Synthese, secretie en metabolisme van schildklierhormonen

Precursor T ₄ en T ₃ is het aminozuur L-tyrosine. De toevoeging van jodium aan de fenolring van tyrosine zorgt voor de vorming van mono- of diiodotyrosines. Als een tweede fenolring aan het tyrosine wordt gehecht met behulp van een etherbinding, wordt tyronine gevormd. Aan elk van de twee of tegelijk aan beide fenolringen van tyronine kunnen één of twee jodiumatomen in de metapositie ten opzichte van het aminozuurresidu hechten. T4predstavlyaet een 3,5,3', 5'-tetrajoodthyronine, en T ₃ - .. 3,5,3'-trijoodthyronine, dat wil zeggen, het bevat minder dan een joodatoom 'buiten'(zonder aminogroepen) ring. Bij het verwijderen van het jodiumatoom van een "interne" ring T ₄ wordt omgezet in 3,3'.5'-trijoodthyronine en achteruit (omgekeerde) T ₃ (PT ₃ ). Diiodothyronine kan in drie vormen voorkomen (3 ', 5'-T ₂, 3,5-T ₂ of 3,3'-T ₂ ). Na splitsing van T ₄ of T ₃ aminogroepen worden gevormd, respectievelijk, en tetrayod- trijoodthyroazijnzuur. De grote flexibiliteit van de ruimtelijke structuur van het molecuul van schildklierhormonen, gedefinieerd door de draaiing van beide thyronine ring ten opzichte van de alaninezijketen, speelt een belangrijke rol in de interactie van deze hormonen binden aan plasma-eiwitten en celreceptoren.

De belangrijkste natuurlijke bron van jodium is mariene producten. Minimale dagelijkse behoefte aan jodium (op basis van het jodide) aan humane - ongeveer 80 ug, maar in sommige gebieden profylactisch toepasbaar zout, jodide consumptie 500 mg / dag te bereiken. Jodidegehalte wordt niet alleen bepaald door zijn nummer, dat wordt toegevoerd vanuit het maagdarmkanaal, maar ook het "lekken" van de schildklier (gewoonlijk ongeveer 100 mg / dag) en het perifere dejodering van joodthyroninen.

De schildklier heeft het vermogen jodide uit het bloedplasma te concentreren. Andere weefsels hebben een vergelijkbaar vermogen, bijvoorbeeld het maagslijmvlies en de speekselklieren. Het proces van overdracht van jodide naar het folliculaire epitheel is vluchtig, verzadigd en wordt uitgevoerd in combinatie met het omgekeerde transport van natrium door natrium-kalium adenosine trifosfatase (ATPase). Jodide verplaatsingssysteem niet strikt specifiek en bepaalt celafgifte een aantal andere anionen (perchloraat en thiocyanaat pertechnetaat) die competitieve remmers van het accumulatieproces jodide door de schildklier zijn.

Zoals reeds opgemerkt is, naast jodium, een component van schildklierhormonen tyronine, dat wordt gevormd in het binnenste van het eiwitmolecuul - thyroglobuline. De synthese ervan vindt plaats in schildkliercellen. Thyreoglobuline is verantwoordelijk voor 75% van alle opgenomen en 50% gesynthetiseerd op een bepaald moment eiwit in de schildklier.

Het jodide dat de cel binnenkomt wordt geoxideerd en covalent gehecht aan de tyrosineresten in het thyroglobulinemolecuul. Zowel oxidatie als jodering van tyrosylresten worden gekatalyseerd door het peroxidase dat in de cel aanwezig is. Hoewel de actieve vorm van jodium, het gejodeerde eiwit, niet exact bekend is, maar vóór een dergelijke jodering (d.w.z. Het proces van jodiumtoevoeging) plaatsvindt, moet waterstofperoxide worden gevormd. Naar alle waarschijnlijkheid wordt het geproduceerd door NADH-cytochroom B- of NADPH-cytochroom C-reductase. Zowel tyrosyl- als monoiodo-thyro-residuen in het thyroglobulinemolecuul ondergaan jodisatie. Dit proces wordt beïnvloed door de aard van een aantal gelokaliseerde aminozuren, evenals de tertiaire conformatie van thyroglobuline. Peroxidase is een membraangebonden enzymcomplex waarvan de prothetische groep heem vormt. De hematinische groepering is absoluut noodzakelijk voor de manifestatie van enzymactiviteit.

De jodering van aminozuren gaat vooraf aan hun condensatie, d.w.z. De vorming van tyronine-structuren. De laatste reactie vereist de aanwezigheid van zuurstof en kan worden uitgevoerd door de intermediaire vorming van een actieve metaboliet van jodotyrosine, bijvoorbeeld pyrodruivenzuur, dat vervolgens de joodyrosylrest in de thyroglobulinesamenstelling verbindt. Ongeacht welk condensatiemechanisme er bestaat, deze reactie wordt ook gekatalyseerd door schildklierperoxidase.

Het molecuulgewicht van gerijpt thyroglobuline is 660.000 dalton (sedimentatiecoëfficiënt is 19). Het heeft blijkbaar een unieke tertiaire structuur die de condensatie van joodyrosylresiduen condenseert. Inderdaad, het gehalte aan tyrosine in dit eiwit verschilt weinig van dat in andere eiwitten, en jodering van tyrosylresten kan in elk van deze voorkomen. De condensatiereactie wordt echter uitgevoerd met een voldoende hoge werkzaamheid, waarschijnlijk alleen in thyroglobuline.

Het gehalte aan jodiumzuren in natieve thyroglobuline hangt af van de beschikbaarheid van jodium. Gewoonlijk thyroglobuline bevat 0,5% jodium bestaande uit 6 residuen monoiodotyrosine (MIT), 4 - dijoodtyrosine (DIT), 2 - T ₄ en 0,2 - Ts eiwitmolecuul. Reverse T ₃ en diiodothyronines zijn in zeer kleine hoeveelheden aanwezig. Echter, in termen van jodiumdeficiëntie deze verhoudingen worden geschonden: toenameratio MIT / DIT en T ₃ / T ₄, dat als werkzame gormogeneza inrichting de schildklier tekort aan jodium beschouwd als T ₃ een hogere metabolische activiteit dan T ₄.

Het gehele proces van de synthese van thyroglobuline in de folliculaire cel van de schildklier is in één richting gericht: van het basale membraan naar het apicale membraan en vervolgens naar de colloïdale ruimte. De vorming van vrije schildklierhormonen en hun opname in het bloed veronderstelt het bestaan van een omgekeerd proces. Dit laatste bestaat uit een aantal fasen. Aanvankelijk wordt het thyroglobuline dat zich in het colloïde bevindt, gevangen door processen van microvilli van de apicale membraanvormende bellen van pinocytose. Ze verplaatsen zich naar het cytoplasma van de folliculaire cel, waar ze colloïdale druppels worden genoemd. Op hun beurt gaan ze fuseren met microsomen, vormen fagolysosomen en migreren in hun samenstelling naar het basale celmembraan. Daarbij, thyroglobuline proteolyse, waarbij de vorming van T ₄ en T ₃. De laatste diffunderen van de folliculaire cellen naar het bloed. In de cel zelf ook een gedeeltelijke dejodering van T ₄ naar T vormen ₃. Sommige van de joodthyrozines, jodium en een kleine hoeveelheid thyroglobuline komen ook in de bloedbaan. De laatste omstandigheid is essentieel voor het begrip van de pathogenese van auto-immuunziekten van de schildklier, die worden gekenmerkt door de aanwezigheid van antilichamen tegen thyroglobuline in het bloed. In tegenstelling tot vroegere concepten volgens welke de vorming van dergelijke auto-antilichamen op schade aan het weefsel en schildklier thyroglobuline raakte het bloed, nu bewezen dat daar aankomt en thyroglobuline in normale.

In het proces van intracellulaire proteolyse van thyroglobuline in het cytoplasma van folliculaire cellen dringen niet alleen iodtironiny, maar bevatte het eiwit in grote hoeveelheden iodotyrosines. Anders dan T ₄ en T ₃, ze snel gedejodeerd onderhavige enzym in de microsomale fractie, de jodide gevormd. Het grootste deel van de laatste wordt in de schildklier blootgesteld aan hergebruik, maar een deel laat de cel nog steeds in het bloed achter. Deiodinatie iodotyrosines levert 2-3 keer meer jodide voor een nieuwe synthese van schildklierhormonen dan het transport van het anion van het bloedplasma in de schildklier en speelt dus een belangrijke rol bij het handhaven van de synthese yodt-ironinov.

Per dag schildklier produceert ongeveer 80-100 microgram T ₄. De halfwaardetijd van deze stof in het bloed is 6-7 dagen. Elke dag breekt het lichaam ongeveer 10% van de uitgescheiden T ₄. De snelheid van de afbraak, alsook T ₃ afhankelijk van hun binding aan serumeiwitten en weefsels. Onder normale omstandigheden, meer dan 99,95% in het bloed T ₄ en Ts 99,5% gebonden aan plasmaproteïnen. De laatste fungeren als een buffer voor het niveau van vrije schildklierhormonen en dienen tegelijkertijd als een plaats voor hun opslag. De verdeling van T ₄ en T ₃ omvatten verschillende bindingseiwitten beïnvloeden de pH en ionische samenstelling van het plasma. In plasma ongeveer 80% T ₄ skompleksirovano met thyroxine bindend globuline (TBG), 15% - van thyroxinebindend prealbumine (LSPA), en de rest - met serumalbumine. TSH bindt en 90% van T ₃ en LSPA - 5% van dit hormoon. Het is algemeen aanvaard dat slechts een onbeduidende fractie van schildklierhormonen die niet is gehecht aan eiwitten en in staat is tot diffusie door het celmembraan, metabolisch actief is. In absolute termen is de hoeveelheid vrij T ₄ in het serum ongeveer 2 ng% en T ₃ - 0,2% ng. Onlangs zijn echter een aantal gegevens verkregen over de mogelijke metabole activiteit en dat deel van de schildklierhormonen dat is geassocieerd met TPAA. Het is niet uitgesloten dat TSPA een onmisbare tussenpersoon is in de overdracht van het hormonale signaal van het bloed naar de cellen.

TSG heeft een molecuulgewicht van 63.000 dalton en is een glycoproteïne dat wordt gesynthetiseerd in de lever. De affiniteit voor T4 _is ongeveer 10 keer hoger dan voor T ₃. Koolhydraatcomponent van TSG wordt vertegenwoordigd door siaalzuur en speelt een essentiële rol bij de complexering van hormonen. De hepatische productie van TSH wordt gestimuleerd door oestrogenen en wordt geremd door androgenen en hoge doses glucocorticoïden. Bovendien zijn er aangeboren afwijkingen in de productie van dit eiwit, die de totale concentratie van schildklierhormonen in het bloedserum kunnen beïnvloeden.

Het molecuulgewicht van de TPAA is 55.000 dalton. Momenteel wordt de volledige primaire structuur van dit eiwit vastgesteld. De ruimtelijke configuratie bepaalt het bestaan van een kanaalmolecuul dat door het centrum gaat, waarin twee identieke bindingsplaatsen zijn gelokaliseerd. Integratie van T ₄ met een daarvan reduceert de affiniteit van de tweede naar de hormoon. Zoals TSH, LSPA een veel hogere affiniteit voor T ₄, T dan ₃. Wat zou andere gebieden LSPA kleine omvang (21 000), een eiwit dat specifiek interageert met vitamine A. Joining dit eiwit stabiliseert het complex LSPA met T kan binden ₄. Het is belangrijk op te merken dat ernstige niet-schildklieraandoeningen, evenals vasten, gepaard gaan met een snelle en significante daling van het serum-TBA-niveau.

Serum albumine heeft de kleinste van de op de lijst vermelde eiwitten affiniteit voor schildklierhormonen. Omdat normaal met albumine geassocieerd is met niet meer dan 5% van de totale hoeveelheid aanwezige schildklierhormonen in het serum, heeft een verandering in zijn niveau slechts een zeer gering effect op de concentratie van de laatste.

Zoals reeds vermeld is de verbinding met hormonen met serumeiwitten voorkomt niet alleen de biologische effecten van T ₃ en T ₄, maar vertraagt ook sterk de afbraaksnelheid. Tot 80% van T4 _wordt gemetaboliseerd door monodeodinatie. In het geval van het loslaten van het joodatoom op de 5'-de positie, wordt T3 gevormd, dat veel meer biologische activiteit heeft; wanneer jodium op positie 5 wordt gesplitst, wordt pT3 _gevormd, waarvan de biologische activiteit uitermate onbeduidend is. Monodeyodirovanie T ₄ in een bepaalde positie is niet een willekeurig proces en wordt beheerst door verschillende factoren. In normale gevallen verloopt dejodering op beide posities echter meestal gelijk. Kleine hoeveelheden T ₄ ondergaan deaminering en decarboxylering onder tetrayodtirouksusnoy zuur en zwavelzuur vormen en geconjugeerd met glucuronzuur (in de lever) conjugaten gevolgd door uitscheiding in de gal.

Monodeyodirovanie T ₄ is een schildklier is de belangrijkste bron van T ₃ in het lichaam. Deze werkwijze levert ongeveer 80% van 20-30 g T ₃ geproduceerd per dag. Zo is het aandeel van de afscheiding van T ₃ door de schildklier is niet meer dan 20% van de dagelijkse behoefte. Vnetireoidnoe Ts vorming van T ₄ gekatalyseerde T ₄ 5'-dejodase. Het enzym is gelokaliseerd in de cellulaire microsomen en vereist als een co-factor de gereduceerde sulfhydrylgroepen. Er wordt aangenomen dat de fundamentele omzetting van T ₄ Ts treedt in lever- en nierweefsel. T ₃ is zwakker dan T ₄, gekoppeld aan serumeiwitten, is dus snellere afbraak onderworpen. De periode van zijn halfwaardetijd in het bloed is ongeveer 30 uur, hij wordt hoofdzakelijk 3,3'-T ₂ en 3,5-T ₂; kleine hoeveelheden triiodothyroacetische en triiodothyropropionzuren worden gevormd, evenals conjugaten met zwavelzuur en glucuronzuren. Al deze verbindingen zijn vrijwel verstoken van biologische activiteit. De verschillende diiodothyronines worden vervolgens omgezet in mono-odothyroninen en tenslotte om tyronine te bevrijden, dat in de urine wordt aangetroffen.

De concentratie van verschillende joodthyroninen in het serum van een gezond persoon is, μg%: T ₄ - 5-11; ng% T ₃ - 75-200, tetrayodtirouksusnaya zuur - 100-150, pT ₃ - 20-60, 3,3'-T ₂ - 4-20, 3,5-T ₂ - 2-10, trijoodthyroazijnzuur - 5-15, 3 ', 5'-T ₂ - 2-10, 3-T, -2,5.