Methotrexaat: instructies en gebruik

Methotrexaat, een lid van de groep antimetabolieten, is qua structuur vergelijkbaar met foliumzuur (pteroylglutaminezuur) en bestaat uit pteridinegroepen gebonden aan para-aminobenzoëzuur, dat op zijn beurt gebonden is aan glutaminezuurresiduen.

Methotrexaat verschilt van foliumzuur door de vervanging van de aminogroep door een carboxylgroep op de vierde positie van het pteridinemolecuul en de toevoeging van een methylgroep op positie 10 van 4-aminobenzoëzuur.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Wanneer is methotrexaat geïndiceerd?

Op basis van de resultaten van de analyse van gecontroleerde onderzoeken en de meta-analyse daarvan, evenals de materialen van langdurige open gecontroleerde onderzoeken naar het medicijn, werden de volgende conclusies getrokken.

1. Methotrexaat is het medicijn van eerste keuze (“gouden standaard”) voor seropositieve actieve reumatoïde artritis.
2. Vergeleken met andere DMARD's heeft het de beste werkzaamheid/toxiciteitsverhouding.
3. Het staken van de behandeling is meestal te wijten aan de toxiciteit van het geneesmiddel en niet aan een gebrek aan effect.
4. In de beginfase (minder dan 3 jaar) van ernstige reumatoïde artritis is monotherapie niet minder effectief dan monotherapie met TNF-α-remmers.
5. Methotrexaat is het belangrijkste medicijn in combinatietherapie met DMARD's.
6. Methotrexaat gaat gepaard met een lager risico op sterfte bij patiënten vergeleken met andere standaardbehandelingen.

Er zijn ook aanwijzingen dat methotrexaat effectief is bij andere inflammatoire reumatologische ziekten.

Algemene kenmerken

Bij orale inname wordt methotrexaat door actief transport opgenomen in het maag-darmkanaal en komt vervolgens via de poortader in de lever terecht. Het geneesmiddel in een dosis van 10-25 mg wordt gemiddeld voor 25-100% geabsorbeerd, met 60-70%, en de biologische beschikbaarheid varieert van 28 tot 94%. Dergelijke variaties in de biologische beschikbaarheid van methotrexaat bij orale inname bij verschillende patiënten vormen een van de redenen die het gebruik van het geneesmiddel beperken.

De maximale concentratie van het geneesmiddel in het bloed wordt na 2-4 uur waargenomen. Inname van methotrexaat met voedsel vertraagt het bereiken van de piekconcentratie met ongeveer 30 minuten, maar de absorptie en biologische beschikbaarheid veranderen niet. Patiënten kunnen methotrexaat dus tijdens de maaltijd innemen. Het geneesmiddel bindt zich aan albumine (50%) en concurreert met andere geneesmiddelen om bindingsplaatsen met dit molecuul.

Methotrexaat wordt voornamelijk via de nieren (80%) uitgescheiden via glomerulaire filtratie en tubulaire secretie, en in mindere mate via de galwegen (10-30%). De T1/2 van het geneesmiddel in bloedplasma bedraagt 2-6 uur. Het ontstaan van nierfalen leidt tot een vertraging van de uitscheiding van het geneesmiddel en een verhoogde toxiciteit; bij een creatinineklaring van minder dan 50 ml/min dient de dosis methotrexaat met ten minste 50% te worden verlaagd.

Ondanks de vrij snelle eliminatie uit het bloed, worden methotrexaatmetabolieten intracellulair aangetroffen gedurende 7 dagen of langer na een enkele dosis van het geneesmiddel. Bij patiënten met reumatoïde artritis accumuleert methotrexaat intensief in het synoviale weefsel van de gewrichten. Tegelijkertijd heeft methotrexaat in vitro en in vivo geen significant toxisch effect op chondrocyten.

Hoe werkt methotrexaat?

De therapeutische werkzaamheid en de toxische reacties die tijdens de behandeling optreden, zijn grotendeels te danken aan de antifolaateigenschappen van het geneesmiddel. In het menselijk lichaam wordt foliumzuur afgebroken door het enzym dihydrofolaatreductase tot metabolisch actieve producten van dihydrofoliumzuur en tetrahydrofoliumzuur, die deelnemen aan de omzetting van homocysteïne in methionine en de vorming van purines en thymidylaat, die nodig zijn voor DNA-synthese. Een van de belangrijkste farmacologische effecten van methotrexaat is de inactivering van dihydrofolaatreductase. Bovendien ondergaat methotrexaat polyglutamylering in de cel, waarbij metabolieten worden gevormd die de biologische activiteit van het geneesmiddel sterk beïnvloeden. Deze metabolieten hebben, in tegenstelling tot natuurlijk methotrexaat, niet alleen een remmend effect op dihydrofolaatreductase, maar ook op andere folaatafhankelijke enzymen, waaronder thymidylaatsynthetase, 5-aminoimidazool-4-carboxamido ribonucleotide, transamylase, enz.

Aangenomen wordt dat volledige remming van dihydrofodaatreductase, wat leidt tot een afname van de DNA-synthese, voornamelijk optreedt bij toediening van ultrahoge doses methotrexaat (100-1000 mg/m²) en de basis vormt voor de antiproliferatieve werking van het geneesmiddel, die belangrijk is bij de behandeling van kankerpatiënten. Bij gebruik van lage doses methotrexaat worden de farmacologische effecten van het geneesmiddel geassocieerd met de werking van de geglutamineerde metabolieten, die de activiteit van 5-amino-imidazol-4-carboxamido ribonucleotide remmen, wat leidt tot overmatige accumulatie van adenosine. De purine nucleoside adenosine, gevormd na intracellulaire splitsing van adenosinetrifosfaat, heeft het vermogen om de bloedplaatjesaggregatie te onderdrukken en immuun- en ontstekingsreacties te moduleren.

Een aantal farmacologische effecten van methotrexaat houden mogelijk verband met het effect ervan op de synthese van polyaminen, die noodzakelijk zijn voor celproliferatie en eiwitsynthese en die betrokken zijn bij cellulaire immuunreacties.

Methotrexaat heeft ontstekingsremmende en immuunmodulerende effecten, die gebaseerd zijn op de volgende mechanismen:

• inductie van apoptose van snel prolifererende cellen, en in het bijzonder van geactiveerde T-lymfocyten, fibroblasten en synoviocyten;
• remming van de synthese van pro-inflammatoire cytokinen IL-1 en TNF-a:
• verhoogde synthese van ontstekingsremmende cytokinen IL-4 en IL-10;
• onderdrukking van matrixmetalloproteïnase-activiteit.

Methotrexaat: Wat moet een patiënt weten?

• hen ervan overtuigen om alcohol (sterke drank, wijn en bier) te vermijden: het risico op leverschade neemt toe; overmatige cafeïne-inname: de effectiviteit van de behandeling neemt af; ongecontroleerd gebruik van NSAID's;
• mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd informeren over de noodzaak van anticonceptie;
• mogelijke interacties met andere geneesmiddelen bespreken, met name met salicylaten en vrij verkrijgbare NSAID's.
• overtuigen om onmiddellijk te stoppen met het innemen van methotrexaat als er tekenen van infectie, hoesten, kortademigheid of bloedingen optreden;
• Houd er rekening mee dat methotrexaat één keer per week wordt ingenomen en dat dagelijks gebruik van het medicijn tot fatale complicaties kan leiden;
• de aandacht vestigen op de noodzaak van zorgvuldige dynamische monitoring;
• de meest voorkomende bijwerkingen van de behandeling beschrijven en aanbevelingen doen om het risico en de ernst ervan te verminderen.

Dosering

Methotrexaat wordt eenmaal per week voorgeschreven (oraal of parenteraal); vaker gebruik van het medicijn gaat gepaard met de ontwikkeling van acute en chronische toxische reacties.

Het geneesmiddel wordt fractioneel ingenomen, met een interval van 12 uur, 's ochtends en 's avonds. De aanvangsdosis is 7,5 mg/week en voor ouderen en mensen met een verminderde nierfunctie 5 mg/week. De werkzaamheid en toxiciteit worden na ongeveer 4 weken beoordeeld; bij normale tolerantie wordt de dosis methotrexaat met 2,5-5 mg per week verhoogd.

De klinische werkzaamheid van methotrexaat hangt af van de dosering, variërend van 7,5 tot 25 mg/week. Het gebruik van een dosering hoger dan 25-30 mg/week wordt afgeraden (een toename van het effect is niet bewezen).

Indien orale toediening geen effect heeft of indien er toxische reacties vanuit het maag-darmkanaal ontstaan, dient parenterale toediening (intramusculair of subcutaan) te worden toegepast. Het uitblijven van effect bij orale toediening van methotrexaat kan te wijten zijn aan een lage absorptie in het maag-darmkanaal.

Methotrexaat moet volgens moderne normen bij reumatoïde artritis worden gecombineerd met foliumzuur (5-10 mg/week na inname van methotrexaat), wat het risico op bijwerkingen aan de slokdarm, het maag-darmkanaal en de lever, cytopenie en homocysteïnegehaltes vermindert.

Bij een overdosis methotrexaat of bij het ontstaan van acute hematologische bijwerkingen wordt aangeraden om twee tot acht doses foliumzuur (15 mg om de 6 uur) in te nemen, afhankelijk van de dosis methotrexaat.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Wanneer is methotrexaat gecontra-indiceerd?

Absolute contra-indicaties:

• leverziekte;
• ernstige infecties;
• zwangerschap;
• ernstige longschade;
• ernstig nierfalen (creatinineklaring <50 ml/min);
• pancytopenie;
• kwaadaardige gezwellen;
• overmatig alcoholgebruik;
• Röntgentherapie.

Relatieve contra-indicaties:

• obesitas;
• suikerziekte;
• matig nierfalen;
• cytopenie;
• kwaadaardige gezwellen;
• maagzweer en twaalfvingerige darmzweer;
• anticoagulantiatherapie;
• infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV);
• matig alcoholgebruik;
• gebruik van andere hepatotoxische geneesmiddelen.

Voordat methotrexaat wordt voorgeschreven en tijdens de behandeling is regelmatig klinisch onderzoek van de patiënt noodzakelijk om zijn toestand te controleren.

Gegevens over het risico op postoperatieve complicaties bij patiënten die methotrexaat gebruiken, spreken elkaar tegen. Volgens sommigen verhoogt methotrexaat het risico op vroege postoperatieve infecties of andere complicaties niet gedurende het observatiejaar. Bij patiënten die methotrexaat gebruiken, wordt een afname van de frequentie van exacerbaties van reumatoïde artritis in de postoperatieve periode waargenomen.

Indicaties voor het stoppen met methotrexaat vóór een operatie: ouderdom, nierfalen, ongecontroleerde diabetes mellitus, ernstige lever- en longschade, gebruik van glucocorticosteroïden > 10 mg/dag.

Bijwerkingen

Methotrexaat kan verschillende bijwerkingen veroorzaken. Deze worden doorgaans onderverdeeld in drie hoofdcategorieën:

1. Effecten die samenhangen met een tekort aan foliumzuur (stomatitis, onderdrukking van de hematopoëse) kunnen worden gecorrigeerd door het voorschrijven van foliumzuur of folinezuur.
2. "Idiosyncratische" of allergische reacties (pneumonitis), die soms verlicht kunnen worden door de behandeling te onderbreken.
3. Reacties geassocieerd met de ophoping van polyglutamine metabolieten (leverschade).

Er moet worden benadrukt dat veel bijwerkingen kunnen ontstaan door verkeerd gebruik van het medicijn, door fouten van patiënten, apothekers of artsen.

Risicofactoren voor het ontwikkelen van bijwerkingen zijn onder meer:

• hyperglykemie;
• toename van de body mass index;
• gebrek aan foliumzuur in de therapie (leidt tot een verhoging van het niveau van levertransaminasen);
• verlaagde albuminespiegels (leidt tot trombocytopenie);
• alcoholgebruik;
• hoge cumulatieve dosis en langdurig gebruik van methotrexaat (leidt tot leverschade);
• nierfunctiestoornis;
• aanwezigheid van extra-articulaire symptomen (hematologische stoornissen).

Om de ernst van de bijwerkingen van methotrexaat te verminderen, wordt het volgende aanbevolen:

• gebruik kortwerkende NSAID's in combinatietherapie ermee;
• vermijd het voorschrijven van acetylsalicylzuur (en, indien mogelijk, diclofenac);
• op de dag dat u methotrexaat inneemt, vervangt u de NSAID's door lage doseringen glucocorticosteroïden;
• neem methotrexaat 's avonds in;
• de dosering van NSAID’s verlagen vóór en/of ná het innemen van methotrexaat;
• overstappen op een andere NSAID;
• overschakelen op parenterale toediening van methotrexaat;
• anti-emetica voorschrijven;
• Vermijd het drinken van alcohol (verhoogt de toxiciteit van methotrexaat) en stoffen of voedingsmiddelen die cafeïne bevatten (vermindert de effectiviteit van methotrexaat).

Methotrexaat mag niet worden toegediend aan patiënten met een nierfunctiestoornis of aan patiënten bij wie een ernstige longziekte wordt vermoed.

Aanbevelingen voor artsen over de voorlichting aan patiënten die methotrexaat gebruiken.