Glucose-6-fosfaat dehydrogenase deficiëntie: oorzaken, symptomen, diagnose, behandeling

De meest voorkomende enzymopathie is glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie, die bij ongeveer 300 miljoen mensen voorkomt. Op de tweede plaats staat pyruvaatkinasedeficiëntie, die bij enkele duizenden patiënten in de bevolking voorkomt. Andere typen enzymatische defecten in rode bloedcellen zijn zeldzaam.

Prevalentie

Glucose-6-fosfaatdehydrogenase-deficiëntie is ongelijk verdeeld over de bevolking van verschillende landen: het wordt het vaakst aangetroffen bij inwoners van Europese landen aan de Middellandse Zee (Italië, Griekenland), Sefardische Joden, en in Afrika en Latijns-Amerika. Glucose-6-fosfaatdehydrogenase-deficiëntie wordt veel aangetroffen in de voormalige malariagebieden van Centraal-Azië en Transkaukasië, met name in Azerbeidzjan. Het is bekend dat patiënten met tropische malaria met een tekort aan glucose-6-fosfaatdehydrogenase minder vaak overlijden, omdat erytrocyten met een enzymdeficiëntie minder malariaplasmodia bevatten dan normale erytrocyten. Bij de Russische bevolking komt een tekort aan glucose-6-fosfaatdehydrogenase-activiteit voor bij ongeveer 2% van de mensen.

Hoewel een tekort aan dit enzym wereldwijd veel voorkomt, varieert de ernst ervan per etnische groep. De volgende varianten van enzymtekort in rode bloedcellen zijn geïdentificeerd: A ⁺, A, B ⁺, B" en de Canton-variant.

• Glucose-6-fosfaatdehydrogenase variant B ⁺ is normaal (100% G6PD-activiteit) en komt het meest voor bij Europeanen.
• Variant van glucose-6-fosfaatdehydrogenase B" - Middellandse Zeegebied; de activiteit van rode bloedcellen die dit enzym bevatten, is extreem laag, vaak minder dan 1% van de norm.
• De activiteit van het glucose-6-fosfaatdehydrogenase variant A ⁺ -enzym in erytrocyten is bijna normaal (90% van de activiteit van variant B ⁺ ).
• De glucose-6-fosfaatdehydrogenase DA-variant is Afrikaans, de enzymactiviteit in rode bloedcellen bedraagt 10-15% van de norm.
• Kantonvariant van glucose-6-fosfaatdehydrogenase - bij bewoners van Zuidoost-Azië; enzymactiviteit in rode bloedcellen is aanzienlijk verminderd.

Het is interessant om op te merken dat het "pathologische" enzym van variant A zeer dicht bij de normale varianten van glucose-6-fosfaatdehydrogenase B ⁺ en A ⁺ ligt wat betreft elektroforetische mobiliteit en enkele kinetische eigenschappen. De verschillen liggen in de stabiliteit. Het bleek dat in jonge erytrocyten de activiteit van het enzym van variant A vrijwel niet verschilt van die van variant B. In volwassen erytrocyten verandert het beeld echter dramatisch. Dit komt doordat de halfwaardetijd van het enzym van variant A in erytrocyten ongeveer 5 keer (13 dagen) korter is dan die van de enzymen van variant B (62 dagen). Dat wil zeggen dat de onvoldoende activiteit van glucose-6-fosfaatdehydrogenase van variant A het gevolg is van een aanzienlijk snellere denaturatie van het enzym in erytrocyten dan normaal.

De frequentie van verschillende vormen van glucose-6-fosfaatdehydrogenase-deficiëntie varieert per land. De frequentie van mensen die met hemolyse reageren op de werking van provocerende factoren varieert van 0 tot 15%, en in sommige gebieden zelfs tot 30 %.

Glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie wordt recessief overgeërfd en is gekoppeld aan het X-chromosoom. Vrouwen kunnen homozygoot (geen enzymactiviteit in rode bloedcellen) of heterozygoot (50% enzymactiviteit) zijn. Bij mannen is de enzymactiviteit meestal lager dan 10/0, wat leidt tot uitgesproken klinische manifestaties van de ziekte.

Pathogenese van glucose-6-fosfaatdehydrogenase

Glucose-6-fosfaatdehydrogenase is het eerste enzym in de pentosefosfaatglycolyse. De belangrijkste functie van het enzym is het reduceren van NADP tot NADPH, wat nodig is voor de omzetting van geoxideerd glutathion (GSSG) in de gereduceerde vorm. Gereduceerd glutathion (GSH) is nodig om reactieve zuurstofsoorten (peroxiden) te binden. Pentosefosfaatglycolyse voorziet de cel van energie.

Een tekort aan enzymactiviteit vermindert de energiereserves van de cel en leidt tot het ontstaan van hemolyse, waarvan de ernst afhangt van de hoeveelheid en variant van glucose-6-fosfaatdehydrogenase. Afhankelijk van de ernst van het tekort worden er drie klassen G-6-PD-varianten onderscheiden. Glucose-6-fosfaatdehydrogenase-deficiëntie is gekoppeld aan het X-chromosoom en wordt recessief overgeërfd. Mannelijke patiënten zijn altijd hemizygoot, vrouwelijke patiënten homozygoot.

De belangrijkste functie van de pentosecyclus is het garanderen van voldoende vorming van gereduceerd nicotinamide-adeninedinucleotidefosfaat (NADP) om de geoxideerde vorm van glutamine om te zetten in de gereduceerde vorm. Dit proces is noodzakelijk voor de fysiologische deactivering van oxiderende verbindingen zoals waterstofperoxide die zich ophopen in de rode bloedcellen. Wanneer de concentratie gereduceerd glutathion of de activiteit van glucose-6-fosfaatdehydrogenase, die nodig is om de gereduceerde vorm te behouden, afneemt, vindt oxidatieve denaturatie van hemoglobine en membraaneiwitten plaats onder invloed van waterstofperoxide. Gedenatureerd en neergeslagen hemoglobine wordt in de rode bloedcellen aangetroffen in de vorm van insluitsels - Heinz-Ehrlich-lichaampjes. De erytrocyt met insluitsels wordt snel uit het circulerende bloed verwijderd, hetzij door intravasculaire hemolyse, hetzij door het Heinz-lichaampje met een deel van het membraan en hemoglobine, dat door cellen van het reticulo-endotheliale systeem wordt gefagocyteerd, waarbij de erytrocyt een ‘gebeten’ uiterlijk (degacyt) krijgt.

Symptomen van glucose-6-fosfaatdehydrogenase

De ziekte kan bij kinderen van elke leeftijd worden vastgesteld. Er worden vijf klinische manifestaties van glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie in rode bloedcellen vastgesteld.

1. Hemolytische ziekte bij de pasgeborene die niet gepaard gaat met serologisch conflict (groeps- of Rh-incompatibiliteit).

Geassocieerd met glucose-6-fosfaatdehydrogenase B (Middellandse Zee) en Canton-varianten.

Komt het meest voor bij pasgeborenen van Italianen, Grieken, Joden, Chinezen, Tadzjieken en Oezbeken. Mogelijke factoren die de ziekte kunnen veroorzaken zijn de inname van vitamine K door moeder en kind; het gebruik van antiseptica of kleurstoffen bij de behandeling van de navelstrengwond; en het gebruik van luiers die met mottenballen zijn behandeld.

Bij pasgeborenen met glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie wordt hyperbilirubinemie met kenmerken van hemolytische anemie waargenomen in de rode bloedcellen, maar aanwijzingen voor een serologisch conflict tussen moeder en kind zijn meestal afwezig. De ernst van de hyperbilirubinemie kan variëren en er kan bilirubine-encefalopathie ontstaan.

2. Chronische niet-sferocytaire hemolytische anemie

Deze soort komt voornamelijk voor in Noord-Europa.

Bij oudere kinderen en volwassenen met PI wordt verhoogde hemolyse waargenomen onder invloed van bijkomende infecties en na inname van medicatie. Klinisch worden een constante matige bleekheid van de huid, lichte geelzucht en lichte splenomegalie waargenomen.

3. Acute intravasculaire hemolyse.

Komt voor bij ogenschijnlijk gezonde kinderen na inname van medicijnen, minder vaak in verband met vaccinatie, virusinfectie, diabetische acidose.

Momenteel zijn er 59 potentiële hemolytica geïdentificeerd voor glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie. De groep geneesmiddelen die noodzakelijkerwijs hemolyse veroorzaken, omvat: antimalariamiddelen, sulfonamiden en nitrofuranen.

Acute intravasculaire hemolyse ontwikkelt zich gewoonlijk 48-96 uur nadat de patiënt een geneesmiddel met oxiderende eigenschappen heeft ingenomen.

Geneesmiddelen die hemolyse veroorzaken bij personen met een tekort aan glucose-6-fosfaatdehydrogenase-activiteit in erytrocyten

Geneesmiddelen die klinisch significante hemolyse veroorzaken	Geneesmiddelen die in sommige gevallen een hemolytisch effect hebben, maar onder ‘normale’ omstandigheden (bijvoorbeeld bij afwezigheid van een infectie) geen klinisch significante hemolyse veroorzaken.
Pijnstillers en koortsverlagende middelen
Acetanilide	Fenacetine, acetylsalicylzuur (hoge doses), antipyrine, aminopyrine, para-aminosalicylzuur
Antimalariamiddelen
Pentaquine, pamaquine, primaquine, quinocide	Quinacrine (Atabrine), Kinine, Chloroquine (Delagyl), Pyrimethamine (Daraprim), Plasmaquine
Sulfanilamide-medicijnen
Sulfanilamide, sulfapyridine, sulfacetamide, salazo-sulfapyridine, sulfamethoxypyridazine (sulfapyridazine), sulfacylnatrium, sulfamethoxazol (bactrim)	Sulfadiazine (sulfazine), sulfathiazol, sulfamerazine, sulfazoxazol
Nitrofuranen
Furacilline, furazolidon, furadonine, furagine, furazoline, nitrofurantoïne
Sulfonen
Diaminodifenylsulfon, thiazolfon (promizol)	Sulfoxon
Antibiotica
	Levomycetine (chlooramfenicol), novobiocine-natriumzout, amfotericine B
Tuberculostatische medicijnen
	Natrium para-ammonosalicylaat (PAS-natrium), isonicotinezuurhydrazide, derivaten en analogen daarvan (isoniazide, rimifon, ftivazide, tubazide)
Andere medicijnen
Naftolen (naftaleen), fenylhydrazine, toluïdineblauw, trinitrotolueen, neosalvarsan, nalidoxinezuur (nevigramon)	Ascorbinezuur, methyleenblauw, dimercaprol, vitamine K, colchicine, nitrieten
Producten op basis van planten
	Tuinbonen (Vicia fava), hybride ijzerkruid, velderwt, mannelijke varen, bosbessen, blauwe bosbessen

De ernst van de hemolyse varieert afhankelijk van de mate van enzymtekort en de dosis van het ingenomen medicijn.

Klinisch gezien is de algemene toestand van het kind tijdens een acute hemolytische crisis ernstig. Er worden ernstige hoofdpijn en koorts waargenomen. De huid en sclera zijn bleek en geelzuchtig. De lever is meestal vergroot en pijnlijk; de milt is niet vergroot. Herhaaldelijk braken met gal en intens gekleurde ontlasting worden waargenomen. Een typisch symptoom van acute intravasculaire hemolyse is de verschijning van urine met de kleur van zwart bier of een sterke oplossing van kaliumpermanganaat. Bij zeer intense hemolyse kunnen acuut nierfalen en DIC-syndroom ontstaan, wat tot de dood kan leiden. Na het staken van de medicijnen die de crisis veroorzaken, stopt de hemolyse geleidelijk.

4. Favisme.

Geassocieerd met het eten van tuinbonen (Vicia fava) of het inademen van stuifmeel van sommige peulvruchten. Favisme kan optreden bij het eerste contact met de bonen of worden waargenomen bij personen die deze bonen eerder hebben gegeten maar geen symptomen van de ziekte vertoonden. Jongens overheersen onder de patiënten. Favisme treft het vaakst kinderen van 1 tot 5 jaar; bij jonge kinderen is het proces bijzonder ernstig. Terugval van de ziekte is op elke leeftijd mogelijk. Het tijdsinterval tussen het eten van tuinbonen en het ontwikkelen van een hemolytische crisis varieert van enkele uren tot enkele dagen. De ontwikkeling van de crisis kan worden voorafgegaan door prodromale symptomen: zwakte, koude rillingen, hoofdpijn, slaperigheid, pijn in de onderrug, buik, misselijkheid, braken. Een acute hemolytische crisis wordt gekenmerkt door bleekheid, geelzucht, hemoglobinurie, die tot enkele dagen aanhoudt.

5. Asymptomatische vorm.

Laboratoriumgegevens

In het hemogram van patiënten met glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie wordt normochrome hyperregeneratieve anemie van wisselende ernst waargenomen. Reticulocytose kan significant zijn, in sommige gevallen zelfs tot 600-800%, waarbij normocyten verschijnen. Anisopoikilocytose, basofiele puncturatie van erytrocyten en polychromasie worden opgemerkt, soms zijn erytrocytfragmenten (schistocyten) te zien. Aan het begin van de hemolytische crisis, evenals in de periode van hemolysecompensatie na speciale kleuring van het bloeduitstrijkje, worden Heinz-Ehrlich-lichaampjes in de erytrocyten aangetroffen. Tijdens de crisis wordt bovendien leukocytose met een verschuiving van de leukocytenformule naar links waargenomen.

Biochemisch gezien wordt een toename van de concentratie bilirubine door indirect bilirubine waargenomen, evenals een scherpe stijging van het gehalte aan vrij plasmahemoglobine en hypohaptoglobinemie.

Bij de beenmergpunctie wordt een scherpe hyperplasie van de erytroïde kiem zichtbaar, het aantal erytroïde cellen kan 50-75% van het totale aantal myelokaryocyten bedragen en er worden tekenen van erytrofagocytose vastgesteld.

Om de deficiëntie van glucose-6-fosfaatdehydrogenase in erytrocyten aan te tonen, worden methoden gebruikt voor directe bepaling van de enzymactiviteit in de erytrocyt. Het onderzoek wordt uitgevoerd tijdens de periode van hemolysecompensatie.

Om het erfelijke karakter van de ziekte te bevestigen, moet ook de activiteit van glucose-6-fosfaatdehydrogenase bij de familieleden van de patiënt worden bepaald.

Differentiële diagnose

Het wordt uitgevoerd bij virale hepatitis, andere enzymdeficiënties en auto-immuun hemolytische anemie.

Glucose-6-fosfaatdehydrogenasebehandeling

Het is noodzakelijk om het gebruik van geneesmiddelen die hemolyse veroorzaken, uit te sluiten. Het wordt aanbevolen om foliumzuur te slikken.

Wanneer de hemoglobineconcentratie onder de 60 g/l daalt, wordt er een vervangingstherapie met rode bloedcelmassa uitgevoerd (hieronder worden de kwaliteitseisen en de berekening van het volume rode bloedcelmassa weergegeven).

Splenectomie wordt alleen toegepast bij de ontwikkeling van secundair hypersplenisme, aangezien de operatie niet leidt tot het stoppen van de hemolyse.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]