Familiaire mediterrane koorts (periodieke ziekte): symptomen, diagnose, behandeling

Familiaire mediterrane koorts (FMF, een periodieke ziekte) is een erfelijke aandoening die wordt gekenmerkt door terugkerende koortsaanvallen en peritonitis, soms met pleuritis, huidafwijkingen, artritis en zeer zelden pericarditis. Renale amyloïdose kan zich ontwikkelen, wat kan leiden tot nierfalen. De aandoening komt het meest voor bij mensen van mediterrane afkomst. De diagnose is grotendeels klinisch, hoewel er ook genetische tests beschikbaar zijn. De behandeling omvat colchicine om acute aanvallen te voorkomen, evenals renale amyloïdose bij de meeste patiënten. De prognose met behandeling is goed.

Familiaire mediterrane koorts (FMF) is een ziekte die voorkomt bij mensen van mediterrane afkomst, voornamelijk Sefardische Joden, Noord-Afrikaanse Arabieren, Armeniërs, Turken, Grieken en Italianen. Er zijn echter ook gevallen gemeld bij andere groepen (bijvoorbeeld Asjkenazische Joden, Cubanen en Belgen), waardoor het raadzaam is de diagnose niet alleen op basis van afkomst uit te sluiten. Ongeveer 50% van de patiënten heeft een familiegeschiedenis van de ziekte, meestal inclusief broers en zussen.

De meest voorkomende van de beschreven ziekten, FMF, treft vooral mensen uit het Middellandse Zeegebied (Sefardische Joden, Turken, Armeniërs, Noord-Afrikanen en Arabieren). Er zijn echter ook beschrijvingen van gevallen van periodieke ziekte bij Asjkenazische Joden, Grieken, Russen, Bulgaren en Italianen. De frequentie, afhankelijk van de nationaliteit, is 1:1000 - 1:100000. Het komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen (1,8:1).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Oorzaken terugkerende ziekte

Familiaire mediterrane koorts wordt veroorzaakt door mutaties in het MEFV-gen, gelegen op de korte arm van chromosoom 16, en wordt autosomaal recessief overgeërfd. Het MEFV-gen codeert normaal gesproken voor een eiwit (pyrine of marenostrin) dat tot expressie komt in circulerende neutrofielen. De veronderstelde functie ervan is het verminderen van de ontstekingsreactie, waarschijnlijk door de activering en chemotaxis van neutrofielen te remmen. Mutaties in het gen resulteren in de synthese van defecte pyrinemoleculen; men vermoedt dat kleine, onbekende triggers van de ontstekingsreactie, die normaal gesproken worden gecontroleerd door intact pyrine, niet worden onderdrukt omdat het pyrine defect is. Klinische gevolgen omvatten spontane episodes van voornamelijk neutrofiele ontsteking in de peritoneale holte en elders.

Pathogenese van familiaire mediterrane koorts

Het gen, waarvan het defect deze ziekte veroorzaakt, is gelokaliseerd op de korte arm van chromosoom 16 (Ibr13.3), aangeduid als MEFV, komt voornamelijk tot expressie in granulocyten en codeert voor een eiwit genaamd pyrine (of marenostrin). Het gen bestaat uit 10 exonen die de sequentie van 781 aminozuren reguleren. Er zijn 26 mutaties beschreven, voornamelijk in exon 10, evenals in exon 2. De meest voorkomende mutatie is M694V (methionine-naar-valine-substitutie) - komt voor bij 80% van de onderzochte patiënten met periodieke ziekte, gaat gepaard met een ernstig beloop van de ziekte en een hoog risico op amyloïdose. Pyrine behoort tot de familie van transcriptiefactoren en wordt bepaald in het cytoplasma van myeloïde cellen. Op basis van diverse studies wordt aangenomen dat pyrine een negatieve regulerende rol speelt bij de ontwikkeling van het ontstekingsproces.

Symptomen terugkerende ziekte

Familiaire mediterrane koorts begint meestal tussen de leeftijd van 5 en 15 jaar, maar kan veel later of eerder beginnen, zelfs al in de babytijd. Aanvallen komen onregelmatig terug en variëren binnen dezelfde patiënt. Ze duren meestal 24-72 uur, maar soms een week of langer. De frequentie van de aanvallen varieert van twee aanvallen per week tot één aanval per jaar (meestal één aanval om de 2-6 weken). De ernst en frequentie van de aanvallen nemen meestal af tijdens de zwangerschap en met de ontwikkeling van amyloïdose. Spontane remissies kunnen jaren aanhouden.

De belangrijkste manifestatie is een stijging van de lichaamstemperatuur tot 40 °C, meestal gepaard gaand met symptomen van peritonitis. Buikpijn (die meestal begint in één kwadrant en zich verspreidt naar de hele buik) wordt waargenomen bij ongeveer 95% van de patiënten en kan in ernst variëren van aanval tot aanval. Verminderde peristaltiek, een opgezette buik, spanning in de buikspieren en symptomen van peritoneale irritatie ontwikkelen zich vaak op het hoogtepunt van een aanval en zijn bij lichamelijk onderzoek niet te onderscheiden van perforatie van een inwendig orgaan.

Andere verschijnselen zijn onder meer acute pleuritis (bij 30%); artritis (bij 25%), meestal met betrekking tot de knieën, ellebogen en heupen; een erysipelasachtige uitslag op de onderbenen; en zwelling en gevoeligheid van het scrotum veroorzaakt door ontsteking van de testikels. Pericarditis is zeer zeldzaam. De pleurale, synoviale en cutane verschijnselen van familiaire mediterrane koorts variëren echter in frequentie tussen verschillende bevolkingsgroepen en komen in de Verenigde Staten minder vaak voor dan elders.

De ernstigste complicatie van familiaire mediterrane koorts is chronisch nierfalen, veroorzaakt door amyloïde afzettingen in de nieren. Amyloïde afzettingen kunnen ook worden aangetroffen in het maag-darmkanaal, de lever, de milt, het hart, de testikels en de schildklier.

Diagnostics terugkerende ziekte

De diagnose van mediterrane koorts is grotendeels klinisch, maar er zijn nu gendiagnostische methoden beschikbaar die met name nuttig zijn bij het onderzoeken van kinderen met atypische klinische manifestaties. Niet-specifieke symptomen zijn onder andere neutrofiele leukocytose, versnelde bezinkingssnelheid (ESR), verhoogde C-reactieve proteïne- en fibrinogeenspiegels. Een dagelijkse proteïnurie van meer dan 0,5 g/dag wijst op de ontwikkeling van renale amyloïdose. Differentiële diagnose wordt gesteld bij acute intermitterende porfyrie, erfelijk angio-oedeem met abdominale aanvallen, recidiverende pancreatitis en andere erfelijke recidiverende koortsen.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Behandeling terugkerende ziekte

Hoewel de symptomen ernstig zijn tijdens acute aanvallen, verdwijnen ze bij de meeste patiënten snel en blijven ze gezond tot de volgende aanval. Het wijdverbreide gebruik van profylactisch colchicine heeft geleid tot een significante vermindering van de incidentie van amyloïdose en daaropvolgend nierfalen.

De profylactische dosis colchicine is 0,6 mg oraal tweemaal daags (sommige patiënten hebben 4 doses colchicine nodig, terwijl andere patiënten het één keer kunnen innemen). Deze dosis zorgt bij ongeveer 85% van de patiënten voor volledige remissie of een duidelijke verbetering. Bij patiënten met zeldzame aanvallen die zich ontwikkelen met een voorafgaande prodromale periode, kan colchicine alleen worden voorgeschreven bij het optreden van de eerste symptomen. De dosis is 0,6 mg oraal, elk uur gedurende 4 uur, vervolgens elke 2 uur gedurende 4 uur, en vervolgens elke 12 uur gedurende 48 uur. In de regel is toediening van colchicine op het hoogtepunt van de aanval, zelfs bij intraveneuze toediening, niet effectief. Om een goed profylactisch effect te bereiken, hebben kinderen vaak een dosering voor volwassenen nodig. Colchicine verhoogt het risico op onvruchtbaarheid en miskraam niet bij vrouwen met periodieke mediterrane koorts en verhoogt de frequentie van aangeboren afwijkingen bij de foetus niet wanneer het door de moeder tijdens de zwangerschap wordt ingenomen.

Het niet reageren op colchicine is vaak te wijten aan het niet naleven van het aanbevolen regime of de aanbevolen dosering, maar er is ook een verband opgemerkt tussen een slechte respons op colchicinetherapie en lage colchicineconcentraties in circulerende monocyten. Wekelijks intraveneus toegediend colchicine kan de frequentie en ernst van aanvallen verminderen bij patiënten die niet reageren op conventionele colchicineprofylaxekuren. Alternatieven voor colchicine die nog niet zijn onderzocht, zijn onder andere interferon alfa 3-10 miljoen eenheden subcutaan, prazosine 3 mg oraal driemaal daags en thalidomide.

Soms zijn opioïden nodig om pijn te verlichten. Deze moeten echter met voorzichtigheid worden voorgeschreven om verslaving te voorkomen.

Diagnostische criteria voor familiaire mediterrane koorts (periodieke ziekte)

Belangrijkste diagnostische criteria	Aanvullende diagnostische criteria
1 Periodiek optredende diffuse peritonitis en/of pleuritis (2-3 dagen), vergezeld van een ernstig pijnsyndroom 2 Koorts gepaard gaande met pijn 3 Amyloïdose 4 Therapeutisch effect van colchicine	5. Terugkerende aanvallen van artritis 6. Erysipeloïde erytheem 7. Begin van de ziekte in de vroege kindertijd of puberteit 3. Nationaliteit 9. Belaste familiegeschiedenis 10. Ongerechtvaardigde herhaalde chirurgische ingrepen in abdominale of gemengde vorm 11. Remissie tijdens de zwangerschap en hervatting van aanvallen na de bevalling

Prognose

Een complicatie van deze pathologie is amyloïdose (type AA) met overwegend nierschade. De kans op het ontwikkelen van amyloïdose neemt toe met de volgende factoren: de aanwezigheid van secundaire amyloïdose bij familieleden, mannelijk geslacht, M694V-mutatie, homozygotie voor SAA1-6.