Neuroblastoom

Neuroblastoom is een aangeboren tumor die ontstaat uit embryonale neuroblasten van het sympathische zenuwstelsel.

De term "neuroblastoom" werd in 1910 geïntroduceerd door James Wright. Tegenwoordig wordt neuroblastoom beschouwd als een embryonale tumor die ontstaat uit de voorlopercellen van het sympathische zenuwstelsel. Een van de belangrijke differentiële diagnostische kenmerken van de tumor is een verhoogde productie van catecholamines en uitscheiding van hun metabolieten in de urine.

Epidemiologie van neuroblastoom

Neuroblastoom vertegenwoordigt 7-11% van alle kwaadaardige tumoren bij kinderen en staat qua frequentie op de vierde plaats onder solide neoplasmata bij kinderen. De incidentie is 0,85-1,1 per 100.000 kinderen jonger dan 15 jaar. Afhankelijk van de leeftijd varieert deze indicator aanzienlijk: in het eerste levensjaar is de incidentie 6:100.000 kinderen (de meest voorkomende tumor bij kinderen jonger dan één jaar), tussen 1 en 5 jaar 1,7:100.000, tussen 5 en 10 jaar 0,2:100.000 en bij kinderen ouder dan 10 jaar daalt de incidentie tot 0,1:100.000.

De incidentie van neuroblastoom bedraagt 6-8 personen per 1 miljoen kinderen per jaar, oftewel 10 gevallen per 1 miljoen levendgeborenen. Bij autopsieën van kinderen die vóór de leeftijd van 3 maanden aan andere oorzaken zijn overleden, worden neuroblastomen bij 1 op de 259 autopsieën vastgesteld.

De typische leeftijd waarop de ziekte zich manifesteert is ongeveer 2 jaar, hoewel neuroblastoom al vanaf de neonatale periode kan worden vastgesteld. In tweederde van de gevallen wordt neuroblastoom vóór de leeftijd van 5 jaar vastgesteld.

Net als andere aangeboren tumoren wordt neuroblastoom gekenmerkt door een combinatie met ontwikkelingsstoornissen. Bij deze tumor zijn chromosomale afwijkingen mogelijk: aneuploïdie van tumor-DNA en amplificatie van het N-myc-oncogen in tumorcellen. Aneuploïdie van tumor-DNA gaat gepaard met een relatief gunstige prognose, vooral in de jongere leeftijdsgroep, terwijl amplificatie van N-myc een slechte prognose in alle leeftijdsgroepen aangeeft.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Hoe manifesteert neuroblastoom zich?

Neuroblastoom is een tumor die hormonen synthetiseert die catecholamines kunnen afscheiden - adrenaline, noradrenaline en dopamine - evenals hun metabolieten - vanilline-amandelzuur (VMA) en homovanillinezuur (HVA). In 95% van de gevallen is de hormonale activiteit van neuroblastoom groter naarmate de maligniteit hoger is. De effecten van uitgescheiden hormonen veroorzaken specifieke klinische symptomen van neuroblastoom - crises van verhoogde arteriële druk.

Neuroblastomen ontwikkelen zich op de lokalisatieplaatsen van de ganglia van het sympathische zenuwstelsel, die zich aan beide zijden van de wervelkolom langs de lichaamsas en vanuit het bijniermerg bevinden, terwijl de lokalisatie van neuroblastomen in de bijnieren de gemeenschappelijke embryogenese van de cellen van de ganglia van het sympathische zenuwstelsel en de chromaffinocyten van het bijniermerg weerspiegelt.

Frequentie van neuroblastoomlokalisaties

• Bijnier – 30%
• Paravertebrale ruimte - 30%
• Achterste mediastinum – 15%
• Bekkengebied – 6%
• Nekgebied – 2%
• Overige lokalisaties – 17%.

Neurogene tumoren ontstaan meestal in de bijnier, de paravertebrale retroperitoneale ruimte en het achterste mediastinum. Wanneer ze in de nek gelokaliseerd zijn, kunnen de eerste tekenen van een tumor het Bernard-Horner-syndroom en opsoclonus-multiclonus (ook wel "dansende ogen" genoemd) zijn. Dit laatste is hyperkinesie van de oogbollen in de vorm van gelijktijdige snelle, onregelmatige bewegingen met een ongelijke amplitude, meestal in het horizontale vlak, het meest uitgesproken aan het begin van de blikfixatie. Men vermoedt dat olsoclonus-myoclonus gebaseerd is op een immunologisch mechanisme. Patiënten met opsoclonus-myoclonus krijgen meestal de diagnose laaggradige tumoren en een relatief gunstige prognose. Opsoclonus-myoclonus gaat vaak gepaard met neurologische aandoeningen, waaronder psychomotorische retardatie.

Neuroblastoom wordt gekenmerkt door hematogene (naar de longen, het beenmerg, de botten, de lever, andere organen en weefsels) en lymfogene metastasen. Wanneer de tumor zich in het achterste mediastinum en de retroperitoneale ruimte bevindt, groeit hij in sommige gevallen door de tussenwervelopeningen heen naar het wervelkanaal, wat leidt tot compressie van het ruggenmerg met de ontwikkeling van ledemaatparese en disfunctie van de bekkenorganen. Soms is verlamming het eerste teken van de ziekte. In sommige gevallen ontwikkelen zich thoracoabdominale tumoren - met paravertebrale groei van neuroblastoom vanuit de retroperitoneale ruimte naar het mediastinum of vice versa.

Het klinische beeld van neuroblastoom hangt af van de lokalisatie en prevalentie, de mate van maligniteit en de tumorintoxicatie. De moeilijkheid om neuroblastoom tijdig te diagnosticeren, is te wijten aan de aanwezigheid van een groot aantal maskers bij deze ziekte.

Klinische maskers van neuroblastoom

• "Rachitis" - vergroting van de buik, misvorming van de borstkas, dronkenschap, verlies van eetlust, gewichtsverlies, lethargie.
• Darminfectie - gastro-enterocolitis, pancreatitis, diarree en braken, intoxicatie, hyperthermie, gewichtsverlies
• Vegetatieve-vasculaire dystonie van het sympathische type - Hyperthermie, crises van verhoogde bloeddruk, tachycardie, droge huid, emotionele labiliteit
• Bronchiale astma, bronchitis, acute virale infecties van de luchtwegen, longontsteking - aanvallen van kortademigheid, piepende ademhaling in de longen
• Meningitis, hersenverlamming - verlamming van de ledematen, disfunctie van de bekkenorganen

[ 6 ]

Klinische stadiëring

Het meest gebruikte stadiëringssysteem voor neuroblastoom is momenteel het INSS-systeem.

• Stadium 1 - gelokaliseerd, macroscopisch volledig verwijderd, met of zonder detectie van tumorcellen langs de resectielijn. De geïdentificeerde ipsilaterale lymfeklieren zijn niet microscopisch aangetast. Lymfeklieren direct grenzend aan de tumor, samen met de primaire tumor verwijderd, kunnen aangetast zijn door kwaadaardige cellen.
• Stadium 2A - gelokaliseerd, macroscopisch niet volledig verwijderd. Ipsilaterale lymfeklieren die niet direct aan de tumor grenzen, worden microscopisch niet aangetast door kwaadaardige cellen.
• Stadium 2B - gelokaliseerd met of zonder macroscopische volledige resectie. Ipsilaterale lymfeklieren die niet direct aan de tumor grenzen, zijn microscopisch aangetast door kwaadaardige cellen. Vergrote contralaterale lymfeklieren zijn microscopisch vrij van tumor.
• Fase 3:
  • niet-verwijderbare primaire, die de middenlijn kruist
  • gelokaliseerde primaire tumor die zich niet over de middellijn uitstrekt,
  • als de tumor de contralaterale lymfeklieren aantast;
  • een tumor die zich in de middenlijn bevindt en bilateraal groeit
  • in weefsel (niet-verwijderbaar), of met tumorschade aan de lymfeklieren.
• Stadium 4: elke primaire tumor met uitzaaiingen naar afgelegen lymfeklieren, bot, beenmerg, lever, huid en/of andere organen, met uitzondering van gevallen die vallen onder de definitie van stadium 4S.
• Stadium 4S - gelokaliseerd primair neuroblastoom (zoals gedefinieerd voor stadium 1, 2A, 2B) met uitzaaiing beperkt tot de huid, lever en/of het beenmerg. Dit stadium wordt alleen toegekend aan kinderen jonger dan 1 jaar en het percentage kwaadaardige cellen in het beenmergaspiraat mag niet meer dan 10% van alle cellulaire elementen bedragen. Massievere laesies worden beoordeeld als stadium 4. De resultaten van MIBG-scintigrafie moeten negatief zijn bij patiënten met gedetecteerde beenmergmetastasen.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Classificatie

Histologische structuur en histologische classificatie

Histologische marker van een tumor: detectie van typische "rozetten" gevormd door kwaadaardige cellen.

Er zijn vijf gradaties van kwaadaardigheid van tumoren die ontstaan in zenuwweefsel: vier kwaadaardig en één goedaardig.

Kwaadaardige vormen van neurogene tumoren (in afnemende cellulaire atypie):

• ongedifferentieerd neuroblastoom:
• slecht gedifferentieerd neuroblastoom;
• gedifferentieerd neuroblastoom;
• ganglioneuroblastoom.

De goedaardige variant is ganglioneuroom.

In de thuispraktijk blijft de traditionele viertrapsgradatie van neurogene tumoren naar maligniteit van belang. In dit geval worden de maligne vormen (in afnemende maligniteit) vertegenwoordigd door de volgende typen neuroblastoom:

• sympathogonioom:
• sympathoblastoom;
• ganglioneuroblastoom.

De goedaardige variant is ganglioneuroom.

Een uniek kenmerk van neuroblastoom is het vermogen om in zeldzame gevallen spontaan te "rijpen", en vaker onder invloed van chemotherapie, waarbij het van een kwaadaardiger naar een minder kwaadaardig of zelfs goedaardig ganglioneurooom verandert. Soms wordt tijdens histologisch onderzoek van het operatiemateriaal slechts 15-20% van de kwaadaardige cellen in het ganglioneuroblastoomweefsel aangetroffen; de rest bestaat uit ganglioneurooom. Zelfs zo'n "rijp" ganglioneuroblastoom blijft echter een kwaadaardige tumor, die kan uitzaaien en antitumorbehandeling vereist.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Hoe wordt neuroblastoom herkend?

De diagnostiek van neuroblastomen is gebaseerd op morfologische verificatie van de diagnose. Het voorafgaande conservatieve onderzoek bestaat uit de volgende stappen.

• Diagnostiek van de primaire tumorlocatie (echografie, röntgenfoto, CT- en MRI-scan van het aangedane gebied, excretie-urografie).
• Evaluatie van de biologische activiteit: bepaling van de uitscheiding van catecholamines in de urine. Hierbij moet in gedachten worden gehouden dat, hoewel het gehalte aan homovanillinezuur en vanillylamandelzuur een aanzienlijke diagnostische waarde heeft, het in de thuispraktijk toegankelijker is om het gehalte aan adrenaline, noradrenaline en dopamine te meten, evenals het gehalte aan neuronspecifieke enolase (NSE) in het bloedserum.
• Diagnostiek van mogelijke metastasen: CT-scan van de borstorganen, myelogramonderzoek, radio-isotopenonderzoek van het skelet, scintigrafie met methyliodobenzylguanidine (MIBG), echografie van de buikholte, retroperitoneale ruimte en andere gebieden met mogelijke metastasen.

Verplichte en aanvullende onderzoeken bij patiënten met een vermoedelijke neurogene tumor

Verplichte diagnostische tests

• Volledig lichamelijk onderzoek met beoordeling van de lokale status
• Klinische urineanalyse
• Biotisch bloedonderzoek (elektrolyten, totaal eiwit, leverfunctietesten, creatinine, ureum, lactaatdehydrogenase, alkalisch fosfaat, fosfor-calciummetabolisme) Coagulogrammen
• Echografie van het getroffen gebied
• Echografie van de buikorganen en de peritoneale ruimte
• PICT (MPT) van het getroffen gebied
• Röntgenfoto van de borstorganen in vijf projecties (recht, twee lateraal, twee schuin)
• Urineonderzoek op uitscheiding van homovanillinezuur, vamiliminezuur, adrenaline, noradrenaline, dopamine
• Bepaling van neuron-specifieke enolase-inhoud
• Beenmergpunctie vanaf twee punten
• Radio-isotopenonderzoek van het skelet
• MIBG-scintigrafie
• ECG
• EchoCG
• Audiogram
• De laatste fase is een biopsie (of volledige verwijdering) om de histologische diagnose te verifiëren. Het is raadzaam om biopsieafdrukken te maken voor cytologisch onderzoek.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Aanvullend onderzoek

• Bij verdenking op uitzaaiingen naar de longen - CT-scan van de borstorganen
• Bij verdenking op hersenmetastasen - EchoEG en CT van de hersenen Gerichte botröntgenfoto bij verdenking op botmetastasen
• Ultrageluid kleurenduplexscan van het aangetaste gebied
• Angiografie
• Consultatie bij neurochirurg en neuropatholoog bij tumorgroei in het wervelkanaal en/of neurologische aandoeningen

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Differentiële diagnostiek

Bij de differentiële diagnose van retroperitoneaal neuroblastoom moet aandacht worden besteed aan die tekenen die het onderscheiden van nefroblastoom, die worden onthuld tijdens excretie-urografie, zoals het behoud van het gecontrasteerd nierbekkensysteem, verplaatsing van de nier door een volumetrische formatie, verplaatsing van de ureter door een tumorformatie, het ontbreken van een verbinding tussen de nier en deze en in sommige gevallen een zichtbare grens tussen de nier en de tumorformatie.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Hoe wordt neuroblastoom behandeld?

Moderne, complexe behandelingen voor neuroblastoom bestaan uit chemotherapie, bestraling van het gebied van de primaire tumor en de metastasen, en chirurgische verwijdering van het primaire neuroblastoom en de metastasen als deze reseceerbaar zijn.

Wanneer het klinische beeld van neuroblastoom met neurologische aandoeningen (onderste slappe paraparese, disfunctie van de bekkenorganen) zich manifesteert, is snelle decompressie van het ruggenmerg noodzakelijk, aangezien er enkele weken na het begin van de neurologische symptomen onomkeerbare veranderingen in het ruggenmerg optreden en herstel van verloren zenuwfuncties onmogelijk is. Er zijn twee verschillende strategieën voor decompressie van het ruggenmerg. Eén daarvan betreft een snelle laminectomie met verwijdering van de tumorcomponent uit het wervelkanaal, terwijl de diagnose neuroblastoom wordt bevestigd op basis van histologisch onderzoek van het chirurgische materiaal. Het nadeel van de chirurgische decompressiemethode is het risico op ruggenmergletsel, spinale instabiliteit en de ontwikkeling van kyfoscoliose. Een alternatieve strategie bestaat uit biopsie/verwijdering van de belangrijkste tumorcomponent en, indien de diagnose neuroblastoom morfologisch wordt bevestigd, een chemotherapie om regressie van de intravertebrale component van de tumor en herstel van de functies van de onderste ledematen en bekkenorganen te bereiken. Decompressie met chemotherapie kan echter ineffectief zijn als een bepaalde tumor resistent is tegen cytostatica.

Als het neuroblastoom zich in het achterste superieure mediastinum bevindt, wordt een anterieure of posterolaterale thoracotomie uitgevoerd; als het zich in de retroperitoneale ruimte bevindt, wordt een mediane laparoscopie met mogelijke aanvullende incisies uitgevoerd. Als de tumor zich in de bijnier bevindt, is in sommige gevallen een transversale laparotomie een geschiktere benadering. Neuroblastomen van de presacrale regio worden verwijderd via de perineale of abdominoperineale benadering.

Bij het verwijderen van een neuroblastoom is het noodzakelijk om aandacht te besteden aan de "benen" van de tumor – de strengen die ervandaan lopen in de richting van de foramina intervertebralis. Deze "benen" moeten zo distaal mogelijk van de tumor worden geïsoleerd en verwijderd. Longmetastasen van een neuroblastoom worden, indien reseceerbaar, verwijderd via een thoracotomie of sternotomie.

Bij niet-verwijderbare tumoren zijn radicale chemoradiotherapie en chirurgie in de vorm van subtotale resectie of uitgebreide biopsie de juiste tactieken om een gunstig resultaat te garanderen.

Bij neuroblastoom wordt polychemotherapie uitgevoerd met chemotherapiemedicijnen zoals vincristine, cyclofosfamide, ifosfamide, cisplatine, carboplatine, etopozand, doxorubicine en dacarbazine. Bij recidieven van neuroblastoom, tumormetastasen naar botten en beenmerg, en de aanwezigheid van NMYC-genamplificatie, krijgen patiënten chemotherapie met hoge doseringen en beenmergtransplantatie voorgeschreven.

Voorspelling

De prognose voor neuroblastoom hangt af van verschillende factoren. De prognose is beter voor meer volwassen morfologische varianten, bij kinderen jonger dan 2 jaar, bij afwezigheid van NMYC-genamplificatie. Afhankelijk van het stadium worden de beste resultaten waargenomen bij gelokaliseerde vormen van neuroblastoom: in stadium I overleeft 90% van de patiënten, in stadium II - 70%, in stadium III - 50%. In stadium IV overleven slechts enkele patiënten. In stadium III en IV van de ziekte is de beste prognose bij kinderen jonger dan 1 jaar. In stadium 4S is de overleving hoger dan 90%.

[ 36 ], [ 37 ]