Geneesmiddelen die beschermen tegen stress

Stressprotektivnym actie, dat wil zeggen, het beschermen tegen stress in meerdere of mindere mate hebben veel farmacologische drugs groepen, maar niet allemaal om verschillende redenen, zijn geschikt voor profylactische en therapeutische gebruik in shock sinds hun introductie aan het slachtoffer op hetzelfde moment moet een oplossing voor verschillende problemen te bieden:

• CNS bescherming tegen psychisch trauma component, met inbegrip van de self-assessment van de ernst, hun lot, en andere sociale factoren, de oprichting van de getroffen relatieve "psychologisch comfort" (anxiolytische en sederende effecten in de toekomst als dat nodig is en antidepressieve effecten);
• het beperken van de ernst van een standaard adaptieve neuro-autonome en neuro-endocriene responsen, die onder zware stress en pragmatische onzekerheden omvatten de maximale spanning, hetgeen tot een aantal ongewenste gebeurtenissen (onvoldoende amplificatie van hartactiviteit, spasme van weerstandsvaten, verminderde immuniteit, ulceratie van het slijmvlies van de maag en darmen en ., etc.) .;
• eliminatie van opwinding, euforie, versterking van de werking van gelijktijdig of sequentieel toegediende pijnstillers.

Het idee van een diepe neurovegetatieve blokkade (neuroplegie) op verschillende niveaus van regulatie van autonome en endocriene functies bij shock werd voor het eerst uitgedrukt door G. Labori (1970). In gedachten had de oprichting van een relatieve gebrek aan reactie van het lichaam met behulp van de "lytische cocktail", die is gebaseerd op een sterke neuroleptica uit een vers geopende, terwijl de groep van fenothiazinen (chloorpromazine of largaktil, aminozin). Zijn krachtige centrale psychosedative actie werd aangevuld door adrenolytic actie op de periferie; in de "cocktail" was ook een antihistamine (diprazine of difenhydramine) en m-holinolitik. Het idee was dat door neyroplegii uit alle ongewenste overmaat centrogenic en reflexen trauma, tot het niveau van metabolisme, lichaamstemperatuur, zuurstofconsumptie te verminderen en daardoor te dragen lichaam om een laag energieniveau werking en reactiviteit.

Echter, de "deep neyroplegiya", vergezeld van significante negatieve effecten, waaronder verergering van aandoeningen van de bloedsomloop. Bij een dergelijke werkwijze met autonome blokkade shock genicity schade niet gerechtvaardigd. Extreme entrainment werkwijze en nadelen van sterk basisch fenothiazine series neuroleptica (chloorpromazine, Tisercinum et al.) Met een uitgesproken en ongecontroleerde perifere alfa-adrenolytische werking stelt die tot gevaar op de achtergrond van arteriële hypotensie circulerend tekorten bloedvolume (BCC) en tachycardie gecompromitteerd idee. Vervolgens chloorpromazine in minimale doses (0,1-015 mg / kg) werd soms gebruikt ter bestrijding en microcirculatie stoornissen vasospasme na het vullen bcc deficiëntie.

Door het gebruik van neuroleptica zoals psychosedatieve middelen terug naar de vroege jaren '70, de introductie in de klinische praktijk buterofenona derivaten, in het bijzonder, droperidol. In de jaren 1959-1969. Hij werd geïntroduceerd in verdoving praktijken, in combinatie met een zeer sterke pijnstiller fentanyl als een methode van "neyroleptanalgezii". Neyroplegii van deze werkwijze is fundamenteel verschillend in de twee hoofdeigenschappen: neyroleptanalgezii niet gericht op vermindering van levensprocessen; veroorzaakt door farmacologische middelen die niet zo'n significante bijwerkingen zoals chloorpromazine en "lytische cocktail" hebben. Deze methode is veel gebruikt en wordt nog steeds gebruikt als basis voor een ondiepe anesthesie, in het bijzonder voor dringende interventies in trauma shock genicity. Neuroleptanalgesie zeer grondig bestudeerd anesthesist en de onderdelen ervan, droperidol en fentanyl - vooral staal gebruikt in de klinieken en (zelden) preklinische assist getroffen met verwondingen, brandwonden en patiënten met een hartinfarct.

Zoals de fenothiazinen, neuroleptica en centrale antipsychotische effecten geassocieerd met droperidol dofaminoliticheskim alfa-adrenolytische eigenschappen naast droperidol antiserotoninnym een matig effect, maar is vrijwel geen centrale antihistamine en m-holinoliticheskogo verbonden aan een of andere manier derivaat van fenothiazine. De som van de eigenschappen van droperidol wordt uitgedrukt in de vorm van zeer sterke "totaal" psychosedativum effect, een toestand van complete onverschilligheid voor zichzelf en anderen met behoud van het bewustzijn en kritische houding, het verlies van initiatief en dringt er bij. Met andere woorden, het centraal effect droperidol voldoende dosis is zeer vergelijkbaar met die van de groep van fenothiazinen sedatief. Voor een aantal eigenschappen die beter zijn chloorpromazine droperidol, maar misschien wel het belangrijkste verschil is de "zachte" alpha adrenoliticheskoe effect op de vaatwand. Daarom, bij het ontbreken van hypovolemie het veroorzaakt geen duidelijke hypotensie en verwijdering van reactieve vasospasme en matige afname totale perifere vasculaire weerstand (OPS) bruikbaar.

Geneesmiddelen voor stress van verschillende groepen die worden gebruikt voor de preventie en behandeling van shock

Aard van de activiteit	Aminazine, tizercine en andere fetiazinen	Droperidol en andere butyrofenonen	Sibazon (Seduksen) en anderen. Benzodia- zepinы	Natrium oxybutyrate (subnarcotische doses)
Gegeneraliseerd effect	+++	++++	++	++
Specifieke ankspoliticheskoe (streseprotektivnoe) dsjstlio			+++	+
Anterograde geheugenverlies	-	-	+	-
Potentiëring van anesthesie	+++	++++	++	++
Potentiëring van analgesie	+++	++++	+	+
Potentiëring van respiratoire depressie door analgetica	+++	+++	+	+
Eigen hypnotisch (algemeen verdovend effect)			++	+++
Bescherming van het cardiovasculaire systeem tegen operationele stress	+	+	+++	+
Arteriële hypotensie met verlaagde BCC, instortingsgevaar	++++	++	+	+
Anti-emetische actie	++	+++	-	-
Beschermend effect bij het modelleren van traumatische shock bij dieren	+	++	+++	++
Preventie van stressvolle weefselschade			+++	+

Het gehalte van de werkzame stof in 1 ml van een oplossing van verschillende geneesmiddelen voor neuroleptanalgesie (volgens TM Darbinyan, 1969)

Het medicijn	Werkzame stof, mg / ml
Fentanyl	0.05
Droperidol	2.5
Talamonal	0,05 (fentanyl) + 2,5 (droperidol)
Innovan (Innovaar)	0,02 (fentanyl) + 1,0 (droperidol)

Om neuroleptanalgesie uit te voeren, werden ook mengsels voorgesteld bestaande uit neuroplegische en analgetische preparaten.

Studies hebben aangetoond dat een mengsel van fentanyl droperido- schroot in een verhouding van 1: 50 versterkt het analgetisch effect van fentanyl en de verzwakte bijwerkingen (braken, verhoogde spierspanning en verscheidene andere cholinerge reacties). Het gebruik van geneesmiddelen zoals thalamonal of innovatief bij trauma en shock heeft echter geen speciale voordelen in vergelijking met het afzonderlijke gebruik van deze farmacologische middelen, omdat de farmacokinetiek van deze geneesmiddelen anders is.

Het algemene gebrek aan neuroleptica is de afwezigheid (of kleine expressie) van het selectieve anxiolytische effect, zodat ze de pathologische "kern" van angst, angst en negatieve emoties niet onderdrukken. De onderdrukking van emotionele en, in het algemeen, neurogene somatische reacties is ondergeschikt aan hun 'totale' psychosederende werking. De werkelijke dosis gebruikt in shock, en ook in neuroleptanalgesie als het niet aangevuld verdoving, hoeft neuroleptica produceren geen betrouwbare anterograde amnesie en geheugen bij een patiënt zijn episodes ervaren in ICU en tijdens het gebruik.

[1], [2], [3]

Benzodiazepinen, als progressieve geneesmiddelen voor stress

Een relatief nieuw en, misschien, de meest progressieve benadering van het lichaam te beschermen tegen stress en de gevolgen ervan in trauma, hartinfarct en shock genicity in andere situaties is het gebruik van anxiolytica benzodiazepine. De eerste vertegenwoordigers van deze grote groep (tegenwoordig meer dan 20 benzodiazepines wereldwijd gebruikt) werden in de jaren 1960-1963 geïntroduceerd in de klinische praktijk. (Librium, Valium). In verdere experimenten is aangetoond door vele auteurs beschermende werking van benzodiazepinen stijve schok genicity stress en schade (Bazarevich G. J. Et al., 1984).

De duur van de medicijnen (in minuten) gebruikt voor neuroleptanalgesie (volgens TM Darbinyan, 1969)

Het medicijn	Begin actie		Max.		Duur
	W / m	In / in	W / m	In / in	W / m	In / in
Fentanyl	5	0.5	15	2	45	30
Droperidol	15	5	40	20	480	360

Een belangrijk kenmerk is een selectieve benzodiazepine anxiolytisch effect, die praktisch afwezig in doses, terwijl het verhogen van doses - obschesedativny, anticonvulsieve, hypnotische en analgesie versterkend (van slaapverwekkende tot obscheanesteziruyuschego) effecten. Deze eigenschappen zijn het gevolg van de activering van specifieke benzodiazepine receptor (BR), waarbij de overdracht van de fysiologische effecten te beperken (de opening van membraankanalen C1-ionen) in de rem GABA-erge synapsen vergemakkelijken. Het endogene ligand van deze receptoren is niet nauwkeurig vastgesteld, misschien is het een modulerend peptide dat gelijktijdig met de GABA-erge uiteinden van de mediator wordt afgegeven. Door de modulerende werking van het peptide (of benzodiazepinen) op de GABA-receptorcomplex wordt aanzienlijk vergemakkelijkt en versterkt door de transmissie remsignalen in de synapsen van het CZS. Dus bij matige doses, benzodiazepinen de effectiviteit van de rem transmissie in de hersenen waar het fysiologisch nodig is en in een bepaalde plaats en op dit moment. Neurochemische studies hebben aangetoond dat het beperken van het voornamelijk gebaseerd op de feedback principe korotkoaksonnye internuncial neuronen op verschillende niveaus van het CZS (voornamelijk emotiogenic limbische systeem, cerebrale cortex en cerebellum); geloven dat 30 tot 50% van alle hersensynapsen remmend GABA-ergisch zijn. Gezien de remmende synapsen van de hersenen met een transmissie (peptidergisch, purinerge, serotonine et al.), Dit percentage aanzienlijk toegenomen. Met andere woorden, in het CZS op de verschillende niveaus is er een krachtige en vertakte (kort en dlinnoaksonnaya) remsysteem geschikt voor zware bekrachtigingssignalen, differentiatie beperken en significante signalen te identificeren. Het is het gebruik ervan bij de noodactivering van afferente systemen in omstandigheden van een shockogene verwonding die een echte farmacologische manier vertegenwoordigt om de hersenen en het lichaam als geheel te beschermen.

Op basis van de farmacologische analyse zijn nu ten minste twee soorten BR geïsoleerd. Type I-receptoren zijn voornamelijk gelokaliseerd in het limbische systeem en blijkbaar in de hersenschors. Met hun activering binden anxiolytische werking en anticonvulsief effect, terwijl type II BR belast kalmerende eigenschappen, hypnotisch effect uiteraard niet zo'n selecterende functie dragen en kan communiceren met hen en barbituraten. Er is reden om aan te nemen dat de versterking van analgesie en anesthesie, soms waargenomen respiratoire depressie, ook te wijten is aan de interactie van geneesmiddelen met Type II-receptoren. Deze eigenschappen van benzodiazepinen (met uitzondering van ademhalingsdepressie) in het geval van een schokverwonding zijn niet overbodig en met matige manifestatie zijn ze nuttig. Benzodiazepine-preparaten verschillen enigszins in het spectrum van farmacologische activiteit. Een belangrijk voordeel van hen is de mogelijkheid om niet alleen als middel om schokken te voorkomen in het preklinische stadium van de zorg te dienen, maar ook met medicatie en zelfs anesthesie in de kliniek. Het is op deze eigenschappen van benzodiazepines (vaak gebruikt sibazon - seduksen diazepam) bouwde een van de moderne versies van de "evenwichtige anesthesie" (trankvilloanalgeziya, ataroanalgeziya). In feite verschilt deze methode alleen van neuroleptanalgesie door het antipsychoticum te vervangen door een anxiolyticum. Het geeft echter niet alleen een zeker voordeel in veiligheid, maar heeft ook een aantal aanvullende nuttige eigenschappen: een geringere kans op hypotensie (er zijn geen perifere alfa-adrenolytische effecten). Op basis van sibazon (zoals droperidol) is het echter niet mogelijk om een volledige chirurgische anesthesie te maken: hypnotische eigenschappen worden niet voldoende tot uitdrukking gebracht. Niet geschikt hiervoor en fenozepam.

Een van de meest veelbelovende geneesmiddelen voor het slachtoffer in alle fasen van de medische zorg, met inbegrip van een spoedoperatie, overweeg Rohypnol (flunitrozepam), die de nodige kwaliteiten voor deze heeft. Echter, alle drie stoffen - sibazon, fenozepam Rohypnol en - over een aanzienlijke duur van de actie (T0,5 19-60 uur), waardoor ze oncontroleerbare effecten en de eliminatie van overtollige of resterende postanesthetic depressie presenteert aanzienlijke moeilijkheden maakt. Depressie veroorzaakt door benzodiazepinen is niet-specifiek en wordt slechts gedeeltelijk verwijderd door adenosine-antagonisten (theofylline of euphylline). In de afgelopen jaren is een specifieke benzodiazepine-antagonist (anexaat of flumazenil) -imidazoolderivaat van benzodiazepine verkregen en met succes getest in de kliniek. De drug heeft een lage toxiciteit, betrouwbaar en verwijdert alle effecten van benzodiazepinen gedurende een periode van 3-5 uur. Zo is het probleem van overmatige verlichting psihodepressivnogo werking van benzodiazepines kan worden beschouwd als een fundamentele beslissing.

De vergelijkende activiteit van diazepam (sibazon) en rohypnol (volgens Bergmann H., 1978)

Effecten	Diazepam	Rohypnol
Verdoving	-	-
Potentiëring van pijnstillers	+	++++
Sedatieve actie	+	+++
Hypnotisch (algemeen verdovend effect)	-	-n-
Geheugenverlies	+	++
Anticonvulsief effect	+	+++

Matig psychosedativum effecten van deze inhibitoren in deze groep niet gepaard met bijkomende verminderde hemodynamiek, daarentegen beschermt tegen nadelige invloeden Centrogenic kan bruikbaar zijn bij cardiogene shock, y azhiatirovannyh aangetaste mechanische letsels en brandwonden. De nadelen van sibazon, fenozepam en rohypnol omvatten onoplosbaarheid in water. Het gebruik van oplossingen op propyleenglycol gaat gepaard met weefselirritatie en kan flebitis veroorzaken (3-5%). De mogelijkheid om wateroplosbare benzodiazepinen te verkrijgen, zonder irriterende eigenschappen, werd aangetoond met het voorbeeld van midazolam en maakte de weg vrij voor verder onderzoek.

Zo is het mechanisme van de actie en de omvang van de farmacologische eigenschappen van benzodiazepines vandaag beter dan anderen stressprotektivnyh fondsen voldoen aan de kliniek moet een noodzakelijk onderdeel van een complex preventie schok preklinische bij vroege behandeling het in de intensive care unit, en ook als onderdeel van een evenwichtige anesthesie tijdens een spoedoperatie . De ontdekking van een specifiek antidotum tegen benzodiazepines maakt het gebruik ervan veiliger.

Een andere aanpak voor de preventie en behandeling van shock neurotropic behorende bij het directe gebruik van agonisten van GABA-receptoren (natrium oxybutyraat, Phenibutum, pantogamma et al.). In tegenstelling tot eigenlijk zijn ze GABA goed doordringen in de BBB en te creëren in de hersenen nodig concentraties, en in tegenstelling tot benzodiazepines veroorzaken geen "selectieve activering" GABA-receptoren, waarbij fysiologisch op dit moment gerechtvaardigd, en wijdverbreide activering van hun verhouding tot de dosis, vervanging van natuurlijke mediator. Dit geeft verschillende gradatie psychosedatieve effect van sedatie anesthesie; stressprotektivny optreedt tegen de achtergrond van sedatie en minder selectief zijn dan bij toediening benzodiazepinen.

In de experimenten en de kliniek is het anti-shockeffect van natriumoxyboterzuur beter dan de andere. Het manifesteert zich duidelijk in kleinere verdovende en nabije doseringen. Bij deze doses en het geneesmiddel een duidelijke anti-hypoxische optreden van vorming in de cellen door gedeeltelijke omzetting redoksipary hydroxybutyraat semialdehyde succinaat. De antihypoxische eigenschappen van oxybutyraat dragen bij aan het anti-shockeffect. Over het algemeen is het stressbeschermende effect van natriumoxybutyraat niet zo selectief als bij benzodiazepines, en antishock en antihypoxische eigenschappen correleren meer met algemeen en hypnotisch.

[4], [5]