Fysiologische effecten van schildklierhormonen en het mechanisme van hun werking

Schildklierhormonen hebben een breed werkingsspectrum, maar vooral hun effect op de celkern. Ze kunnen de processen in de mitochondriën, maar ook in het celmembraan direct beïnvloeden.

Bij zoogdieren en mensen zijn schildklierhormonen vooral belangrijk voor de ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel en voor de groei van het lichaam als geheel.

Het is bekend stimulerend effect van deze hormonen op de snelheid van zuurstofverbruik (calorie-geneffect) door het lichaam, evenals de afzonderlijke weefsels en subcellulaire fracties. Essentiële rol in het mechanisme van fysiologische calorie-gen effect van T ₄ en T ₃ kan de stimulatie van de synthese van dergelijke enzymen eiwitten die tijdens de werking wordt de energie van adenosine trifosfaat (ATP), bijvoorbeeld gevoelig membraan natrium-kalium-ATPase dat de accumulatie van intracellulaire natriumionen voorkomt oubainu spelen. Schildklierhormonen in combinatie met adrenaline en insuline kan direct verbeteren cellulaire opname van calcium en de toename van de concentratie van cyclisch adenosine monofosforzuur (cAMP) en aminozuren en suikers transport over de celmembraan.

Een speciale rol wordt gespeeld door schildklierhormonen bij het reguleren van de functie van het cardiovasculaire systeem. Tachycardie met thyrotoxicose en bradycardie met hypothyreoïdie zijn karakteristieke symptomen van een schildklierstatusafwijking. Deze (evenals vele andere) manifestaties van schildklierziekten worden lange tijd toegeschreven aan een toename in sympathische tonus onder invloed van schildklierhormonen. Het is nu echter bewezen dat een overmatige hoeveelheid van de laatste in het lichaam leidt tot een afname van de synthese van epinefrine en norepinefrine in de bijnieren en een afname van de concentratie van catecholamines in het bloed. Met hypothyreoïdie neemt de concentratie van catecholamines toe. Gegevens over de vertraging van de afbraak van catecholamine in omstandigheden van overmatige schildklierhormoonspiegels in het lichaam werden niet bevestigd. Hoogstwaarschijnlijk, als gevolg van directe (zonder deelname van adrenerge mechanismen) actie van schildklierhormonen op het weefsel, verandert de gevoeligheid van de laatste voor catecholamines en mediatoren van parasympathische invloeden. Inderdaad, met hypothyreoïdie wordt een toename van het aantal bèta-adrenoreceptoren in een aantal weefsels (inclusief het hart) beschreven.

De mechanismen van penetratie van schildklierhormonen in cellen zijn niet voldoende bestudeerd. Ongeacht of hier passieve diffusie of actief transport plaatsvindt, deze hormonen dringen doelwitcellen snel genoeg binnen. Bindingsplaatsen voor T ₃ en T ₄ worden vastgehouden, niet alleen in het cytoplasma, de mitochondriën en de kern, maar ook op de celmembraan, maar het is in de nucleaire chromatine van de cellen bevat gebieden die het best voldoen aan de criteria van de hormonale receptoren. De affiniteit van de overeenkomstige eiwitten van verschillende analogen van T ₄ is gewoonlijk evenredig met de biologische activiteit van deze laatste. De mate van gebruik van dergelijke sites is in sommige gevallen evenredig met de grootte van de cellulaire reactie op het hormoon. Binding van schildklierhormonen (voornamelijk Ts) uitgevoerd in de kern niet-histon eiwitten chromatine waarvan het molecuulgewicht na solubilisatie van ongeveer 50.000 dalton. Voor de nucleaire werking van schildklierhormonen is naar alle waarschijnlijkheid geen voorafgaande interactie met de eiwitten van het cytosol vereist, zoals beschreven voor steroïde hormonen. Concentratie van nucleaire receptoren gewoonlijk vooral groot in weefsels bekend gevoelig voor schildklierhormoon (voorkwab van de hypofyse, lever) te zijn, en zeer laag in de milt en de testikels, die naar verluidt niet reageren op T ₄ en T ₃.

Na interactie met receptoren van de schildklierhormonen chromatine RNA polymerase activiteit neemt voldoende snel en verhoogt de vorming van grootmoleculige RNA-moleculen. Er wordt aangetoond dat, naast de algemene gevolgen voor het genoom, Ts selectief de synthese van RNA coderend voor de productie van specifieke eiwitten zoals alfa-2-macroglobuline in de levergroei hormoon in de hypofyse cellen en mogelijk mitochondriale enzym alfa-glycerofosfaatdehydrogenase, en cytoplasmatische malaatoxidoreductase stimuleren . Bij fysiologische concentraties hormoon nucleaire receptoren van meer dan 90% gebonden aan T ₃, terwijl T4 aanwezig in een complex met receptoren in zeer kleine hoeveelheden is. Dit rechtvaardigt het uitzicht het prohormoon T4 en T ₃ als echte schildklierhormoon.

Regulatie van afscheiding. T ₄ en T ₃ kunnen niet alleen afhangen van de TTG van de hypofyse, maar ook van andere factoren, in het bijzonder de concentratie van jodide. De belangrijkste regulator van schildklieractiviteit is echter nog steeds TSH, waarvan de secretie onder dubbele controle staat: van de zijde van hypothalamische TGH en perifere schildklierhormonen. Als de concentratie van de laatste verhoogt, wordt de reactie van TSH op TRH onderdrukt. TSH secretie wordt geremd niet alleen T ₃ en T ₄, maar hypothalamus factoren - somatostatine en dopamine. De interactie van al deze factoren bepaalt de zeer fijne fysiologische regulatie van de schildklierfunctie in overeenstemming met de veranderende behoeften van het organisme.

TSH is een glycopeptide met een molecuulgewicht van 28.000 dalton. Het bestaat uit 2 peptideketens (subeenheden), verbonden door niet-covalente krachten en bevat 15% koolhydraten; alfa-subeenheid van TSH verschilt niet van die van andere polypeptide-hormonen (LH, FSH, choriongonadotrofine). De biologische activiteit en specificiteit van TSH is te danken aan zijn bèta-subeenheid, die afzonderlijk wordt gesynthetiseerd door de schildklierhypofyse en vervolgens aan de alfa-subeenheid wordt gehecht. Deze interactie vindt vrij snel plaats na synthese, omdat de secretoire korrels in de thyrotrofen in feite een kant-en-klare hormoon bevatten. Een klein aantal individuele subeenheden kan echter worden vrijgegeven onder invloed van TRH in een niet-evenwichtsverhouding.

Hypofyse TSH is zeer gevoelig voor veranderingen in de concentratie van T- ₄ en T ₃ in serum. Reductie of verhoging van deze concentratie, zelfs met 15-20%, leidt tot reciproke verschuivingen in de afscheiding van TSH en de reactie op exogeen TRH. Activiteit T ₄ 5-dejodase in de hypofyse is bijzonder hoog, zodat serum T ₄ daarin omgezet in T ₃ potenter dan in andere organen. Dit is waarschijnlijk de reden waarom reductie van T ₃ (met behoud van normale concentratie van T ₄ in het serum), de registrant in ernstige netireoidnyh ziekten zelden leidt tot een verhoogde uitscheiding van TSH. Schildklierhormonen verminderen het aantal TGH-receptoren in de hypofyse en hun remmende effect op TSH-uitscheiding wordt slechts gedeeltelijk geblokkeerd door remmers van de eiwitsynthese. Maximale remming van TSH-uitscheiding plaatsvindt lang nadat de maximale concentratie van T ₄ en T ₃ in serum. Omgekeerd resulteert een sterke daling van de schildklierhormonen na verwijdering van de schildklier in het herstel van de basale secretie van TSH en de reactie op TRH slechts een paar maanden of zelfs later. Hiermee moet rekening worden gehouden bij het beoordelen van de hypofyse-schildklieras bij patiënten die worden behandeld voor schildklieraandoeningen.

Hypothalamische secretie stimulator TTG - tireoliberin (tripeptide piroglyutamilgistidilprolinamid) - is aanwezig in de grootste concentratie in de mediaan verhevenheid en de boogvormige nucleus. Het wordt echter ook gevonden in andere delen van de hersenen, evenals in het maagdarmkanaal en de pancreaseilandjes, waar de functie ervan slecht wordt begrepen. Net als andere peptidehormonen interageert TRH met de membraanreceptoren van hypofysecellen. Hun aantal neemt niet alleen af onder invloed van schildklierhormonen, maar ook met een toename van het niveau van de TRH zelf ("afnemende regelgeving"). Exogeen TGH stimuleert de secretie van niet alleen TSH, maar prolactine en bij sommige patiënten met acromegalie en chronische stoornissen van lever- en nierfunctie - en de vorming van groeihormoon. De rol van TRH in de fysiologische regulatie van de afscheiding van deze hormonen is echter niet vastgesteld. De halfwaardetijd van exogeen TRH in menselijk serum is erg klein - 4-5 minuten. Schildklierhormonen hebben waarschijnlijk geen invloed op de secretie, maar het probleem van de regulatie van de laatste blijft praktisch onontgonnen.

Naast de genoemde remmend effect van somatostatine en dopamine uitscheiding van TSH, wordt gemoduleerd door een aantal steroïde hormonen. Aldus oestrogenen en orale anticonceptiva het reactievermogen TTG op TRH (eventueel door het aantal receptoren op het membraan TRH hypofysevoorkwab), de remwerking van dopaminerge geneesmiddelen en schildklierhormonen beperken. Farmacologische doses glucocorticoïden verminderen de basale secretie van TSH, de reactie op TGH en de stijging ervan in de avonduren. De fysiologische significantie van al deze modulatoren van TSH-secretie is echter onbekend.

Dus, in het systeem van regulatie van de schildklierfunctie, nemen de thyrotropen van de voorkwab van de hypofyse de centrale plaats in, waardoor TSH wordt afgescheiden. De laatste bestuurt de meeste metabole processen in het parenchym van de schildklier. Het belangrijkste acute effect is verminderd tot stimulatie van de productie en uitscheiding van schildklierhormonen en chronisch - tot hypertrofie en hyperplasie van de schildklier.

Op het oppervlak van het membraan thyrocytes dit specifieke alfa-subeenheid van TSH receptoren. Na interactie met het hormoon ontvouwt ze min of meer standaard voor polypeptidehormonen reactievolgorde. Het hormoon-receptor complex activeert adenylaatcyclase op een binnenoppervlak van het celmembraan. Bindend eiwit guaninenucleotiden, speelt waarschijnlijk een rol in de interactie het vervoegen gormonretseptornogo complex en enzym. Stimulerende factor receptor invloed cyclase kan de (3-subeenheid-tsa hormoon. Veel TTG effecten, blijkbaar gemedieerd door de vorming van cAMP uit ATP door de werking van adenylaatcyclase. Hoewel opnieuw TTG blijft binden aan receptoren thyrocytes, schildklier voor bepaalde tijd ongevoelig is herhaalde toediening van het hormoon. Zelfregulerende mechanisme van deze reactie naar de TSH cAMP onbekend.

Gevormd door de inwerking van TSH cAMP interageert met cytosolische cAMP-bindende subeenheid van proteïnekinasen, waardoor hun scheiding van de katalytische subeenheden en activering van laatstgenoemde, dwz. E. In de fosforylering van verschillende eiwitsubstraten hun activiteit en daardoor de stofwisseling van cellen wijzigen. In de schildklier aanwezig en fosfoproteïne fosfatase, herstellen van de toestand van de overeenkomstige eiwitten. Chronische TTH actie verhoogt het volume en de hoogte van de schildklier epitheel; en verhoogt het aantal folliculaire cellen hun uitsteeksel veroorzaakt in de colloïdale ruimte. In de cultuur van thyrocytes TSH bevordert de vorming mikrofollikulyarnyh structuren.

TSH vermindert eerst het jodide-concentrerend vermogen van de schildklier, waarschijnlijk als gevolg van cAMP-gemedieerde toename in membraanpermeabiliteit die gepaard gaat met membraandepolarisatie. Het chronische effect van TSH verhoogt echter dramatisch de absorptie van jodide, dat blijkbaar indirect wordt beïnvloed door de versterking van de synthese van de dragermoleculen. Grote doses jodide remmen niet alleen het transport en de organisatie van de laatste, maar verminderen ook de reactie van cAMP op TSH, hoewel ze het effect op de eiwitsynthese in de schildklier niet veranderen.

TTG stimuleert direct de synthese en jodering van thyroglobuline. Onder de werking van TSH snel en drastisch verhoogt het zuurstofverbruik van de schildklier, die waarschijnlijk te wijten is niet zozeer met een toename van de activiteit van de oxiderende enzymen, maar met de toenemende beschikbaarheid adenindifosfornoy zuur - ADP. TTG verhoogt het algemene pyridine in schildklierweefsel, versnelt circuit en fosfolipide synthese daarin, verhoogt de activiteit van fosfolipase Ag, die de hoeveelheid voorloper van prostaglandinen beïnvloedt - arachidonzuur.

Catecholaminen stimuleren de activiteit van adenylaatcyclase en eiwitkinase schildklier, maar hun specifieke effecten (stimulatie van de vorming van colloïdale druppels en secretie van T ₄ en T ₃ ) zijn duidelijk alleen een verminderd gehalte TTG achtergrond. Naast het effect op thyrocytes, catecholaminen invloed bloedstroom in de schildklier en de uitwisseling van schildklierhormonen aan de omtrek, waardoor deze ook secretoire functie kan beïnvloeden veranderen.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]