Antipsychotica of antipsychotica

Antipsychotica (neuroleptica) - een klasse van psychofarmaca, voornamelijk gebruikt voor de behandeling van schizofrenie. Momenteel is het gebruikelijk om twee groepen (of categorieën) van geneesmiddelen te onderscheiden: typische en atypische antipsychotica. Hieronder staan de gegevens over de farmacologische eigenschappen, indicaties voor de benoeming en bijwerkingen van de therapie voor elk van deze groepen geneesmiddelen.

[1], [2]

Indicaties voor de benoeming van typische antipsychotica

Momenteel behoren tot de belangrijkste indicaties voor de benoeming van traditionele neuroleptica volgens de aanbevelingen van gezaghebbende onderzoekers op het gebied van psychofarmacotherapie het volgende.

• Relief van agitatie en gedragsstoornissen die worden veroorzaakt door ernstige psychotische symptomen. In deze gevallen blijkt het gebruik van orale of parenterale preparaten met antipsychotische werking van zowel globaal (hlopromazin, levomepromazine, thioproperazine, zuclopenthixol) en selectieve - in de vorm van effecten op hallucinerende-paranoïde stoornis (haloperidol, trifluoperazine).
• Antiretrovirale (preventieve) therapie. Voor dit doel, toegediend depot bereidingen, vooral bij patiënten met een slechte therapietrouw (haloperidol decanoaat, verlengde vorm flupenthixol) of kleine of middelgrote dosis drug voor dezingibiruyuschego (antinegativnogo) effect van deze middelen, hoge doseringen worden gebruikt voor de verlichting acute psychotische stoornissen (flupenthixol, zuclopentixol). Met deze vorm van therapie wordt aanbevolen de benoeming van de zogenaamde kleine antipsychotica (thioridazine. Chlorprothixenum, sulpiride), psychotrope activiteit die bestaat uit een impact hebben op de manifestatie van depressieve paal en dissomnicheskie stoornis.
• Het overwinnen van therapeutische weerstand tegen atypische antipsychotica bij het beheersen van acute psychotische aandoeningen. Voor dit doel, het gebruik is over het algemeen parenterale vormen traditionele antipsychotica bezitten global (chloorpromazine, levomepromazine et al.) En selectieve (haloperidol) antipsychotische werking.

Veroorzaken deze geneesmiddelen verschillende bijwerkingen, waarvan de aard afhangt van de kenmerken van het farmacologisch profiel van elke formulering. Antipsychotica met een meer uitgesproken anticholinerge actie meer kans om accommodatiestoornissen, obstipatie, droge mond veroorzaken. Retentie van urine. Sedatie typische antipsychotica met meer uitgesproken antihistaminische werking en orthostatische hypotensie - blokkers a1-adrenoceptoren. Blokkade typische neuroleptica cholinerge en dopaminerge transmissie nordrenergicheskoy kan leiden tot een aantal aandoeningen in de seksuele sfeer, zoals amenorroe dysmenorroe, anorgasmie, galactorroe, zwelling en pijn thoracale klieren, geringer effect. Bijwerkingen in het genitale gebied worden voornamelijk geassocieerd met holino- adrenoceptor blokkerende eigenschappen en deze geneesmiddelen, maar ook - met de toename van prolactine als gevolg van de blokkade van de dopamine metabolisme. De meest ernstige bijwerkingen van typische neuroleptica zijn overtredingen van de motorische functie. Ze zijn de meest voorkomende reden om patiënten te weigeren medicijnen te nemen. Voor de drie belangrijkste bijwerkingen van de behandeling in verband met het effect op de motorische gebied omvatten vroege extrapiramidale syndroom, tardieve dyskinesie en NSA.

Extrapiramidale syndromen worden geassocieerd met de blokkade van D2-receptoren in de basale ganglia. Ze omvatten dystonie, neuroleptisch parkinsonisme en acathisie. Manifestaties van een acute dystonische reactie (vroege dyskinesie) zijn plotseling evoluerende hyperkinese, oculogische crises, samentrekkingen van de spieren van het gezicht en de romp, opisthotonus. Deze aandoeningen zijn dosisafhankelijk en treden vaak op na 2-5 dagen behandeling met hoogwaardige neuroleptica, zoals haloperidol en flufenazine. Om de vroege dyskinesie te stoppen, vermindert u de dosis neuroleptica en schrijft u anticholinergica voor (biperiden, triexyphenidyl). Late dyskinesie betreft meestal de spieren van de nek en is, in tegenstelling tot de acute dystonische reactie, minder vatbaar voor behandeling met anticholinergica. Voor neuroleptisch parkinsonisme gekenmerkt door een afname van het vermogen tot spontane motoriek, hypo- en amythmie, rusteloze tremor en stijfheid. Deze symptomen zijn belangrijk om onderscheid te maken tussen uiterlijk vergelijkbare negatieve stoornissen bij schizofrenie, vertegenwoordigd door emotionele vervreemding, afzwakking van affect en anergie. Om deze bijwerkingen te corrigeren, wordt het gebruik van anticholinergica, een verlaging van de dosis neuroleptica of de vervanging ervan door een atypisch antipsychoticum aangetoond. Akathisie manifesteert zich door interne angst, het onvermogen om lang op dezelfde plek te blijven en de noodzaak om voortdurend je handen of voeten te bewegen. Gebruik anticholinergica en centrale bètablokkers (propranolol) voor het reliëf.

Late dyskinesie manifesteert onwillekeurige bewegingen van elke spiergroep, vaker spieren van de tong en mond. Klinisch onderscheiden een aantal van zijn vormen: dyskinesie spieren van de wangen, tong, mond (terugkerende vermindering van de kauwspieren, maakt de indruk van een man grimassen, taal onbedoeld uitsteken uit de mond van de patiënt); tardieve dystonie en tardieve acathisie; (de patiënt voert choreoathetotische bewegingen uit van het hoofd, de romp, de bovenste en onderste ledematen). Deze vorm van aandoeningen wordt voornamelijk geregistreerd bij langdurige behandeling met traditionele antipsychotica en wordt gedetecteerd bij ongeveer 15-20% van de patiënten die ze als onderhoudstherapie hebben gebruikt. Waarschijnlijk is bij sommige patiënten het risico op het ontwikkelen van symptomen van dyskinesie toegenomen, omdat sommige daarvan al vóór het 'neuroleptische tijdperk' werden waargenomen in de kliniek met schizofrenie. Bovendien is tardieve dyskinesie beschreven bij oudere vrouwen en patiënten met affectieve stoornissen. Aangenomen wordt dat tardieve dyskinesie gepaard met een toename van het aantal dopaminereceptoren in het striatum, hoewel de pathogenese is waarschijnlijk ook betrokken GABAerge en andere neurotransmittersystemen. Effectieve universele behandeling van dergelijke bijwerkingen bestaat niet. Er wordt gesuggereerd dat het toedienen van kleine doses van zeer krachtige antipsychotische antipsychotica met dopamine-blokkerende werking of vitamine E een matig gunstig effect kan hebben bij deze aandoeningen. De meest effectieve maat voor tardieve dyskinesie is een verlaging van de dosis van een typisch neurolepticum of de vervanging ervan door een atypisch antipsychoticum.

Kwaadaardig neuroleptisch syndroom, volgens moderne gegevens, wordt waargenomen in ongeveer 0,5% van de gevallen van psychofarmacotherapie. Waarschijnlijk kan de zeldzame frequentie van het optreden van een dergelijke levensbedreigende complicatie op dit moment worden verklaard door de wijdverspreide introductie van atypische antipsychotica in de praktijk, aangezien het risico van NSA bij de behandeling met deze geneesmiddelen verwaarloosbaar is. Algemeen wordt aangenomen dat de belangrijkste reden voor de ontwikkeling van de NSA de buitensporige blokkade van het dopaminerge systeem bij de behandeling met neuroleptica is, vooral na het verhogen van de dosis van een hoogwaardige antipsychotica. De belangrijkste symptomen van de NSA zijn hyperthermie, een toename van de tonus van de skeletspieren en peesreflexen, een schending van het bewustzijn bij de overgang naar coma. De bloedtest onthult leukocytose, een toename in de snelheid van erythrocytsedimentatie, de activiteit van levertransaminasen; bij de analyse van urine wordt de aanwezigheid van albuminurie genoteerd. De schendingen van water en elektrolytenbalans treden snel op, hetgeen de voorwaarden creëert voor de vorming van oedeem van de hersenen. ZNS is een acute aandoening die een dringende ziekenhuisopname van de patiënt vereist voor intensieve infusietherapie. De behandeling van NSA is de belangrijkste hydratatie en symptomatische therapie. In deze situatie vereisen alle voorgeschreven antipsychotica onmiddellijke intrekking. In sommige gevallen hebben dopamine-receptoragonisten (bijv. Bromocriptine) of spierverslappers een positief effect, hoewel hun effectiviteit niet is onderzocht. Nadat u de NSA hebt geëlimineerd, moet u het antipsychoticum niet langer dan twee weken gebruiken. In de toekomst is het mogelijk om een antipsychoticum met lage potentie voor te schrijven, bij voorkeur een nieuwgeneesmiddel. De dosis van de nieuw voorgeschreven remedie moet zeer zorgvuldig worden verhoogd, waarbij de status van vitale functies en laboratoriumgegevens worden gecontroleerd (bloedonderzoek, urinetests).

Typische neuroleptica veroorzaken relatief zelden gevaarlijke fatale complicaties. Manifestaties van overdosering worden voornamelijk geassocieerd met het individuele profiel van anti-adrenerge en anticholinergische werking van het geneesmiddel. Omdat deze middelen een sterk anti-emetisch effect hebben, is maagspoelen geïndiceerd om ze uit het lichaam te verwijderen, en niet de toediening van emetica. Arteriële hypotensie, in de regel, is een gevolg van blokkade van adrenoreceptoren en moet worden gecorrigeerd door de toediening van dopamine en norepinefrine. Als de hartslag is verstoord, is het gebruik van lidocaïne geïndiceerd.

Het werkingsmechanisme en farmacologische effecten van typische antipsychotica

Met de ontwikkeling van psychofarmacologie werden verschillende varianten van de invloed van antipsychotica op neuroreceptoren voorgesteld. De belangrijkste is de hypothese over hun effect op dopamine-neurostructuren (voornamelijk D2-receptoren), gebaseerd op gegevens over de stoornissen in psychosen van normaal dopaminemetabolisme in de structuren van de hersenen. Dopamine D2-receptoren bevinden zich in de basale ganglia, de aangrenzende nucleus en de cortex van de frontale lobben, ze spelen een leidende rol bij het reguleren van de informatiestroom tussen de cortex en de thalamus.

Figuur toont de verfijnde presentatie van de schendingen van de dopamine transmissie in de corticale en subcorticale gebieden van de hersenen en de rol van deze stoornissen in de ontwikkeling van de symptomen van schizofrenie (aangepast uit het boek van RV Jones, Buckley PF, 2006).

Deel "A" de klassieke, dopamine vroege theorie postuleert overmaat dopamine in subcorticale gebieden hyperstimulatie en D2-receptoren, wat leidt tot een productieve symptomen. Deel "B" demonstreert de daaropvolgende modernisering van de theorie in de vroege jaren 90. De vorige eeuw. Gegevens verkregen tegen deze tijd openbaarden dat de deficiëntie van dopamine in de receptoren D; samen met onvoldoende stimulatie van deze receptoren van de prefrontale cortex leidt dit tot het verschijnen van negatieve symptomen en cognitieve gebreken. Dus volgens huidige inzichten beide soorten stoornissen van dopaminergische transmissie - overvloed en subcorticale tekort aan dopamine in de prefrontale cortex - cumulatief gevolge van een schending van synaptische transmissie in de prefrontale en hypofunction geassocieerd met N-methyl-N-aspartaat. Ook oorspronkelijk geïsoleerd dopamine, werden later geïdentificeerd en andere neurotransmitters betrokken bij de pathogenese van schizofrenie, zoals serotonine, gammaaminobutirovaya zuur, glutamaat, norepinephrine, acetylcholine en verschillende neuropeptiden. Hoewel de rol van deze mediatoren is niet volledig begrepen, maar met de ontwikkeling van kennis wordt duidelijk dat de manifestatie van een groot aantal neurochemische veranderingen in het lichaam. Daarom is het klinische effect van antipsychotische effecten van geneesmiddelen is een samenvatting van de verschillende vorming receptor en leiden tot verstoring van de homeostase te elimineren.

In de afgelopen jaren, in verband met de opkomst van nieuwe onderzoeksmethoden sinds de binding van radio-isotoopliganden en PET-scanning, is aanzienlijke vooruitgang geboekt op het gebied van het ophelderen van het subtiele biochemische werkingsmechanisme van neuroleptica. In het bijzonder wordt de vergelijkende sterkte en tropiciteit van geneesmiddelen voor binding aan individuele neuroreceptoren in verschillende regio's en structuren van de hersenen bepaald. De directe afhankelijkheid van het antipsychotische effect van het geneesmiddel op de sterkte van zijn blokkerende werking op verschillende dopaminerge receptoren wordt getoond. Onlangs zijn vier soorten van deze receptoren onderscheiden:

• D1 bevinden zich voornamelijk in de zone van zwarte materie en het striatum (het zogenaamde nigrostrial gebied), evenals het prefrontale gebied;
• D2 - in nigrostriële, mesolimbische gebieden en voorkwab van de hypofyse (prolactinesecretie);
• D3 (presynaptisch) - in verschillende structuren van de hersenen, controle dopaminerge activiteit volgens de wet van negatieve feedback;
• D4 (presynaptisch) - voornamelijk in de nigrostriële en mesolimbische gebieden.

Echter, op dit moment kan worden beschouwd als bewezen door het feit dat deze blokkade D2-receptor zorgt ervoor dat de ontwikkeling van het antipsychoticum, secundaire sederende effecten en extrapyramidale bijwerkingen in andere klinische manifestaties van de blokkade van deze receptor type zijn pijnstillende en anti-emetische werking van neuroleptica (misselijkheid te verminderen, braken resulterend in remming van het braakcentrum), en de vermindering van groeihormoon en een toename van prolactine (neuroendocriene bijwerkingen zoals ha lactorroe en menstruele onregelmatigheden). Langdurige blokkade nigrostrialnyh D2-receptoren leidt tot hun overgevoeligheid verantwoordelijk voor de ontwikkeling van vertraagde dyskinesia en "psychosen overgevoeligheid." Mogelijke klinische verschijnselen van presynaptische blokkade D3- en D4-receptoren worden voornamelijk geassocieerd met het stimulerende effect van neuroleptica. Vanwege de gedeeltelijke blokkade van deze receptoren in nigrostrialnoy mezolimbokortikalnoy en activerende domeinen en scherpe (krachtige hoog niveau) neuroleptica in kleine doses kan stimuleren en bij hoge doses remt dopaminerge transmissie.

In de afgelopen jaren is de belangstelling voor de functie van serotonergische hersensystemen, waaronder serotoninereceptoren, sterk toegenomen. Feit is dat in verschillende delen van de hersenen het serotonerge systeem een modulerend effect heeft op de dopaminerge structuren. In het bijzonder, in het mesocorticale gebied, remt serotonine de afgifte van dopamine, respectievelijk, de blokkering van postsynaptische 5-HT-receptoren leidt tot een toename van dopamine niveaus. Zoals bekend is, is de ontwikkeling van negatieve symptomen bij schizofrenie geassocieerd met hypofunctionaliteit van dopamine-neuronen in de prefrontale structuren van de hersenschors. Momenteel zijn ongeveer 15 typen centrale 5-HT-receptoren bekend. Er is experimenteel gevonden dat neuroleptica voornamelijk binden aan de 5-HT-receptoren van de eerste drie typen.

Bij 5-HT1a-receptoren hebben deze geneesmiddelen voornamelijk een stimulerend (agonistisch) effect. Waarschijnlijke klinische gevolgen; intensivering van antipsychotische activiteit, afname van de ernst van cognitieve stoornissen, correctie van negatieve symptomen, antidepressivum effect en afname van het aantal extrapiramidale bijwerkingen.

Significant belang is het effect van neuroleptica op 5-HT2-receptoren, in het bijzonder op de 5-HT2a-subtypen. Ze worden voornamelijk in de hersenschors aangetroffen en hun gevoeligheid voor patiënten met schizofrenie wordt verhoogd. Met blokkade van 5-HT2A-receptor bindend vermogen van de nieuwe generatie antipsychotica verminderen van de ernst van negatieve symptomen, verbetering van cognitieve functie, regelen slaap door verhoging van de totale duur van trage golven (L-wave) slaap fasen, de agressiviteit beperken en dempen depressieve symptomen en migraine (voortvloeiend sosudisto hersenziekten) hoofdpijn. Aan de andere kant, met blokkering van 5-HT2a-receptoren, kan er een toename van hypotensieve effecten en een ejaculatiestoornis bij mannen zijn.

Aangenomen wordt dat het effect van neuroleptica op 5-HT2c-receptoren een sedatief (anxiolytisch) effect, een toename van de eetlust (samen met een toename in lichaamsgewicht) en een afname in de productie van prolactine veroorzaakt.

5-HT3-receptoren worden voornamelijk in het limbische gebied aangetroffen, en hun blokkade ontwikkelt primair een anti-emetisch effect en verbetert ook het antipsychotische en anxiolytische effect.

Het optreden van Parkinson-achtige symptomen hangt ook af van de kracht van de blokker van muscarinische cholinerge receptoren. Holinolytische en dopamine-blokkerende acties zijn tot op zekere hoogte in wederkerige relaties. Het is bijvoorbeeld bekend, dat in het gebied nigrostrialnoy D2-receptoren remt afgifte van acetylcholine. Wanneer blokkade van meer dan 75% nigrostrialnoy veld saldo D2-receptor wordt verstoord ten gunste van het cholinerge systeem. Dit is de reden voor het corrigeren van de invloed van neuroleptica extrapiramidale bijwerkingen van anticholinerge geneesmiddelen (offsets). Chloorprothixeen, clozapine en olanzapine hoge affiniteit voor muscarinereceptoren en zijn vrijwel geen extrapiramidale neveneffecten, aangezien zowel blok cholinerge en dopaminerge receptoren. Haloperidol en fenothiazinen piperazine serie hebben een duidelijk effect op de dopamine receptoren, maar weinig effect op de choline. Dit is te danken aan hun vermogen om extrapiramidale bijwerkingen, die worden gereduceerd bij het gebruik van zeer hoge doses wanneer holinoliticheskoe invloed merkbaar wordt induceren. Naast het verminderen dofaminblokiruyuschego acties op D2-receptoren nigrostrialnoy gebied en nivellering extrapyramidale bijwerkingen, door sterke cholinerge invloed verslechtering van cognitieve functies, inclusief mnestic stoornissen en perifere bijwerkingen (droge slijmvliezen, troebel zicht accommodatie, constipatie, urineretentie veroorzaken verwarring, enz.). Voldoende sterke blokkering neuroleptica oefenen gevolgen histamine receptoren type I, geassocieerd waarmee met name de ernst van sedatie en gewichtstoename als gevolg van toegenomen eetlust. Anti-allergische en anti-jeuk effect antipsychotica ook binden met hun antihistamine-eigenschappen.

Naast dopamine-blokkerende, antiserotonerge, anticholinergische en anticholinergische effecten bezitten de meeste antipsychotica adrenolytische eigenschappen, d.w.z. Blokkeert zowel de centrale als perifere al-adrenerge receptoren. Dergelijke adrenoblokkers, zoals chloorpromazine en chloorprotixen, hebben een uitgesproken sedatief effect. Bovendien is het blokkerende effect van deze geneesmiddelen de oorzaak van neurovegetatieve bijwerkingen (arteriële hypotensie, tachycardie, enz.), Evenals versterking van het antihypertensieve effect van adrenoblokkers.

In het werk van een groot aantal auteurs worden gegevens gegeven over de bindingssterkte (affiniteit) van individuele neuroleptica met verschillende soorten neuroreceptoren. 

Volgens het neurochemische profiel kunnen typische en atypische antipsychotica die voornamelijk in de klinische praktijk worden gebruikt, voorwaardelijk in zes groepen worden verdeeld.

De eerste groep omvat selectieve blokkers D2 en D4-receptor (sulpiride, amisudprid, haloperidol et al.) Van de groepen benzamide en butyrofenonderivaten. Kleine doses vooral door blokkade van presynaptische D4-receptoren activeren ze dopaminerge neurotransmissie en stimulerend (dezingibiruyuschee) optreden in grote doses - blokkeren D2-receptoren in alle hersengebieden die klinisch manifesteert uitgesproken antipsychotisch effect, alsook extrapyramidale en endocrine (met het oog op prolactinemie) door aandoeningen van de zijkant.

De tweede groep omvatten sterk D2-receptor blokkerende middelen, en geneesmiddelen blokkeren zwak tot matig NT2A - 5 en 5-HT1A receptoren (. Flupentixol, flufenazine, zuclopenthixol et al), d.w.z. Voornamelijk piperazinederivaten van fenothiazine of thioxanthenen dichtbij hen in de stereochemische structuur. Als de eerste groep van geneesmiddelen, de neuroleptica hebben allereerst een uitgesproken antipsychotische (ingrijpende) optreden en veroorzaken extrapiramidale effecten en peochnye prolactinemia. In kleine doses hebben ze een matig activerend (psychostimulerend) effect.

De derde groep bestaat uit; multivalente sedatieve neuroleptica, ongedifferentieerde de meeste neuroreceptoren. Deze geneesmiddelen hebben een duidelijk tot expressie gebracht blokkerend effect op dopamine-receptoren en veroorzaken ook sterke adrenolitische en cholinolytische effecten. Deze omvatten de meeste neuroleptica kalmerend voornamelijk alifatische en piperidine derivaten van fenothiazine en dicht bij hen in de stereochemische structuur thioxanthenen (chloorpromazine, levomepromazine, chloorprothixeen et al.). Het spectrum psychotrope activiteit van deze geneesmiddelen wordt gedomineerd vooral uitgesproken sedatie primair dat ongeacht de toegepaste dosis en milde antipsychotisch effect ontstaat. Bovendien holinoliticheskogo deze groep geneesmiddelen vanwege de uitgesproken veroorzaken lichte tot matige extrapiramidale bijwerkingen en neuroendocriene, maar vaak leiden tot de ontwikkeling van orthostatische hypotensie en andere autonome reacties vanwege uitgedrukt a1-adrenoceptor blokkade.

De vierde groep omvat neuroleptica, gebalanceerd, dus even blokkeren D2- en 5-HT2A-receptoren (deze laatste enigszins) en matig - .. A1-adrenoceptoren. Deze groep omvat vertegenwoordigers van de nieuwe generatie van atypische antipsychotica (risperidon, ziprasidon, sertindol) met een andere chemische structuur. Het neurochemische werkingsmechanisme bepaalt hun selectieve invloed voornamelijk op de mesolimbische en mesocorticale gebieden van de hersenen. Samen met een duidelijke antipsychotisch effect of geen zwakke extrapiramidale bijwerkingen (bij gebruik van therapeutische doses), mild tot matig, en matige prolactinemia adrenolytische eigenschappen (hypotensieve reactie) Deze groep kan neuroleptica corrigeren negatieve symptomen veroorzaakt door stimulatie van dopaminergische transmissie in de hersenen cortex.

De vijfde groep bestaat uit polyvalente atypische antipsychotica van tricyclisch dibenzodiazepine of een structuur ernaast (clozapine, olanzapine en quetiapine). Net als de medicijnen van de derde groep blokkeren ze de meeste neuroreceptoren ongedifferentieerd. 5-HT2a-receptoren blokkeren echter sterker dan D2- en D4-receptoren, vooral in het norsbevolkte gebied. Dit bepaalt de feitelijke afwezigheid of zwak extrapiramidaal effect en de afwezigheid van neuro-endocriene bijwerkingen geassocieerd met verhoogde productie van prolactine met een duidelijk antipsychotisch effect en het vermogen om de ernst van negatieve symptomen te verminderen. Bovendien hebben alle geneesmiddelen van deze groep uitgesproken adrenogische en antihistaminische eigenschappen, die sedatieve en hypotensieve effecten bepalen. Clozapine en olanzapine hebben een redelijk uitgesproken blokkeringseffect ook op muscarine-receptoren en leiden tot de ontwikkeling van cholinolytische bijwerkingen.

Aldus is het vermogen om postsynaptische dopaminerge receptoren te blokkeren met compensatoire versterking van de synthese en het metabolisme van dopamine de enige algemene biochemische eigenschap voor alle onderzochte neuroleptica in deze groepen.

Tot de zesde groep behoort tot nu toe het enige atypische antipsychoticum aripiprazol, dat relatief recent verscheen op de binnenlandse psychofarmacologische markt. Deze drug - gedeeltelijke agonist van de dopamine D2-receptor bovendien werkt als een functionele antagonist giperdofaminergicheskom toestand en als functionele agonist op gipodofaminergicheskom profiel. Dit unieke receptorprofiel van aripiprazol maakt het mogelijk om het risico op extrapiramidale stoornissen en hyperprolactinemie te verminderen wanneer het wordt gebruikt. Bovendien werkt aripiprazol als een gedeeltelijke agonist van 5-HT1a-receptoren en is het tegelijkertijd een antagonist van 5-HT2a-receptoren. Gemeend wordt dat deze interactie met receptoren leidt in het algemeen tot een evenwichtige werking van serotonine en dopamine systemen, maar het werkingsmechanisme van aripiprazol kunnen worden aangeduid als stabiliserende dopamine-serotonine systeem.

Het huidige niveau van kennis over de neurochemische werkingsmechanismen van neuroleptica stelt ons dus in staat een nieuwe pathogenetisch meer onderbouwde farmacodynamische classificatie van deze groep psychofarmaca voor te stellen. Het gebruik van deze classificatie maakt het mogelijk om in grote mate het spectrum van psychotrope activiteit, verdraagbaarheid en waarschijnlijke geneesmiddelinteracties van een bepaald medicijn te voorspellen. Met andere woorden, de kenmerken van de neurochemische activiteit van het preparaat bepalen grotendeels de kenmerken van zijn klinische activiteit, die de selectie van een antipsychotisch medicijn voor een bepaalde patiënt zou moeten leiden.

De effectiviteit van elke globale antipsychotische effecten van neuroleptica werd geëvalueerd door het zogenaamde equivalente chloorpromazine, welke als 1. Bijvoorbeeld, haloperidol, chloorpromazine equivalent genomen = 50. Dit betekent dat 1 mg antipsychotische werkzaamheid vergelijkbaar met haloperidol 50 mg chloorpromazine. Op basis van deze rubriceringsindexvelden ontwikkeld die voorziet in de toewijzing van neuroleptica, hoge (equivalent chloorpromazine> 10.0), matige (equivalent chloorpromazine = 1,0-10,0) en lage (equivalent chloorpromazine = 1,0) antipsychotische activiteit, genaamd octrooi. Typische antipsychotica (antipsychotica van de eerste generatie) gedurende bijna een halve eeuw werden veel gebruikt in klinische psychofarmacotherapie. Het spectrum van hun therapeutische activiteit omvat:

• een algemene antipsychotische werking in de vorm van het vermogen om op differentiële en differentiële wijze de verschillende manifestaties van psychose te verminderen:
• primaire sedatieve (remmende) werking - het vermogen van medicijnen om snel psychomotorische agitatie te stoppen;
• selectief, selectief antipsychotisch effect, gemanifesteerd in het vermogen om individuele symptomen te beïnvloeden: delier, hallucinaties, ontremming van aandrijvingen, enz.;
• het activeren van (disinhibiting, disinhibiting, anti-auretic) neurotropic action, gemanifesteerd door de ontwikkeling van extrapiramidale symptomen;
• somatotrope werking in de vorm van ontwikkeling van neuroendocriene en vegetatieve bijwerkingen;
• depressor-effect, uitgedrukt in het vermogen van sommige antipsychotica om depressieve symptomen te veroorzaken.

De effectiviteit van antipsychotica van de eerste generatie bij de behandeling van niet alleen psychotische stoornissen, maar ook schendingen in het kader van de borderline psychiatrie is herhaaldelijk bewezen en onmiskenbaar. Daarom blijven ze, ondanks de hoge frequentie van bijwerkingen van therapie wanneer ze worden voorgeschreven, in de medische praktijk.

atypisch antipsychoticum

Moderne richtlijnen bevatten gegevens over de voordelen van het gebruik van de tweede generatie antipsychotica in farmacotherapie. De term "atypisch" (een synoniem - antipsychotica van de tweede generatie) is voorwaardelijk en gebruikt deze voornamelijk voor het gemak van het aanwijzen van een nieuwe generatie. Preparaten van deze groep in vergelijking met traditionele neuroleptica zijn effectiever in het corrigeren van negatieve, affectieve en cognitieve stoornissen, wat gepaard gaat met betere verdraagbaarheid en een lager risico op extrapiramidale symptomen. Verschillen in de aard van het therapeutische effect van deze of gene remedie van een aantal atypische antipsychotica verklaren, net als in de groep van typische neuroleptica, het individuele profiel van farmacologische effecten.

Om de mogelijkheden van psychofarmacotherapie atypische antipsychotica te verduidelijken, is het raadzaam om zich te concentreren op de voorbereidingen van deze groep geregistreerd in Rusland.

[29], [30], [31], [32], [33], [34],

Closapine (dizenzodiazepine)

De voorouder van een groep atypische antipsychotica. Het werkingsmechanisme van clozapine kenmerk geringe D2-receptor blokkade met gelijktijdig hoge antagonisme van 5-HT2A-receptoren, a1, a2-adrenerge en histamine H1 receptors. Het heeft bewezen een effectief antipsychoticum in geval van resistentie tegen andere antipsychotica (de reserve groep van het geneesmiddel) en wordt geïndiceerd voor de behandeling van chronische manie, psychotische opwinding, agressie. In de huisartspraktijk wordt clozapine vaak voorgeschreven om sedatie te bereiken en als een hypnoticum bij psychotische patiënten. Erkend moet worden dat een dergelijk gebruik van clozapine niet overeenkomt met het belangrijkste profiel van indicaties voor gebruik in de therapie. Waarschijnlijk moet de houding ten opzichte van dit antipsychoticum als voorbereiding van ondergeschikt belang worden heroverwogen, omdat het vandaag de enige remedie is met bewezen werkzaamheid bij resistente patiënten.

Clozapine veroorzaakt, in tegenstelling tot typische neuroleptica, geen ernstige ecstapiramide-aandoeningen als gevolg van de lage affiniteit die hierboven is opgemerkt voor 02-receptoren. Het bleek ook dat het kan worden gebruikt om late dystonie en ernstige akathisie te behandelen. Gezien het kleine risico van ontwikkeling van het ZNS, kan clozapine worden beschouwd als een voorkeursmedicatie bij patiënten die eerder aan deze complicatie leden.

Niettemin kan er met clozapine-therapie een aantal ernstige bijwerkingen optreden. De gevaarlijkste (zelfs met de benoeming van kleine doses) is agranulocytose, die optreedt bij 0,5 - 1,0% van de patiënten. Naast andere belangrijke bijwerkingen, mogelijk met het gebruik van het medicijn, dient te worden opgemerkt dat slaperigheid, hypersalivatie en gewichtstoename vaak verhoogd is met de tijd van de benoeming van clozapine onder invloed van eerdere antipsychotische therapie. Het moet ook aandacht besteden aan de mogelijkheid zich te ontwikkelen met zijn inname van tachycardie, arteriële hypotensie en epileptische aanvallen. De waarschijnlijkheid van het optreden van aanvallen hangt af van de dosis. Hun risico neemt aanzienlijk toe als de dosis clozapine hoger is dan 600 mg / dag. De ontwikkeling van aanvallen is geen contra-indicatie voor de verdere toediening van het geneesmiddel, maar vereist een verlaging van de dosis van een halve dosis en de toediening van anticonvulsiva, zoals valproïnezuur. Preventie van bijwerkingen van de behandeling met clozapine omvat zorgvuldige monitoring van het witte bloedbeeld, evenals ECG en endocriene parameters.

Bij overdosering clozapine mogelijke indrukken van bewustzijn tot de ontwikkeling van de coma en de symptomen geassocieerd met de anticholinerge effecten (tachycardie, delirium), convulsies, respiratoire depressie, extrapiramidale syndromen. Een dodelijke afloop kan optreden wanneer een dosis van meer dan 2500 mg van het geneesmiddel wordt ingenomen.

[35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42],

Risperidon

Een benzisoxazol-derivaat met een hoge affiniteit voor serotonine- en dopamine-Dj-receptoren met een overheersend effect op het serotoninesysteem. Het medicijn heeft uitgebreide indicaties voor gebruik, waaronder verlichting exacerbatie, anti-terugval therapie, therapie van de eerste psychotische episode, correctie van negatieve symptomen van schizofrenie. Het vermogen van het medicijn om het cognitieve functioneren van patiënten met schizofrenie te verbeteren, wordt genoteerd. Voorlopige gegevens zijn verkregen dat risperidon ook comorbide affectieve symptomen bij patiënten met schizofrenie vermindert en mogelijk het favoriete medicijn is bij de behandeling van bipolaire affectieve stoornissen.

Bijwerkingen van de behandeling met risperidon, met name extrapiramidale stoornissen, zijn dosisafhankelijk en komen vaker voor bij een dosis hoger dan 6 mg / dag. Andere bijwerkingen zijn misselijkheid, braken, angst, slaperigheid, verhoogde serum prolactinespiegels. Langdurig gebruik van risperidon kan leiden tot een toename van het lichaamsgewicht en de ontwikkeling van type 2 diabetes, maar minder waarschijnlijk dan olanzapine, clozapine.

In geval van een overdosis, slaperigheid, epileptische aanvallen, verlenging van het QT-interval en uitbreiding van het QRS-complex, is arteriële hypotensie mogelijk. Gevallen van dodelijke afloop bij een overdosis risperidon worden beschreven.

Het onbetwiste voordeel van het medicijn - de aanwezigheid van vloeibare en snel oplossende (sublinguale) vormen, waarvan het gebruik de ontvangst van het medicijn in het lichaam van de patiënt versnelt en de controle over de inname ervan vergemakkelijkt. Er is ook een verlengde vorm van het medicijn - een poeder voor de bereiding van een suspensie voor intramusculaire injectie (constapperpiperidon in microsferen). Het wordt aanbevolen voor ondersteunende behandeling van schizofrene patiënten, vooral voor patiënten met een slechte therapietrouw. Het is noodzakelijk om rekening te houden met het feit dat voor het verkrijgen van het geneesmiddel in de bloedbaan duurt ongeveer drie weken, dus aan het begin van de therapie Consta-risperidon patiënt moet bovendien in de vorm van oraal risperidon gedurende ten minste 3 weken na de eerste injectie.

Olanzapine

Door farmacologische werking vergelijkbaar met clozapine als pleyomorfnym receptorprofiel een significante affiniteit voor serotonine, muscarinische, a1-adrenerge, histamine receptoren. De therapeutische activiteit van olanzapine vertoont overeenkomsten met de werkzaamheid van clozapine en risperidon bij het beïnvloeden van de positieve, negatieve en depressieve symptomen van schizofrenie. Echter, werden gegevens verkregen over de grotere efficiëntie van olanzapine in vergelijking met andere atypische antipsychotica bij patiënten met een eerste psychotische episode en correctie cognitieve prestaties. Merk op dat bij het begin van de behandeling met de tablet vorm van het geneesmiddel kan een snelle weergave van het effect met een verhoogde agitatie en angst dezingibiruyuschego. Daarom is het gebruik van de injectievorm van het geneesmiddel aangewezen voor de behandeling van aanvallen gepaard gaand met ernstige psychomotorische agitatie.

Olanzapine veroorzaakt zelden extrapiramidale stoornissen of tardieve dyskinesie, en de meest voorkomende bijwerkingen bij gebruik zijn stofwisselingsstoornissen en gewichtstoename. Gevonden werd dat bij patiënten die olanzapine vaak verhoogde cholesterolspiegels, plasmalipiden en er aanleg voor diabetes type 2, maar soortgelijke effecten optreden met gelijke frequentie bij patiënten behandeld met olanzapine en clozapine. Echter, de verkregen gegevens die body mass toegenomen correleert met de positieve reactie op de ontvangst van olanzapine (dat wil zeggen, fungeert als een belangrijke voorspeller van de behandeling), en verandert in zwaarlijvigheid - slechts 20-30% van de patiënten die met overgewicht hebben gescoord behandeling.

In geval van een overdosis zijn een sedatief effect, een toxische cholinolytische werking, epileptische aanvallen, arteriële hypotensie mogelijk. Tot op heden is er geen overtuigend bewijs voor het vaststellen van het risico van overlijden bij een overdosis van het geneesmiddel.

Quetiapine

Raadpleeg dibenzothiazepine-verbindingen. Het receptorprofiel is in veel opzichten vergelijkbaar met dat van clozapine. Het niveau van binding van quetiapine aan D2-receptoren is laag (minder dan 50%) en kortdurend, zelfs wanneer hoge doses worden gebruikt. Het medicijn is effectief voor de behandeling van positieve, negatieve en algemene symptomen van schizofrenie. Er zijn gegevens over het succesvolle gebruik ervan in beide gevallen van hoge weerstand tegen therapie en om de indicatoren voor het cognitief functioneren van patiënten te verbeteren, wat het recht geeft om het aan te bevelen als een antipsychoticum van de eerste lijn voor onderhoudstherapie van schizofrenie. Tot slot heeft quetiapine een matig antidepressivum, activerend effect. Daarom is het geïndiceerd in de therapie van depressieve waan-aanvallen en aandoeningen van de senesto-hypochondrische cirkel.

De vastgestelde hoge thymotrope activiteit van quetiapine verklaart het feit dat het is geregistreerd als een remedie voor het verlichten en secundaire voorkomen van depressieve stoornissen. Voor de behandeling van manische episodes in het kader van bipolaire stoornissen van type I en II, wordt quetiapine gebruikt als een aanvullend middel. Het ontbreken van injectievormen beperkt het gebruik ervan enigszins bij patiënten met opwinding en agressief gedrag.

Quetiapine heeft een redelijk goede tolerantie, het veroorzaakt praktisch geen extrapyramidale syndromen, behalve wanneer de maximale doses worden gebruikt. Quetiapine veroorzaakt geen hyperprolactinemie, minder vaak dan olanzapine en clozapine, leidt tot een toename van het lichaamsgewicht en een verminderde glucosetolerantie.

Ziprasidon

Heeft een uniek profiel van receptoractiviteit. Als krachtige antagonist van 5HT2a-receptoren en D2-receptoren is het ook een actieve remmer van de heropname van serotonine en norepinefrine. Klinische studies hebben een aanzienlijke superioriteit van ziprasidon aangetoond in zijn effect op psychotische symptomen en manifestaties van agressie in vergelijking met haloperidol. Ook werden gegevens verkregen over het positieve effect van ziprasidon op cognitieve functies van schizofrene patiënten, evenals over comorbide affectieve symptomen, indicatoren van sociaal functioneren. Ziprasidon wordt gewoonlijk goed verdragen en veroorzaakt uitzonderlijk zelden extrapiramidale syndromen, gewichtstoename en metabole stoornissen. Vaak is er een verlenging van het QT-interval van meer dan 460 ms, dus patiënten die dit medicijn krijgen, is het raadzaam om vóór de benoeming van het medicijn een ECG-studie uit te voeren en de monitoring tijdens de behandeling te controleren. Speciale aandacht moet worden besteed aan gelijktijdige behandeling (antiaritmica), die de verlenging van het QT-interval kan verergeren en kan leiden tot hartritmestoornissen, ventrikelfibrilleren.

Sertindol

Verwijs naar derivaten van fenylindol. Het heeft een hoog functioneel antagonisme met betrekking tot D2-, serotonine (met name 5-HT2a-receptoren) en al-adrenerge receptoren. Volgens elektroneuschemische studies remt sertindol op selectieve wijze dopaminereceptoren in het ventrale segmentgebied. Deze selectiviteit biedt naar alle waarschijnlijkheid een laag risico op extrapyramidale syndromen en hyperprolactinemie wanneer het medicijn wordt gebruikt. De resultaten van vergelijkende studies hebben aangetoond dat sertindol vergelijkbaar is met haloperidol in termen van antipsychotische activiteit. Het medicijn heeft een uitgesproken disinhibitory effect bij patiënten met negatieve en depressieve symptomen, die het vergelijkbare effect van rispolept overtreft. Er zijn ook gegevens die de werkzaamheid van sertindol voor de correctie van cognitieve stoornissen bevestigen bij patiënten met schizofrenie. Sertindol wordt in de regel door patiënten goed verdragen, veroorzaakt zelden sedatie en wordt daarom aanbevolen als een substituut voor het optreden van bijwerkingen tijdens therapie met andere moderne antipsychotica.

Van de ernstige bijwerkingen merkte het vermogen van het medicijn op om het interval van Q-T te verlengen, wat kan leiden tot hartritmestoornissen. Bij het analyseren van post-marketingonderzoek werd het duidelijk dat het cardiologische profiel van sertindol niet verschilt van dat van andere antipsychotica van de nieuwe generatie.

Aripiprazole

Heeft vergelijkbare antipsychotische activiteit als andere atypische agentia, maar heeft een grotere impact op de parameters van cognitief functioneren van schizofrene patiënten. De unieke farmacologische werking van het medicijn, een gedeeltelijke agonist van D2-receptoren, hierboven vermeld, maakt het mogelijk om het risico van extrapyramidale syndromen en hyperprolactinemie te verminderen wanneer het wordt gebruikt.

[43], [44], [45], [46], [47], [48]

Amisulpride

Ze verwijzen naar de klasse van gesubstitueerde benzamiden. Het geneesmiddel bindt selectief aan subtype D2 en D3-dopaminerge receptoren heeft geen affiniteit voor subtypen D1-, D4- en D5-, alsmede serotonine, histamine H1 en adrenerge a1-cholinerge receptoren. Bij gebruik in hoge doses blokkeert het postsynaptische D2-receptoren. In lage doses blijkt dezingibiruyuschy effect door blokkade van presynaptische D2, D3-receptor en daarom wordt het gebruik is ook effectief bij de behandeling van negatieve symptomen, maar het is - gecombineerd D2-receptorantagonist en serotoninereceptoren. De resultaten van een aantal onderzoeken duiden op een uitgesproken antipsychotische werking van het geneesmiddel bij gebruik van hoge doses, wat superieur is aan de traditionele geneesmiddelen.

[49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56],

Bijwerkingen van antipsychotische therapie

De tabel toont de belangrijkste bijwerkingen van therapie met atypische antipsychotica.

Het medicijn	Extrapiramidale syndromen	Geleidingsstoornis op het ECG	Metabole stoornissen (gewichtstoename, toename van glucose, cholesterol, triglyceriden in het bloed)
Clozapine	.	++		++	++ -
Risperidon	++	+/-	++	+/-
Olanzapine	+	+/-	+++	++	+++
Quetiapine		+/-	+	+/-	---
Ziprasidon	+	++	+/-	+/-	+/-
Sertindol		++	-	+/-	-
Ariliprazol	-	---	+/-	-	-
Amisulpride	++				+/-

Let op. Ernst van bijwerkingen: "+++" - hoog: "++" - gemiddeld; "+" - laag; "+/-" - twijfelachtig; "-" - is afwezig.

Extrapiramidale syndromen

Een van de belangrijkste kenmerken van atypische antipsychotica, in tegenstelling tot traditionele, is hun lage vermogen om extrapyramidale syndromen te veroorzaken, wat een doorbraak was in de ondersteuning van farmacotherapie van schizofrenie. Echter, zoals uit de gegevens van de tabel blijkt, kunnen bij gebruik van bepaalde geneesmiddelen uit deze serie (risperidon, amisulpride) dergelijke symptomen optreden, die speciale aandacht vereisen wanneer ze worden toegewezen.

[3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10],

ECG-stoornissen

De mogelijkheid om cardiologische bijwerkingen te ontwikkelen is een ernstig probleem bij het gebruik van sommige moderne antipsychotica in therapie. In deze gevallen is het een verlenging van het Q-T-interval, wat kan leiden tot aritmie. Onderbreking van de geleiding, vooral de verlenging van het Q-T-interval, wordt meestal waargenomen met clozapine, sertindol, ziprasidon. Gelijktijdige pathologie in de vorm van bradycardie, atrioventriculaire blokkade, hypothyreoïdie kan bijdragen aan het optreden van deze complicatie bij de behandeling van de bovengenoemde geneesmiddelen. Momenteel wordt ECG-monitoring ongeveer elke 3 maanden aanbevolen bij patiënten die onderhoudstherapie met atypische antipsychotica krijgen.

[11], [12], [13], [14], [15]

Endocriene aandoeningen

Op dit moment is de grootste zorg het vermogen van atypische antipsychotica om gewichtstoename te veroorzaken. De toename van het lichaamsgewicht, glucose, triglyceriden in het bloed kan leiden tot metabole stoornissen en de ontwikkeling van type 2 diabetes. Vooral zorgvuldige en wekelijkse monitoring van biochemische parameters tijdens de behandeling met clozapine en olanzapine is noodzakelijk. Volgens J. Geddes et al. (2000), R.V. Jones, PF Buckley (2006), moet het raadzaam worden erkend om een grondig onderzoek van de patiënten uit te voeren voordat ze voorschrijven aan een bepaald antipsychoticum moderne generatie, omdat het bekend is dat metabole stoornissen komen vaker voor bij patiënten die een familiegeschiedenis, overgewicht, lipidenspectrum en hyperglycemie gehad begin van de behandeling. Het monitoringalgoritme voorgesteld door P.V. Jones, PF Buckley (2006), bevat verschillende items.

• Verzameling van anamnese en familiale factoren met betrekking tot het risico van stofwisselingsstoornissen.
• Registratie van body mass index, ECG, bloeddruk en pols voor de behandeling.
• Verzameling van laboratoriumgegevens (glucose, lipidespectrum, cholesterol) vóór het begin van de therapie.
• Regelmatige controle van de body mass index, vitale functies tijdens de behandeling.
• Controle van laboratoriumgegevens tijdens de behandeling.

Het optreden van hyperprolactinemie bij antipsychotische therapie is te wijten aan de centrale blokkade van dopaminereceptoren in de hypothalamus, die leidt tot de afgifte van prolactine in de voorkwab van de hypofyse. De meest voorkomende hyperprolactinemie treedt op bij behandeling met olanzapine, risperidon en amisulpride.

[16], [17], [18], [19], [20]

Agranulocytose

Een andere ernstige complicatie van antipsychotische therapie. Het kan worden waargenomen met clozapine en olanzapine. Volgens J. Geddes et al. (2000), werd hij gediagnosticeerd tijdens de eerste 3 maanden bij 1-2% van de patiënten die deze medicijnen gebruikten. Raadpleeg in dit verband een wekelijkse bloedtest bij patiënten die deze geneesmiddelen gebruiken tijdens de eerste 18 weken van de therapie en maandelijkse monitoring in de toekomst. Er werd aangetoond dat, toen de dosis van de bovengenoemde neuroleptica afnam, de klinische bloedtest weer normaal werd. Tegelijkertijd moet worden onderkend dat er momenteel geen duidelijke strategie bestaat voor patiënten die de bijwerkingen ervaren die gepaard gaan met een stofwisselingsstoornis. Vervang meestal een atypisch antipsychoticum op een ander. Een ander veelbelovend gebied zou de benoeming moeten zijn van speciale corrigerende therapie, in het bijzonder het gebruik van het geneesmiddel bromocriptine voor de correctie van hyperprolactinemie. Ideal moet worden beschouwd als een situatie waarin een patiënt met dergelijke stoornissen wordt genezen met periodieke betrokkenheid van internisten, met name endocrinologen, cardiologen en andere specialisten.

Tot slot moet worden opgemerkt dat, in overeenstemming met de bovenstaande algoritmen voor de benoeming en bewaking van niet alleen de mentale, maar ook de fysieke toestand van patiënten, tweedegeneratiegeneesmiddelen veiliger zijn dan typische neuroleptica.

Momenteel worden een aantal antipsychotica ontwikkeld. Voorbereidingen van de volgende generatie zullen waarschijnlijk een ander werkingsmechanisme hebben (bijvoorbeeld om een GABA-ergisch profiel te hebben) en zullen verschillende manifestaties van schizofrenie kunnen beïnvloeden, inclusief de feitelijke stoornissen in het tekort.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28],