Methotrexaat: instructies en gebruik

Methotrexaat, een antimetaboliet, een inkomend groep, waarvan de structuur lijkt folic (pteroilglyutaminovuyu) zuur uit pteridine groepen geassocieerd met para-aminobenzoëzuur, verbonden met de resten glutaminezuur.

Methotrexaat verschilt van foliumzuur vervanging van de aminogroep op de carboxylgroep in de vierde positie pteridine molecuul en toevoeging van de methylgroep op posities 10 4-aminobenzoëzuur.

[1], [2], [3], [4]

Wanneer wordt methotrexaat aangetoond?

Op basis van de resultaten van de analyse van gecontroleerde studies en hun meta-analyse, evenals de materialen van een lange, open en gecontroleerde studie, werden de volgende conclusies getrokken.

1. Methotrexaat is het favoriete medicijn (de "gouden standaard") voor seropositieve, actieve reumatoïde artritis.
2. In vergelijking met andere DMB heeft de beste efficiëntie / toxiciteitsratio.
3. Onderbreking van de behandeling wordt meestal geassocieerd met de toxiciteit van het geneesmiddel, en niet met het ontbreken van het effect.
4. In de vroege stadia (minder dan 3 jaar) van ernstige reumatoïde artritis is monotherapie niet inferieur aan de effectiviteit van monotherapie met TNF-remmers.
5. Methotrexaat is het belangrijkste medicijn in combinatietherapie met BPVP.
6. Methotrexaat, in vergelijking met andere standaardbenaderingen, is geassocieerd met een vermindering van het risico op mortaliteit bij patiënten.

Er zijn ook gegevens die de werkzaamheid van methotrexaat bij andere inflammatoire reumatologische aandoeningen bevestigen.

Algemene kenmerken

Wanneer het oraal wordt ingenomen, wordt methotrexaat geabsorbeerd in het maagdarmkanaal door actief transport en komt het via de poortader in de lever. Het geneesmiddel in een dosis van 10-25 mg wordt gemiddeld 25-100% - met 60-70% - opgenomen en de biobeschikbaarheid varieert van 28 tot 94%. Dergelijke schommelingen in de biologische beschikbaarheid van methotrexaat voor orale toediening bij verschillende patiënten zijn een van de redenen die het gebruik van het geneesmiddel beperken.

De maximale concentratie van het geneesmiddel in het bloed wordt na 2-4 uur genoteerd. Als methotrexaat wordt ingenomen met voedsel, vertraagt het de piekconcentratie met ongeveer 30 minuten, maar het niveau van absorptie en biologische beschikbaarheid verandert niet, dus patiënten kunnen methotrexaat nemen tijdens het eten. Het medicijn bindt zich aan albumine (50%) en concurreert met andere geneesmiddelen voor bindingsplaatsen met dit molecuul.

Methotrexaat wordt hoofdzakelijk door de nieren uitgescheiden (80%) door glomerulaire filtratie en tubulaire secretie en in mindere mate door het galsysteem (10-30%). T1 / 2 van het geneesmiddel in bloedplasma is 2-6 uur. De ontwikkeling van nierfalen leidt tot een vertraging van de uitscheiding van het geneesmiddel en verhoogt de toxiciteit ervan; wanneer de creatinineklaring lager is dan 50 ml / min, moet de dosis methotrexaat met ten minste 50% worden verlaagd.

Ondanks een vrij snelle eliminatie uit het bloed, worden metabolieten van methotrexaat intracellulair gedetecteerd gedurende 7 of meer dagen na een enkele dosis van het geneesmiddel. Bij patiënten met reumatoïde artritis wordt methotrexaat intensief geaccumuleerd in het synoviale weefsel van de gewrichten. In dit geval heeft methotrexaat geen significant toxisch effect op chondrocyten in vitro en in vivo.

Hoe werkt methotrexaat?

De therapeutische werkzaamheid en toxische reacties die optreden tijdens de behandeling zijn grotendeels te wijten aan de antifolate eigenschappen van het geneesmiddel. Bij mensen wordt foliumzuur gesplitst door het enzym dihydrofolaat reductase metabolisch actief product dihydrofoliumzuurreductase en tetrahydrofoliumzuur betrokken bij de omzetting van homocysteïne in methionine, purinen en vorming thymidylaat nodig voor DNA-synthese te vormen. Een van de belangrijkste farmacologische effecten van methotrexaat is de inactivatie van dihydrofolische reductase. Bovendien ondergaat methotrexaat in de cel polyglutamylatie met de vorming van metabolieten. Sterk van invloed op de biologische activiteit van het medicijn. Deze metabolieten, in tegenstelling tot natief methotrexaat en oefenen remmende werking niet alleen dihydrofolaatreductase, maar ook op andere folatzavisimye enzymen, zoals thymidylaat synthase, 5-amino-imidazol-4-karboksamidoribonukleotid, transamilazu et al.

Gemeend wordt dat volledige remming digidrofodatreduktazy, wat leidt tot een afname van DNA-synthese vindt voornamelijk plaats in de benoeming ultrahoge doses methotrexaat (100-1000 mg / m2) en de basis van de werking van de antiproliferatieve geneesmiddel, hetgeen van groot belang bij de behandeling van kankerpatiënten. Indien methotrexaat in lage dosering, zijn de farmacologische effecten van het geneesmiddel in verband met de werking van zijn glyutaminirovannyh metabolieten die de activiteit van 5-amino-imidazol-4-karboksamidoribonukleotida die leidt tot overmatige accumulatie van adenosine remmen. Purine nucleoside adenosine gegenereerd na splitsing van intracellulair adenosine trifosfaat, het vermogen om bloedplaatjesaggregatie te remmen en moduleren van immuun- en ontstekingsreacties.

Sommige farmacologische effecten van methotrexaat kunnen verband houden met het effect ervan op de synthese van polyaminen die nodig zijn voor langdurige celproliferatie en eiwitsynthese en zijn betrokken bij celgemedieerde immuunresponsen.

Methotrexaat heeft een ontstekingsremmende en immunomodulerende werking, deze effecten zijn gebaseerd op de volgende mechanismen:

• inductie van apoptose van snel prolifererende cellen, en in het bijzonder geactiveerde T-lymfocyten, fibroblasten en synoviocyten;
• remming van de synthese van pro-inflammatoire cytokines IL-1 en TNF-a:
• verhoogde synthese van anti-inflammatoire cytokinen IL-4 en IL-10;
• remming van matrix metalloproteinase-activiteit.

Methotrexaat: Wat moet de patiënt weten?

• overtuig hen om alcohol te vermijden (sterke dranken, wijn en bier): het risico op leverbeschadiging neemt toe; overmatige inname van cafeïne: de effectiviteit van de behandeling, de ongecontroleerde inname van NSAID's neemt af;
• het informeren van mannen en vrouwen in de reproductieve leeftijd over de noodzaak van anticonceptie;
• om mogelijke interacties tussen geneesmiddelen te bespreken, met name het gebruik van salicylaten en NSAID's zonder recept.
• onmiddellijk over te halen om te stoppen met methotrexaat als er tekenen zijn van infectie, hoesten, kortademigheid, bloeden;
• bijzondere aandacht besteden aan het feit dat methotrexaat eenmaal per week wordt ingenomen en de dagelijkse inname van het geneesmiddel kan leiden tot fatale complicaties;
• let op de noodzaak van zorgvuldige dynamische observatie;
• vertellen over de meest voorkomende bijwerkingen van de behandeling en aanbevelingen doen over het verminderen van hun risico en ernst.

Groeperen

Methotrexaat wordt eenmaal per week voorgeschreven (oraal of parenteraal), een frequentere inname van het geneesmiddel is geassocieerd met de ontwikkeling van acute en chronische toxische reacties.

Het medicijn wordt fractioneel ingenomen, met een interval van 12 uur, 's morgens en' s avonds. De aanvangsdosis is 7,5 mg / week en voor ouderen en met nierfunctiestoornissen 5 mg / week. De werkzaamheid en toxiciteit worden na ongeveer 4 weken beoordeeld; bij normale verdraagbaarheid neemt de dosis methotrexaat toe met 2,5-5 mg per week.

De klinische werkzaamheid van methotrexaat hangt af van de dosis in het bereik van 7,5 tot 25 mg / week. Het gebruik van het geneesmiddel in een dosis van meer dan 25-30 mg / week is niet geschikt (de toename van het effect is niet bewezen).

Als er geen effect is met orale toediening of met de ontwikkeling van toxische reacties uit het spijsverteringskanaal, is het noodzakelijk om over te schakelen op parenterale toediening (intramusculair of subcutaan). De afwezigheid van het effect van oraal methotrexaat kan gepaard gaan met een lage absorptie in het maagdarmkanaal.

Volgens de huidige standaarden, moet methotrexaat bij reumatoïde artritis nodig aangevuld met foliumzuur vermindert het risico van bijwerkingen van de slokdarm, maag-darmkanaal en de lever (5-10 mg / week methotrexaat na.); cytopenie en homocysteïne niveaus.

In geval van overdosering met methotrexaat of de ontwikkeling van acute hematologische bijwerkingen, worden twee tot acht doses foliumzuur (15 mg om de 6 uur) aanbevolen, afhankelijk van de dosis methotrexaat.

[5], [6], [7], [8],

Wanneer is methotrexaat gecontra-indiceerd?

Absolute contra-indicaties:

• leverziekte;
• ernstige infecties;
• zwangerschap;
• ernstige longschade;
• ernstig nierfalen (creatinineklaring <50 ml / min);
• pancytopenie;
• kwaadaardige gezwellen;
• overmatig alcoholgebruik;
• Röntgen therapie.

Relatieve contra-indicaties:

• obesitas;
• diabetes mellitus;
• matige nierinsufficiëntie;
• cytopenie;
• kwaadaardige gezwellen;
• maagzweer en darmzweer;
• anticoagulant therapie;
• infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV);
• matig alcoholgebruik;
• gebruik van andere hepatotoxische geneesmiddelen.

Voordat methotrexaat wordt voorgeschreven en tijdens de behandeling, is een regelmatig klinisch onderzoek van de patiënt nodig om zijn toestand te controleren.

Gegevens over het risico van postoperatieve complicaties bij patiënten die methotrexaat gebruiken, zijn tegenstrijdig. Voor sommigen verhoogt methotrexaat het risico op vroege postoperatieve infecties of andere complicaties tijdens het observatiejaar niet. Bij patiënten die met methotrexaat worden behandeld, wordt een afname van de frequentie van exacerbatie van reumatoïde artritis in de postoperatieve periode opgemerkt.

Indicaties voor annulering van methotrexaat vóór chirurgische ingrepen: ouderdom, nierfalen, ongecontroleerde diabetes mellitus, ernstige lever- en longbeschadiging, gebruik van glucocorticosteroïden> 10 mg / dag.

Bijwerkingen

Methotrexaat kan de ontwikkeling van verschillende bijwerkingen veroorzaken. Ze zijn conventioneel verdeeld in drie hoofdcategorieën:

1. Effecten geassocieerd met folaatdeficiëntie (stomatitis, hematopoëtische suppressie), vatbaar voor correctie bij de benoeming van foliumzuur of folinezuur.
2. "Idiosyncratische" of allergische reacties (pneumonitis), soms gekoppeld aan een onderbreking van de behandeling.
3. Reacties in verband met de accumulatie van polyglutaminaatmetabolieten (leverschade).

Er moet worden benadrukt dat veel bijwerkingen kunnen worden veroorzaakt door onjuiste inname van het geneesmiddel als gevolg van fouten van patiënten, apothekers of artsen.

De risicofactoren voor de ontwikkeling van bijwerkingen zijn onder meer:

• gipyerglikyemiyu;
• een toename van de body mass index;
• afwezigheid van foliumzuur in therapie (leidt tot een verhoging van de levertransaminasen);
• verlaging van het albuminegehalte (leidt tot trombocytopenie);
• alcoholgebruik;
• hoge cumulatieve dosis en langdurig gebruik van methotrexaat (leidt tot leverschade);
• verminderde nierfunctie;
• de aanwezigheid van extraarticulaire symptomen (hematologische stoornissen).

Om de ernst van bijwerkingen van methotrexaat te verminderen, wordt aanbevolen:

• gebruik in combinatietherapie ermee, NSAID's van korte duur;
• Vermijd de benoeming van acetylsalicylzuur (en, indien mogelijk, diclofenac);
• op de dag van inname van methotrexaat, vervang NSAID's door glucocorticosteroïden in lage doses;
• neem methotrexaat 's avonds in;
• vermindering van de dosis NSAID's vóór en / of na inname van methotrexaat;
• overschakelen naar een andere NSAID;
• overschakelen naar parenterale toediening van methotrexaat;
• geneesmiddelen tegen braakweren voorschrijven;
• Sluit het gebruik van alcohol (verhoogt de toxiciteit van methotrexaat) en stoffen of voedingsmiddelen die cafeïne bevatten (vermindert de werkzaamheid van methotrexaat).

Methotrexaat mag niet worden gegeven aan patiënten met nierinsufficiëntie, en ook niet aan patiënten met vermoedelijke ernstige longschade.

Aanbevelingen voor artsen over de training van patiënten die methotrexaat gebruiken.