Chronische lymfoleukaemie (chronische lymfocytaire leukemie)

Chronische lymfatische leukemie, de meest voorkomende vorm van leukemie in het Westen, wordt gekenmerkt door volwassen, abnormale neoplastische lymfocyten met een abnormaal lange levensduur. Leukemische infiltratie wordt waargenomen in het beenmerg, de milt en de lymfeklieren.

Symptomen kunnen afwezig zijn of lymfadenopathie, splenomegalie, hepatomegalie en aspecifieke symptomen als gevolg van bloedarmoede (vermoeidheid, malaise) omvatten. De diagnose wordt gesteld op basis van een perifeer bloeduitstrijkje en beenmergaspiraat. De behandeling wordt pas gestart als er symptomen optreden en is gericht op het verlengen van de overleving en het verminderen van de symptomen. De therapie omvat chloorambucil of fludarabine, prednisolon, cyclofosfamide en/of doxorubicine. Monoklonale antilichamen zoals alemtuzumab en rituximab worden steeds vaker gebruikt. Palliatieve radiotherapie wordt gebruikt bij patiënten bij wie de lymfadenopathie of splenomegalie de functie van andere organen aantast.

De incidentie van chronische lymfatische leukemie neemt toe met de leeftijd; 75% van alle gevallen wordt gediagnosticeerd bij patiënten ouder dan 60 jaar. De ziekte komt twee keer zo vaak voor bij mannen. Hoewel de oorzaak van de ziekte onbekend is, komt de ziekte in sommige gevallen wel voor in de familie. Chronische lymfatische leukemie is zeldzaam in Japan en China, en de incidentie lijkt niet verhoogd te zijn bij expats in de Verenigde Staten, wat wijst op een genetische factor. Chronische lymfatische leukemie komt veel voor bij Joden uit Oost-Europa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Pathofysiologie van chronische lymfatische leukemie

In ongeveer 98% van de gevallen vindt maligne transformatie van CD4 ⁺ -B-cellen plaats, met aanvankelijke accumulatie van lymfocyten in het beenmerg en daaropvolgende verspreiding naar de lymfeklieren en andere lymfoïde weefsels, wat uiteindelijk leidt tot splenomegalie en hepatomegalie. Naarmate de ziekte vordert, leidt abnormale hematopoëse tot de ontwikkeling van bloedarmoede, neutropenie, trombocytopenie en een verminderde immunoglobulinesynthese. Veel patiënten ontwikkelen hypogammaglobulinemie en een verminderde antilichaamvorming, mogelijk als gevolg van een verhoogde activiteit van T-suppressiva. Patiënten hebben een verhoogde vatbaarheid voor auto-immuunziekten, zoals auto-immuun hemolytische anemie (meestal Coombs-positief) of trombocytopenie, en een licht verhoogd risico op het ontwikkelen van andere oncologische aandoeningen.

In 2-3% van de gevallen ontwikkelt zich het T-celtype van klonale expansie, en zelfs binnen deze groep worden verschillende subtypes onderscheiden (bijvoorbeeld grote granulaire lymfocyten met cytopenie). Daarnaast omvat chronische lymfatische leukemie andere chronische leukemoïde pathologieën: prolymfocytaire leukemie, leukemische fase van cutaan T-cellymfoom (syndroom van Sézary), harige celleukemie en lymfomateuze leukemie (leukemische veranderingen in wijdverspreid maligne lymfoom). Differentiatie tussen deze subtypes en typische chronische lymfatische leukemie is meestal niet moeilijk.

Symptomen van chronische lymfatische leukemie

De ziekte begint meestal asymptomatisch; chronische lymfatische leukemie wordt vaak toevallig vastgesteld tijdens routinematig bloedonderzoek of onderzoek naar asymptomatische lymfadenopathie. Specifieke symptomen ontbreken meestal; patiënten klagen over zwakte, verlies van eetlust, gewichtsverlies, kortademigheid bij inspanning en een vol gevoel in de maag (met een vergrote milt). Gegeneraliseerde lymfadenopathie, milde tot matige hepatomegalie en splenomegalie worden meestal vastgesteld tijdens onderzoek. Naarmate de ziekte vordert, treedt bleekheid op als gevolg van de ontwikkeling van bloedarmoede. Infiltratie van de huid, maculopapulair of diffuus, wordt meestal gezien bij chronische lymfatische T-celleukemie. Hypogammaglobulinemie en granulocytopenie in de late stadia van chronische lymfatische leukemie kunnen predisponeren tot de ontwikkeling van bacteriële, virale of schimmelinfecties, met name pneumonie. Herpes zoster ontwikkelt zich vaak, waarvan de distributie meestal dermatomaal is.

Klinische stadiëring van chronische lymfatische leukemie

Classificatie en stadium

Beschrijving

Rai

Fase 0	Absolute lymfocytose in het bloed > 10.000/μl en 30% in het beenmerg (vereist voor stadia I-IV)
Fase I	Plus vergrote lymfeklieren
Fase II	Plus hepatomegalie of splenomegalie
Stadium III	Plus bloedarmoede met hemoglobine < 110 g/l
Stadium IV	Plus trombocytopenie met bloedplaatjesaantal <100.000/µL

Binet

Fase A	Absolute lymfocytose in bloed > 10.000/μl en 30% in beenmerg; hemoglobine 100 g/l, bloedplaatjes > 100.000/μl, < 2 betrokken laesies
Fase B	Zoals voor stadium A, maar 3-5 betrokken letsels
Fase C	Zoals voor stadium A of B, maar bloedplaatjes < 100.000/µL

Aangetaste gebieden: nek, oksels, lies, lever, milt, lymfeklieren.

Diagnose van chronische lymfatische leukemie

Chronische lymfatische leukemie wordt vastgesteld door onderzoek van perifeer bloed en beenmerguitstrijkjes; diagnostische criteria zijn verlengde absolute lymfocytose van het perifere bloed (> 5000/μl) en een toename van het aantal lymfocyten in het beenmerg (> 30%). Differentiële diagnose wordt gesteld met behulp van immunofenotypering. Andere diagnostische kenmerken zijn hypogammaglobulinemie (< 15% van de gevallen), minder vaak een verhoogde lactaatdehydrogenasespiegel. Matige anemie (meestal immunohemolytisch) en/of trombocytopenie worden waargenomen in 10% van de gevallen. In 2-4% van de gevallen kan monoklonaal serumimmunoglobuline aanwezig zijn op het oppervlak van leukemische cellen.

Klinische stadiëring wordt gebruikt voor prognose en behandeling. De meest gebruikte stadiëringssystemen zijn de Rai- en Binet-systemen, die voornamelijk gebaseerd zijn op hematologische veranderingen en het volume van de laesie.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Behandeling van chronische lymfatische leukemie

Specifieke therapie omvat chemotherapie, glucocorticoïden, monoklonale antilichamen en radiotherapie. Deze middelen kunnen de symptomen verlichten, maar het is niet aangetoond dat ze de overleving verbeteren. Overbehandeling is gevaarlijker dan onderbehandeling.

Chemotherapie

Chemotherapie wordt gegeven als reactie op de ontwikkeling van ziektesymptomen, waaronder systemische symptomen (koorts, nachtelijk zweten, ernstige zwakte, gewichtsverlies), significante hepatomegalie, splenomegalie en/of lymfadenopathie; lymfocytose groter dan 100.000/μl; infecties geassocieerd met anemie, neutropenie en/of trombocytopenie. Alkylerende middelen, met name chloorambucil alleen of in combinatie met glucocorticoïden, vormen al lange tijd de hoeksteen van de behandeling van chronische lymfatische leukemie van de B-cel, maar fludarabine is effectiever. Het zorgt voor langere remissieperioden dan andere middelen, hoewel er geen toename van de overleving is aangetoond. Interferon a, deoxycoformycine en 2-chlorodeoxyadenosine zijn zeer effectief gebleken bij haarcelleukemie. Patiënten met prolymfocytaire leukemie en lymfomateuze leukemie hebben doorgaans combinatiechemotherapie nodig en reageren vaak slechts gedeeltelijk op de therapie.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Glucocorticoïdetherapie

Immunohemolytische anemie en trombocytopenie zijn indicaties voor behandeling met glucocorticoïden. Prednisolon 1 mg/kg oraal eenmaal daags bij patiënten met gedissemineerde chronische lymfatische leukemie resulteert soms in een dramatisch snelle verbetering, hoewel de werkingsduur vaak kort is. Metabole complicaties en een toename van de frequentie en ernst van infecties vereisen voorzorgsmaatregelen bij langdurig gebruik van prednisolon. Prednisolon in combinatie met fludarabine verhoogt het risico op infecties veroorzaakt door Pneumocystis jiroveci (voorheen P. carinii) en Listeria.

Monoklonale antilichaamtherapie

Rituximab is het eerste monoklonale antilichaam dat succesvol is gebruikt voor de behandeling van lymfoïde maligniteiten. Het partiële responspercentage bij standaarddoses bij patiënten met chronische lymfatische leukemie is 10-15%. Bij onbehandelde patiënten is het responspercentage 75%, met complete remissie in 20%. Het responspercentage met alemtuzumab bij eerder behandelde patiënten die ongevoelig zijn voor fludarabine is 75%, en bij onbehandelde patiënten 75-80%. Problemen die verband houden met immunosuppressie komen vaker voor bij alemtuzumab dan bij rituximab. Rituximab wordt gebruikt in combinatie met fludarabine of met fludarabine en cyclofosfamide; deze combinaties verhogen het percentage complete remissie significant, zowel bij eerder behandelde als bij niet eerder behandelde patiënten. Momenteel wordt alemtuzumab in combinatie met rituximab en chemotherapie gebruikt voor de behandeling van minimale restziekte, wat leidt tot effectieve eliminatie van beenmerginfiltratie door leukemiecellen. Reactivatie van cytomegalovirus en andere opportunistische infecties treedt op bij het gebruik van alemtuzumab.

Stralingstherapie

Voor kortdurende verlichting van ziektesymptomen kan lokale radiotherapie worden gebruikt om lymfeklieren, de lever en de milt te behandelen. Soms is een lage dosis totale lichaamsbestraling effectief.

Prognose voor chronische lymfatische leukemie

De mediane overlevingstijd voor patiënten met B-cel chronische lymfatische leukemie of de complicaties ervan is ongeveer 7-10 jaar. De onbehandelde overleving van patiënten met stadium 0 en II bij diagnose varieert van 5 tot 20 jaar. Patiënten met stadium III of IV overlijden binnen 3-4 jaar na diagnose. Progressie naar beenmergfalen gaat meestal gepaard met een korte levensverwachting. Patiënten met chronische lymfatische leukemie hebben een hoog risico op het ontwikkelen van secundaire kankers, met name huidkanker.

Ondanks de progressie van chronische lymfatische leukemie blijven sommige patiënten enkele jaren asymptomatisch; behandeling is pas geïndiceerd als de ziekte vordert of symptomen zich ontwikkelen. Genezing is meestal onhaalbaar en de behandeling is gericht op het verlichten van symptomen en het verlengen van de overleving. Ondersteunende zorg omvat transfusies van rode bloedcellen of erytropoëtine bij bloedarmoede; bloedplaatjestransfusies bij bloedingen als gevolg van trombocytopenie; en antimicrobiële middelen bij bacteriële, schimmel- of virale infecties. Omdat neutropenie en agammaglobulinemie de afweer tegen bacteriën verminderen, dient antibiotische therapie bactericide te zijn. Bij patiënten met hypogammaglobulinemie en recidiverende of refractaire infecties, of profylactisch wanneer er binnen 6 maanden meer dan twee ernstige infecties ontstaan, dienen therapeutische immunoglobuline-infusies te worden overwogen.