Defecten van adhesie van leukocyten

Hechting tussen leukocyten en endotheel, andere leukocyten en bacteriën is noodzakelijk om de basis-fagocytische functies uit te voeren - naar de focus van infectie, communicatie tussen cellen, de vorming van een ontstekingsreactie. De belangrijkste adhesiemoleculen omvatten selectinen en integrinen. Defecten van de adhesiemoleculen zelf of eiwitten die betrokken zijn bij signaaloverdracht van adhesiemoleculen leiden tot uitgesproken defecten van de anti-infectieuze respons van fagocyten. In recente jaren zijn verschillende soortgelijke defecten beschreven, maar de eerste van de beschreven in deze groep en het meest kenmerkend in zijn klinische manifestaties is het defect van hechting van leukocyten I.

Pathogenese van leukocythechtingsdefecten

LAD I is een autosomale recessieve ziekte veroorzaakt door een mutatie van het gen van de gemeenschappelijke keten van de familie van bèta-2-integrines - CD18. Het gen wordt ITGB2 genoemd en bevindt zich op de lange arm van 21 chromosomen. Integrinen zijn transmembraaneiwitten die aanwezig zijn op het oppervlak van alle leukocyten. Ze zijn nodig voor de strakke hechting van leukocyten (voornamelijk neutrofielen) aan het endotheel en hun verdere transendotheliale migratie naar de infectieplaats. Tekort aan de P-keten van integrinen CD18 leidt tot de afwezigheid van expressie van de gehele receptor, hetgeen resulteert in een inadequate migratie van neutrofielen.

Symptomen van adhesie van leukocyten

Tot op heden zijn meer dan 600 gevallen van de ziekte beschreven. Infecties hebben voornamelijk invloed op de huid en slijmvliezen. Patiënten met pararectale abcessen, pyodermie, otitis, ulceratieve stomatitis, gingivitis, paradontitis leidend tot verlies van tanden worden genoteerd. Patiënten lijden ook aan luchtweginfecties, aseptische meningitis, sepsis. De eerste manifestatie van de ziekte is vaak het late vertrek van de navelstreng (meer dan 21 dagen) en omfalitis. Oppervlaktebesmettingen leiden vaak tot necrose, met als kenmerk van de ziekte de afwezigheid van pusvorming met ernstige neutrofilie in het perifere bloed. Vaak gevormd chronische, langdurige genezende zweren. De belangrijkste pathogenen zijn S. Aureus en gram-negatieve bacteriën. Sommige patiënten hebben ernstige schimmellaesies. De frequentie van virale infecties is niet verhoogd.

De ernst van klinische manifestaties is significant lager bij patiënten met bepaalde missense mutaties, waarbij er een lichte expressie is van CD18 (2,5-10%). Deze patiënten worden in de regel later gediagnosticeerd en krijgen mogelijk geen levensbedreigende infecties. Niettemin worden zelfs in milde gevallen leukocytose, slechte wondgenezing en ernstige parodontitis opgemerkt.

In dragers van mutatie is er een 50% expressie van CD18, wat niet klinisch duidelijk is.

Diagnose van leukocytenadhesiedefecten

Pathognomonisch teken van de ziekte is leukocytose (15 - 160 x ¹⁰⁹ / l) bij 50-90% neutrofielen. Bij het uitvoeren van functionele tests bleek schendingen van de migratie van neutrofielen (a skin venster}, granulocyten hechting aan plastic, glas, nylon, etc. Naast zeer beperkte complement-afhankelijke fagocytose. Andere tests neutrofielfuncties gewoonlijk normaal.

Floatsitometricheskoe-onderzoek van neutrofielen kan de afwezigheid of significante afname in de expressie van CD18 en geassocieerde moleculen CD11a, CD11b en CD11c op neutrofielen en andere leukocyten detecteren. Er zijn echter verschillende gevallen van normale CD18-expressie beschreven met zijn volledige disfunctie.

Behandeling van leukocytadhesiedefecten

TSCA is de therapie bij uitstek. Bovendien zijn patiënten met LAD-syndroom van ten minste Type I tot op zekere hoogte ideale kandidaten voor transplantatie, omdat adhesiemoleculen een sleutelrol spelen bij transplantaatafstoting. Dienovereenkomstig maakt het defect van deze moleculen het moeilijk om het transplantaat te verwerpen en verzekert het de engraftment ervan. Inzicht in de LAD I geleid aan het begin van de jaren 90 met de ontwikkeling van farmacologische preventie van afstoting met behulp van monoklonale antilichamen (MAbs) met LFA1 - methoden bleek effectief bij patiënten met verschillende indicaties voor HSCT worden. Aldus resulteert de toediening van anti-LFAl-MAT in een kunstmatig adhesiedefect, dat wil zeggen, in feite, "emuleert" het LAD-syndroom van de patiënt, waardoor de waarschijnlijkheid van afstoting wordt verminderd. Deze methode is met name succesvol in een groep patiënten met een a priori hoog afkeuringspotentieel, bijvoorbeeld in hemofagocytische lymfogistiose. Naast THSC is een van de manieren om patiënten met LAD te behandelen, het bestrijden van infecties die een vroege en massale antibioticatherapie vereisen. Het gebruik van proactieve antibacteriële therapie leidt niet tot een significante vermindering van de incidentie van infecties.

Het uitvoeren van gentherapie bij twee patiënten was niet succesvol.

Vooruitzicht

Bij afwezigheid van TSCA, overleeft 75% van de kinderen met ernstige LAD ik niet tot de leeftijd van vijf.

[1], [2]