eiwitten van actine en myosine en spiercontractie vindt plaats.

De hoeveelheid spiercontractie is niet afhankelijk van de excitatie van de zenuw en de grootte van het actiepotentiaal (zijnde een proces dat bekend staat als "alles of niets"), maar hangt af van het aantal spiervezels dat betrokken is bij het samentrekkingproces. Onder normale omstandigheden overschrijdt de hoeveelheid vrijgemaakte AX en postsynaptische receptoren de drempelwaarde voor spiercontractie aanzienlijk.

AX binnen enkele milliseconden houdt op te wijten te zijn aan de vernietiging van zijn acetylcholinesterase (het wordt een specifieke of echte cholinesterase genoemd) op choline en azijnzuur. Acetylcholinesterase bevindt zich in de synaptische spleet in de plooien van het postsynaptische membraan en is constant aanwezig in de synaps. Na vernietiging van ACh receptorcomplex en dit laatste onder invloed van biologische afbraak acetylcholinesterase ionenkanalen gesloten, repolarisatie treedt en het postsynaptische membraan herstelt het vermogen om te reageren op de volgende bolus acetylcholine. In de spiervezel met de beëindiging van de potentiële actie, worden de natriumkanalen in de spiervezel gesloten, komt het calcium terug in het sarcoplasmatische netwerk en ontspant de spier.

Het werkingsmechanisme van niet-depolariserende neuromusculaire blokkerende middelen is dat zij een affiniteit voor acetylcholinereceptoren strijden om hen AH (dat is waarom ze ook concurrerend genoemd), waardoor de toegang tot de receptor. Als gevolg van deze actie verliest de motorische eindplaat tijdelijk het vermogen om te depolariseren en de spiervezel te samentrekken (daarom worden deze spierverslappers niet-polariserend genoemd). Dus, in aanwezigheid van tubocurarinechloride zender mobilisatie vertragen de afgifte van ACh niet in staat is de snelheid van de binnenkomende commando's (stimuli) verschaffen - als gevolg van spierreactie vermindert of stopt.

Beëindiging NMB veroorzaakt door niet-depolariserende spierrelaxantia kan worden versneld door toepassing van anticholinesterases (neostigmine methylsulfaat) die cholinesterase blokkering zijn, wat leidt tot accumulatie van ACh.

Het myoparalytische effect van depolariserende spierverslappers is te wijten aan het feit dat ze op de synaps zoals AX inwerken vanwege structurele gelijkenis daarmee, wat een depolarisatie van de synaps veroorzaakt. Daarom worden ze depolarisatie genoemd. Sindsdien echter depolariserende spierverslappers niet verwijderd van de receptor en niet onmiddellijk atsetiholinesterazoy hydrolyseren, blokkeren zij de toegang tot ACh-receptoren en de onderste eindplaat gevoeligheid voor ACh. Deze relatief stabiele depolarisatie gaat gepaard met een ontspanning van de spiervezel. In dit geval is repolarisatie van de terminale plaat niet mogelijk totdat de depolariserende spierverslapper is geassocieerd met de holinoreceptoren van de synaps. Het gebruik van anticholinesterasemiddelen met een dergelijk blok is niet effectief, omdat Het accumuleren van AH verbetert alleen de depolarisatie. Depolariserende spierverslappers worden snel gesplitst door pseudocholinesterase van bloedserum, dus ze hebben geen tegengif anders dan vers bloed of vers bevroren plasma.

Zo'n SLE, gebaseerd op de depolarisatie van de synaps, wordt de eerste fase van het depolariserende blok genoemd. In alle gevallen, zelfs een enkele toediening van depolariserende spierverslappers, niet aan de toediening van herhaalde doses mention eindplaat dergelijke veranderingen worden gedetecteerd als gevolg van initiële depolarisatie blokkade, die vervolgens leiden tot de ontwikkeling blokkade depolariserende type. Dit is de zogenaamde tweede fase van de actie (volgens de oude terminologie - het "dubbele blok") van depolariserende spierverslappers. Het mechanisme van de tweede fase van actie blijft een van de mysteries van de farmacologie. De tweede fase van de werking kan worden geëlimineerd door anticholinesterase-geneesmiddelen en verergerd worden door niet-polariserende spierverslappers.

Karakterisering de NMB relaxantia worden toegepast bij het gebruik van indicatoren als het begin van de werking (tijd vanaf toediening tot het einde van het volledige blok), de duur (de duur van een volledig blok) en de herstelperiode (tijd tot 95% herstel van neuromusculaire geleiding). Een nauwkeurige beoordeling van deze kenmerken wordt uitgevoerd op basis van myografische studies met elektrische stimulatie en is grotendeels afhankelijk van de dosis spierverslapper.

Klinisch is het begin van de actie de tijd gedurende welke de intubatie van de luchtpijp kan worden uitgevoerd onder comfortabele omstandigheden; duur van het blok is de tijd gedurende welke de volgende dosis van het spierverslappende middel nodig is om de effectieve myoplegie te verlengen; de herstelperiode is het tijdstip waarop de luchtpijp kan worden geëxtubeerd en de patiënt in staat zal zijn om voldoende zelf te ventileren.

Om de potentie van de spierverslapper te beoordelen, wordt de waarde "effectieve dosis", ED95, geïntroduceerd. De dosis MP vereist voor 95% onderdrukking van de contractiele respons van de tikkende spier van de duim in reactie op irritatie van de nervus ulnaris. Om de luchtpijp te intuberen, wordt meestal 2 of zelfs 3 ED95 gebruikt.

Farmacologische effecten van depolariserende spierontspanners

De enige vertegenwoordiger van de groep van depolariserende spierverslappers is suxamethoniumchloride. Het is ook de enige JIC van ultrakorte actie.

Effectieve doses spierverslappers

Het medicijn	EDg5, mg / kg (volwassenen)	Aanbevolen doses voor intubatie, mg / kg
Pancuroniumbromide	0,067	0,06-0,08
Tubocurarine chloride	0,48	0.5
Het hexa-bromide	0043	0.1
Attraction besylate	0.21	0,4-0,6
Miwakuria-chloride	0.05	0.07
Cis-tetracycline-besylaat	0.305	0.2
Het rocuroniumbromide	0.29	0.15
Suxamethoniumchloride	1-2	0.6

Ontspanning van skeletspieren is het belangrijkste farmacologische effect van dit medicijn. Het miorelaksiruyuschee-effect, veroorzaakt door suxamethoniumchloride, gekenmerkt door het volgende: en volledige NMB treedt op binnen 30-40 seconden. De duur van de blokkade is vrij kort, meestal 4-6 minuten;

• De eerste fase van het depolariserende blok gaat gepaard met krampachtige spiertrekkingen en samentrekkingen van de spieren, die starten vanaf het moment van introductie en verdwijnen na ongeveer 40 seconden. Waarschijnlijk is dit fenomeen geassocieerd met de gelijktijdige depolarisatie van de meeste neuromusculaire synapsen. Spierfibrilleren kan een aantal negatieve gevolgen hebben voor de patiënt en daarom worden voor hun preventie (met meer of minder succes) verschillende preventiemethoden gebruikt. Meestal is dit de vorige introductie van kleine doses niet-polariserende relaxantia (de zogenaamde precurarisatie). De belangrijkste negatieve effecten van spierfibrillatie zijn de volgende twee kenmerken van geneesmiddelen van deze groep:
  • optreden van postoperatieve spierpijn bij patiënten;
  • na het toedienen van depolariserende spierverslappers treedt kalium vrij, wat bij initiële hyperkaliëmie tot ernstige complicaties kan leiden, tot aan hartstilstand;
  • de ontwikkeling van de tweede fase van de actie (de ontwikkeling van een niet-depolariserende eenheid) kan zich manifesteren door een onvoorspelbare verlenging van het blok;
  • overmatige verlenging van het blok wordt ook waargenomen bij een kwalitatieve of kwantitatieve tekortkoming van pseudocholinesterase, een enzym dat suxamethoniumchloride in het lichaam vernietigt. Deze pathologie komt voor bij 1 op de 3.000 patiënten. De concentratie van pseudocholinesterase kan afnemen tijdens zwangerschap, leveraandoeningen en onder invloed van bepaalde geneesmiddelen (neostigmine methylsulfaat, cyclofosfamide, mechlorethamine, trimetaphane). Naast het beïnvloeden van de contractiliteit van de skeletspieren van suxamethonium, veroorzaakt chloride andere farmacologische effecten.

Depolariserende relaxatiemiddelen kunnen de intraoculaire druk verhogen. Daarom moeten ze met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met glaucoom en bij patiënten met penetrerende wonden moeten hun ogen zoveel mogelijk worden vermeden.

Introductie suxamethoniumchloride kan het ontstaan van maligne hyperthermie veroorzaken - acuut syndroom hypermetabole eerst beschreven in 1960 werd aangenomen dat het zich ontwikkelt als gevolg van overmatige afgifte van calciumionen uit het sarcoplasmatisch reticulum, die gepaard gaat met spierstijfheid en verhoogde warmteproductie. De basis voor de ontwikkeling van kwaadaardige hyperthermie zijn genetische defecten van calcium-afgevende kanalen, die autosomaal dominant zijn. Als direct stimulus veroorzakend ziekteproces kan depolyaruzuyuschie relaxantia soort suxamethoniumchloride en enkele inhalatie-anesthetica.

Suxamethoniumchloride stimuleert niet alleen de N-cholinerge receptoren van de neuromusculaire synaps, maar ook de cholinerge receptoren van andere organen en weefsels. Dit is vooral duidelijk in zijn effect op CAS in de vorm van een verhoging of verlaging van de bloeddruk en hartslag. Metaboliet suxamethoniumchloride, succinylmonocholine, stimuleert de M-holinoretseptoire sinoatriale knoop, die bradycardie veroorzaakt. Soms veroorzaakt suxamethoniumchloride nodulaire bradycardie en ventriculaire ectopische ritmes.

Suxamethoniumchloride vaker dan andere spierverslappende middelen wordt in de literatuur vermeld in verband met het optreden van gevallen van anafylaxie. Er wordt aangenomen dat het kan werken als een echt allergeen en in het menselijk lichaam de vorming van antigenen kan veroorzaken. In het bijzonder is de aanwezigheid van IgE-antilichamen (IgE-immunoglobulinen van klasse E) tot quaternaire ammoniumgroepen van het suxamethoniumchloridemolecuul al bewezen.

Farmacologische effecten van niet-depolariserende spierverslappers

Niet-depolarisatie omvat korte, middellange en langwerkende spierverslappers. Momenteel worden, meestal in de klinische praktijk, geneesmiddelen van steroïde en benzylisoquinoline-series gebruikt. Het spierverslappende effect van niet-depolariserende spierverslappers wordt gekenmerkt door het volgende:

• hoe langzamer in vergelijking met suxamethoniumchloride, het begin van HMB: binnen 1-5 minuten, afhankelijk van het type medicijn en de dosis;
• een aanzienlijke duur van de NMB, die de duur van de depolariserende geneesmiddelen overschrijdt. De duur van de actie is van 12 tot 60 minuten en hangt grotendeels af van het type medicijn;
• in tegenstelling tot depolariserende blokkers gaat de toediening van LS van de niet-depolariserende reeks niet gepaard met spierfibrillatie en als gevolg daarvan postoperatieve spierpijn en de afgifte van kalium;
• het einde van HMB met zijn volledige herstel kan worden versneld door de toediening van anticholinesterase-geneesmiddelen (neostigmine methylsulfaat). Dit proces wordt decurarisatie genoemd - herstel van de neuromusculaire functie door toediening van cholinesteraseremmers;
• een van de nadelen van de meeste niet-depolariserende spierverslappers is de grotere of kleinere cumulatie van alle geneesmiddelen van deze groep, wat resulteert in een slecht voorspelde toename in bloklengte;
• Een ander belangrijk nadeel van deze geneesmiddelen is de afhankelijkheid van de kenmerken van de geïnduceerde HMB op lever- en / of nierfunctie in verband met de mechanismen van hun eliminatie. Bij patiënten met verminderde functies van deze organen kan de duur van het blok en met name het herstel van NRM aanzienlijk toenemen;
• Het gebruik van niet-depolariserende spierontspanners kan vergezeld gaan van de verschijnselen van restcurarisatie, d.w.z. Uitbreiding van de SSC na de restauratie van de NRM. Dit fenomeen, dat het verloop van de anesthesie aanzienlijk bemoeilijkt, is geassocieerd met het volgende mechanisme.

Bij het herstellen NMP aantal postsynaptische cholinergische receptor veel groter is dan de vereiste spieractiviteit herstellen nummer. Dus, zelfs bij normale snelheden van respiratoire sterkte, longcapaciteit de testkop gehouden gedurende 5 seconden en de andere klassieke dat duidt op een volledige stopzetting van NMB, tot 70-80% van de receptoren kan nog worden ingenomen door niet-depolariserende spierverslappers, waardoor dus de mogelijkheid om opnieuw ontwikkeling van NMB . Aldus is het klinische en moleculaire herstel van NRM niet hetzelfde. Klinisch kan 100%, maar 70% van de receptoren van de postsynaptische membraan aldus ingenomen door moleculen MP en hoewel volledig herstel klinisch, is het nog steeds niet op moleculair niveau. Zo relaxantia gemiddelde duur veel sneller vrij receptor op moleculair niveau, in vergelijking met langwerkende geneesmiddel. De ontwikkeling van tolerantie voor MP wordt alleen opgemerkt wanneer ze worden gebruikt in de intensive care met hun lange-termijn (voor meerdere dagen) constante toediening.

Niet-depolariserende spierverslappers hebben ook andere farmacologische effecten in het lichaam.

Net als suxamethoniumchloride kunnen ze de afgifte van histamine stimuleren. Dit effect kan worden geassocieerd met twee basismechanismen. De eerste, vrij zeldzaam, is te wijten aan de ontwikkeling van een immunologische reactie (anafylactisch). In dit geval bindt het antigeen-MP aan specifieke immunoglobulinen (Ig), gewoonlijk IgE, dat op het oppervlak van mestcellen is gefixeerd, en stimuleert het de afgifte van endogene vasoactieve stoffen. De complementaire cascade is niet tegelijkertijd betrokken. Naast de histamine omvatten endogene vasoactieve stoffen proteasen, oxidatieve enzymen, adenosine, tryptase en heparine. Als een extreme manifestatie ontwikkelt anafylactische shock als reactie hierop. Tegelijkertijd veroorzaakt door deze middelen myocardiale depressie, perifere vasodilatatie, een sterke toename van de permeabiliteit van de haarvaten en spasmen van de kransslagader zijn de oorzaak van diepe hypotensie en zelfs hartstilstand. Immunologische reactie wordt meestal waargenomen als eerder dit spierverslappende middel aan een patiënt is toegediend en bijgevolg de productie van antilichamen al is gestimuleerd.

Histamine-afgifte tijdens de toediening van niet-depolariserende MP wordt hoofdzakelijk geassocieerd met een tweede mechanisme - het directe chemische effect van geneesmiddelen op mestcellen zonder betrokkenheid bij de interactie van oppervlakte-Ig (anafylactoïde reactie). Hiervoor is geen voorafgaande sensibilisatie vereist.

Onder alle oorzaken van allergische reacties in het algemeen bevindt anesthesie MP zich op de 1e plaats: 70% van alle allergische reacties in anesthesiologie zijn geassocieerd met MP. Grote multicenter analyse van ernstige allergische reacties in de anesthesiologie in Frankrijk heeft aangetoond dat de levensbedreigende reacties optreden met een frequentie van ongeveer 1: 3500 tot 1: 10 000 anesthesie (meestal 1: 3500), en de helft van hen werden veroorzaakt door immunologische reacties en chemische helft.

Tegelijkertijd werd 72% van de immunologische reacties waargenomen bij vrouwen en 28% bij mannen, en 70% van deze reacties werd geassocieerd met de introductie van MP. In de meeste gevallen (43% van de gevallen) veroorzaken immunologische reacties was suxamethoniumchloride, was 37% in verband met de toediening van vecuroniumbromide, 6,8% - invoering van atracuriumbesylaat en 0,13% - pancuroniumbromide.

Vrijwel alle spierverslappers kunnen meer of minder invloed hebben op de bloedsomloop. Hemodynamische aandoeningen bij het gebruik van verschillende MP kunnen de volgende redenen hebben:

• ganglionblok - vermindering van pulsvoortplanting in sympathische ganglia en vasodilatatie van arteriolen met arteriële hypertensie en hartslagverkleining (tubocurarinechloride);
• muscarinische receptorblok - vagolytische actie met een verlaging van de hartfrequentie (pancuroniumbromide, rocuroniumbromide);
• vagomimetichesky-effect - verhoogde hartslag en aritmie (suksametoniya chloride);
• blokkade van norepinefrine-resynthese in sympathische synapsen en hartspier met verhoogde hartslag (pancuroniumbromide, vecuroniumbromide);
• histamine-afgifte (suxamethoniumchloride, tubocurarine chloride, myvacuria chloride, atracurium bezylate).

Farmacokinetiek

Alle quaternaire ammoniumderivaten, die niet-polariserende spierverslappers bevatten, worden slecht opgenomen in het spijsverteringskanaal, maar goed genoeg uit spierweefsel. Een snel effect wordt bereikt met de / in de toedieningsroute, die de belangrijkste is in de anesthesiepraktijk. Zeer zelden is de toediening van suxamethoniumchloride in / m of onder de tong. In dit geval wordt het begin van zijn actie 3-4 keer verlengd in vergelijking met IV. Van de systemische bloedsomloop moeten spierverslappers door extracellulaire ruimten naar hun plaats van actie gaan. Dit gaat gepaard met een zekere vertraging in de ontwikkelingssnelheid van hun myoparalytisch effect, wat een duidelijke beperking is van quaternaire ammoniumderivaten in geval van noodintubatie.

Miorelaxantia worden snel verspreid naar organen en weefsels van het lichaam. Aangezien spierverslappers hun effect vooral uitoefenen op het gebied van neuromusculaire synapsen, is de berekening van hun dosis voornamelijk gebaseerd op spiermassa, niet op het totale lichaamsgewicht. Daarom is overdosis bij patiënten met obesitas vaker gevaarlijk en bij magere patiënten een ontoereikende dosis.

Suxamethoniumchloride wordt gekenmerkt door het snelst begin van de werking (1 tot 1,5 minuten), wat wordt verklaard door de lage vetoplosbaarheid. Van niet-depolariserende MP's heeft rocuroniumbromide (1-2 minuten) de hoogste ontwikkelingssnelheid van het effect. Dit komt door het snel bereiken van een evenwicht tussen de concentratie van geneesmiddelen in het plasma en postsynaptische receptoren, wat de snelle ontwikkeling van HMB verzekert.

In het lichaam, suxamethoniumchloride pseudocholinesterase snel gehydrolyseerd in serum choline en barnsteenzuur, waarmee is verbonden een zeer korte werkingsduur van het geneesmiddel (6-8 min). Het metabolisme wordt verstoord door onderkoeling en pseudocholinesterasedeficiëntie. De reden voor dit tekort kunnen erfelijke factoren: 2% van de patiënten, een van de twee allelen kan pathologische pseudo dat de werkingsduur zich uitstrekt tot 20-30 minuten en een voor 3000 vond schendt van allelen, waardoor NMB kan tot 6, -8 uur Daarnaast kan een vermindering van de activiteit van pseudocholinesterase worden waargenomen bij leveraandoeningen, zwangerschap, hypothyreoïdie, nierziekten en kunstmatige circulatie. In deze gevallen neemt ook de duur van het medicijn toe.

De metabole snelheid van myvacuriachloride, evenals suxamethoniumchloride, hangt voornamelijk af van de activiteit van cholinesterase in het plasma. Dit is wat ons in staat stelt om aan te nemen dat de spierverslappers niet gecumuleerd zijn in het lichaam. Als resultaat van het metabolisme worden quaternaire mono-ester, quaternaire alcohol en dicarbonzuur gevormd. Slechts een kleine hoeveelheid actieve geneesmiddelen wordt onveranderd uitgescheiden in urine en gal. Mivakuriya chloride bestaat uit drie stereo-isomeren: trans-trans en cis-trans, goed voor ongeveer 94% van de potentie en cis-cis-isomeer. Farmacokinetiek van twee isomeren (trans-trans- en cis-trans) mivacurium chloride bestaat uit het feit dat zij zeer hoge klaring (53 en 92 ml / min / kg) en lagere verdelingsvolume (0,1 en 0,3 l / kg), zodat T1 / 2 van deze twee isomeren ongeveer 2 minuten is. Het cis-cis-isomeer met minder dan 0,1 van de potentie van de andere twee isomeren heeft een laag distributievolume (0,3 l / kg) en lage klaring (slechts 4,2 ml / min / kg), zodat de T1 / 2 is 55 minuten, maar maakt in de regel geen inbreuk op de kenmerken van de eenheid.

Vecuroniumbromide wordt grotendeels gemetaboliseerd in de lever met de vorming van een actieve metaboliet - 5-hydroxy-rouxvicuronium. Zelfs bij herhaalde toediening werd de accumulatie van geneesmiddelen echter niet waargenomen. Vecuroniumbromide verwijst naar een MP op middellange termijn.

Farmacokinetiek atracuriumbesylaat uniek vanwege de aard van het metabolisme: onder fysiologische omstandigheden (normale lichaamstemperatuur en pH) in de atracuriumbesylaat lichaam molecuul ondergaat spontane zelfdestructiemechanisme biologische afbraak zonder enzym participatie, zodat de T1 / 2 is ongeveer 20 minuten. Dit mechanisme van spontane biologische afbraak van geneesmiddelen staat bekend als de eliminatie van Hofmann. De chemische structuur van atracuriumbesylaat omvat een estergroep, zodat ongeveer 6% van de LS wordt onderworpen aan esterhydrolyse. Sinds de afschaffing van atracuriumbesylaat is over het algemeen organonezavisimym proces, weet haar farmacokinetische parameters niet verschillen bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie. Aldus T1 / 2 bij gezonde patiënten en patiënten in de eindstadia van lever- of nierinsufficiëntie respectievelijk 19,9, 22,3 en 20,1 min.

Opgemerkt moet worden dat atracurium bezylate bij een temperatuur van 2 tot 8 ° C moet worden bewaard. Bij kamertemperatuur vermindert elke maand opslag de kracht van medicijnen in verband met de eliminatie van Hofmann met 5-10%.

Geen van de gevormde metabolieten heeft een blokkerende neuromusculaire werking. Tegelijkertijd heeft een van hen, laudanosine, als het in zeer hoge doses aan ratten en honden wordt toegediend, krampachtige activiteit. Bij de mens was de concentratie van laudanosine, zelfs met vele maanden van infusies, 3 maal lager dan de drempelwaarde voor de ontwikkeling van convulsies. Convulsieve effecten van laudanosine kunnen van klinisch belang zijn bij gebruik van te hoge doses of bij patiënten met leverinsufficiëntie, het wordt gemetaboliseerd in de lever.

Cisatracurium bezylate is een van de 10 isomeren van atracurium (11-cis-11'-cis-isomeer). Daarom wordt in het organisme van cisatracurium bezylate ook onderworpen aan de organononafhankelijke eliminatie van Hoffmann. Farmacokinetische parameters zijn in principe vergelijkbaar met die van atracurium bezylate. Omdat dit een krachtiger spierverslapper is dan atracurium bezylate, wordt het toegediend in kleinere doses en daarom wordt laudanosine in mindere hoeveelheden geproduceerd.

Ongeveer 10% van pancuroniumbromide en pi-procouroniumbromide worden gemetaboliseerd in de lever. Een van de metabolieten van pancuroniumbromide en pipecuroniumbromide (3-hydroxypancuronium en 3-hydroxypipecuronium) heeft ongeveer de helft van de activiteit van het oorspronkelijke medicijn. Dit kan een van de redenen zijn voor het cumulatieve effect van deze geneesmiddelen en hun langdurig myoparalytisch effect.

De processen van eliminatie (metabolisme en uitscheiding) van veel MP zijn geassocieerd met de functionele toestand van de lever en de nieren. Ernstige leverbeschadiging kan de eliminatie van geneesmiddelen zoals vecuroniumbromide en rocuroniumbromide vertragen, waardoor hun T1 / 2 wordt verhoogd. Nieren zijn de belangrijkste manier voor uitscheiding van pancuroniumbromide en pipecuroniumbromide. Bij het gebruik van suxamethoniumchloride moet ook rekening worden gehouden met de bestaande lever- en nieraandoeningen. De middelen die de voorkeur hebben voor deze ziekten zijn atracurium bezylate en cisatracurium bezylate vanwege karakteristieke orgaanonafhankelijke eliminatie.

Contra-indicaties en waarschuwingen

Absolute contra-indicaties voor het gebruik van MP bij gebruik tijdens anesthesie handmatige beademing, naast bekende overgevoeligheid voor geneesmiddelen, nee. Relatieve contra-indicaties voor het gebruik van suxamethoniumchloride zijn geconstateerd. Je kunt niet:

• patiënten met oogletsel;
• met ziekten die een toename van de intracraniale druk veroorzaken;
• met een tekort aan plasma-cholinesterase;
• met ernstige brandwonden;
• met traumatische paraplegie of ruggenmergletsel;
• bij aandoeningen geassocieerd met het risico van kwaadaardige hyperthermie (congenitale en dystrofische myotonie, Duchenne spierdystrofie);
• patiënten met hoge plasma kaliumspiegels en risico op hartritmestoornissen en hartstilstand;
• kinderen.

Veel factoren kunnen de kenmerken van het GBS beïnvloeden. Bovendien, met veel ziekten, vooral het zenuwstelsel en spieren, kan de reactie op MP-toediening ook aanzienlijk variëren.

MP-toediening aan kinderen heeft bepaalde verschillen, zowel gerelateerd aan de ontwikkelingsneuromusculaire synaps bij kinderen van de eerste maanden van het leven, als aan de eigenaardigheden van de farmacokinetiek van MP (verhoogd verdelingsvolume en afname van eliminatie van geneesmiddelen).

Tijdens de zwangerschap moet suksametoniya chloride met voorzichtigheid worden gebruikt, omdat herhaalde injecties van geneesmiddelen, evenals de mogelijke aanwezigheid van atypische pseudocholinesterase in foetaal plasma, kunnen ernstige remming van NRM veroorzaken.

Het gebruik van suxamethoniumchloride bij oudere patiënten heeft geen significante verschillen met andere leeftijdscategorieën van volwassenen.

[6], [7], [8]

Tolerantie en bijwerkingen

Over het algemeen hangt de tolerantie van MP af van dergelijke eigenschappen van geneesmiddelen zoals de aanwezigheid van cardiovasculaire effecten, het vermogen histamine af te geven of anafylaxie te veroorzaken, het vermogen om te accumuleren, de mogelijkheid om het blok te onderbreken.

Histaminoliberatie en anafylaxie. Er wordt aangenomen dat een anesthesist gemiddeld één keer per jaar een ernstige histaminerespons kan tegenkomen, maar minder ernstig chemisch veroorzaakt door de afgifte van histaminereacties komt heel vaak voor.

In de regel is de reactie op de afgifte van histamine na de toediening van MP beperkt tot een huidreactie, hoewel deze manifestaties veel ernstiger kunnen zijn. Meestal manifesteren deze reacties roodheid van de huid van het gezicht en de borst, minder vaak een urticaria-uitslag. Dergelijke formidabele complicaties als het optreden van ernstige arteriële hypotensie, de ontwikkeling van laryngo- en bronchospasmen, zijn zeldzaam. Meestal worden ze beschreven met het gebruik van suxamethoniumchloride en tubocurarinechloride.

Afhankelijk van de frequentie van het histamine-effect, kunnen neuromusculaire blokkers worden gerangschikt volgens de volgende classificatie: suxamethoniumchloride> tubocurarinechloride> miwakuria chloride> atrakury bezilat. Het volgende is het ongeveer gelijke vermogen voor histaminoliberatie van vecuroniumbromide, pancuroniumbromide, pipecuroniumbromide, cisatracuriumbezylate en rocuroniumbromide. Hieraan moeten we toevoegen dat het in de meeste gevallen om anafylactoïde reacties gaat. Wat betreft echte anafylactische reacties, deze zijn vrij zeldzaam en de meest gevaarlijke zijn suxamethoniumchloride en vecuroniumbromide.

Misschien wel het belangrijkste voor de anesthesist is de vraag hoe om te voorkomen of de gevolgen van histamine met MP verminderen. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van allergie moet worden gebruikt spierverslappers die geen significante afgifte van histamine (vecuroniumbromide, rocuronium, cisatracurium besilaat, pancuroniumbromide en pipekuroniya bromide) veroorzaken. Voor de preventie van histamine-effect worden de volgende maatregelen aanbevolen:

• opname in premedicatie van H1- en H2-antagonisten, en indien nodig corticosteroïden;
• de introductie van MP als mogelijk in de centrale ader;
• de snelle introductie van medicijnen;
• fokken van medicijnen;
• het wassen van het systeem met een isotonische oplossing na elke MP-injectie;
• Preventie van het mengen van MP in één spuit met andere farmacologische geneesmiddelen.

Het gebruik van deze eenvoudige technieken voor anesthesie kan het aantal gevallen van histamine-reacties in de kliniek drastisch verminderen, zelfs bij patiënten met een allergische anamnese.

Zeer zeldzame, minder voorspelbare en levensbedreigende complicatie van suxamethoniumchloride is kwaadaardige hyperthermie. Het komt bijna 7 keer vaker voor bij kinderen dan bij volwassenen. Het syndroom wordt gekenmerkt door een snelle stijging van de lichaamstemperatuur, een aanzienlijke toename van het zuurstofverbruik en de productie van koolstofdioxide. Met de ontwikkeling van kwaadaardige hyperthermie, wordt aangeraden om snel het lichaam te koelen, 100% zuurstof in te ademen en acidose onder controle te houden. Dantrolene speelt een beslissende rol bij de behandeling van het syndroom van maligne hyperthermie. Het medicijn blokkeert de afgifte van calciumionen uit het sarcoplasmatisch reticulum, vermindert de spierspanning en de warmteproductie. In het buitenland is de afgelopen twee decennia de sterftecijfers aanzienlijk verminderd bij de ontwikkeling van kwaadaardige hyperthermie, wat geassocieerd is met het gebruik van dantroleen.

Naast allergische en hyperthermische reacties heeft suxamethoniumchloride een aantal andere bijwerkingen die het gebruik ervan beperken. Dit zijn spierpijnen, hyperkaliëmie, verhoogde intraoculaire druk, verhoogde ICP, cardiovasculaire effecten. In dit opzicht zijn er contra-indicaties voor het gebruik ervan.

In grote mate kan de veiligheid van het gebruik van MP tijdens anesthesie worden verschaft door het bewaken van NRM.

Wisselwerking

MP wordt altijd gebruikt in de vorm van verschillende combinaties met andere farmacologische middelen en wordt nooit in zijn zuivere vorm gebruikt. Ze vormen het enige onderdeel van algemene anesthesie - myoplegie.

Gunstige combinaties

Alle inhalatieverdovingsmiddelen in verschillende mate versterken van de mate van NMB geïnduceerd door zowel depolariserende als niet-depolariserende middelen. Dit effect is minder uitgesproken in het oxide distikstof. Halothaan zorgt ervoor dat het blok met 20% langer wordt, en enfluraan en isofluraan - met 30%. In dit verband moet het gebruik van geïnhaleerde verdovingsmiddelen als component verdoving waardoor het betreffende dosering volgens MP intubatie (als inhalatie-anestheticum voor inductie) en ondersteunen bij toediening bolus of continue infusie MP rekensnelheid. Wanneer inhalatie-anesthetica worden gebruikt, worden MP-doses over het algemeen met 20-40% verlaagd.

Er wordt aangenomen dat het gebruik van ketamine voor anesthesie ook versterking van de effecten van niet-polariserend MP veroorzaakt.

Aldus kunnen dergelijke combinaties de doseringen van de gebruikte MP's verminderen en derhalve het risico van mogelijke bijwerkingen en de kosten van deze middelen verminderen.

[9], [10], [11], [12], [13]

Combinaties die speciale aandacht vereisen

Cholinesteraseremmers (neostigmine-methylsulfaat) worden gebruikt voor decararisatie met niet-depolariserende MP's, maar ze verlengen significant de eerste fase van het depolariserende blok. Daarom is hun gebruik alleen gerechtvaardigd in de tweede fase van het depolariserende blok. Opgemerkt moet worden dat dit in uitzonderlijke gevallen wordt aanbevolen vanwege het gevaar van herhaling. Rekurarizatsiya - herhaalde verlamming van skeletspieren, verdieping van het residuele effect van MP onder invloed van ongunstige factoren na herstel van voldoende onafhankelijke ademhaling en tonus van skeletspieren. De meest voorkomende reden voor de recidief is het gebruik van anticholinesterase-geneesmiddelen.

Opgemerkt moet worden dat met het gebruik van methylisosulfaat neostigmine voor decurisatie, naast het risico op het ontwikkelen van een recidief, een aantal ernstige bijwerkingen kan optreden, zoals:

• bradycardie;
• verhoogde secretie;
• stimulatie van gladde spieren:
  • intestinale peristaltiek;
  • bronchospasme;
• misselijkheid en braken;
• centrale effecten.

Veel antibiotica kunnen het mechanisme van NMP verstoren en HMB versterken bij gebruik van MP. De sterkste werking heeft polymyxine, dat de ionenkanalen van acetylcholinereceptoren blokkeert. Aminoglycosiden verminderen de gevoeligheid van het postsynaptische membraan voor AX. Tobramycine kan een direct effect hebben op de spieren. Vergelijkbare actie is ook in het bezit van dergelijke antibiotica als lincomycine en clindamycine. In dit opzicht moet, indien mogelijk, het voorschrijven van de bovengenoemde antibiotica onmiddellijk vóór of tijdens de operatie worden vermeden, waarbij in plaats daarvan andere geneesmiddelen van deze groep worden gebruikt.

Houd er rekening mee dat de HMB de volgende geneesmiddelen potentieert:

• anti-aritmica (calciumantagonisten, kinidine, procaïnamide, propranolol, lidocaïne);
• cardiovasculaire geneesmiddelen (nitroglycerine - heeft alleen effect op pancuroniumbromide);
• diuretica (furosemide en mogelijk thiazidediuretica en mannitol);
• lokale anesthetica;
• magnesiumsulfaat en lithiumcarbonaat.

Daarentegen is in het geval van langdurig voorafgaand gebruik van anticonvulsieve geneesmiddelen, fenylton of carbamazepine, het effect van niet-polariserende MP's verzwakt.

[14], [15], [16], [17]

Ongewenste combinaties

Omdat de spierverslappers zwakke zuren zijn, kunnen chemische interacties tussen hen optreden wanneer ze worden gemengd met alkalische oplossingen. Een dergelijke interactie vindt plaats wanneer een spierspuit en hypnotica worden geïnjecteerd in één spuit met thiopental-natrium, wat vaak ernstige bloedcirculatiedepressie veroorzaakt.

Meng in dit opzicht geen spierverslappers met andere geneesmiddelen, behalve de aanbevolen oplosmiddelen. Bovendien is het voor en na het toedienen van de spierverslapper nodig om de naald of canule te wassen met neutrale oplossingen.