Neuroblastoom bij kinderen: oorzaken, diagnose, behandeling

In de pediatrische oncologie is een van de meest voorkomende extracraniële neoplasmata neuroblastoom bij kinderen, wat verwijst naar kwaadaardige embryonale tumoren van neuroblasten van de neurale lijst, dat wil zeggen germinale (onvolgroeide) zenuwcellen van het sympathische zenuwstelsel. 

Epidemiologie

Volgens de statistieken van de International Neuroblastoma Risk Group (INRG) is neuroblastoom verantwoordelijk voor ongeveer 8% van alle kankers bij kinderen wereldwijd en staat het op de derde plaats in prevalentie na leukemie en hersentumoren.

Volgens anderen is neuroblastoom verantwoordelijk voor ongeveer 28% van alle kankers bij zuigelingen. In meer dan een derde van de gevallen wordt neuroblastoom gediagnosticeerd bij kinderen jonger dan één jaar; de mediane leeftijd bij diagnose is 19-22 maanden. Meer dan 90% van de gediagnosticeerde gevallen komt voor bij kinderen van twee tot vijf jaar (met een overwicht van jongens); de piekincidentie vindt plaats op de leeftijd van twee tot drie jaar, en gevallen bij kinderen ouder dan vijf jaar zijn minder dan 10%. 

Oorzaken neuroblastoom

Bij het bestuderen van de oorzaken van neuroblastoom concludeerden de onderzoekers dat deze tumor bij kinderen optreedt als gevolg van sporadische genetische mutaties tijdens embryogenese of vroege postnatale ontwikkeling. Maar wat deze genveranderingen veroorzaakt, is onbekend, aangezien er geen invloed van teratogene omgevingsfactoren is vastgesteld. 

Dergelijke tumoren kunnen overal voorkomen, inclusief het mediastinum, de nek, de buik, de bijnieren, de nieren, de wervelkolom, het bekken.

In zeldzame gevallen kan neuroblastoom bij zuigelingen het gevolg zijn van een erfelijke mutatie. In het bijzonder een mutatie in het CD246-membraaneiwitgen op chromosoom 2, het ALK-tyrosinekinase-enzym, dat zorgt voor intercellulaire communicatie en een belangrijke rol speelt bij het functioneren van het zenuwstelsel; in het PHOX2B-eiwitgen (op chromosoom 4), dat betrokken is bij de rijping van zenuwcellen. 

Neuroblastoom kan ook in verband worden gebracht met  neurofibromatose type  1 bij kinderen,  het Beckwith-Wiedemann-syndroom  en hyperinsulinemische hypoglykemie (pancreas-nesidioblastose). 

Risicofactoren

Tot op heden wordt erfelijkheid erkend als risicofactoren voor de ontwikkeling van neuroblastoom bij kinderen - de aanwezigheid van deze tumor in een familiegeschiedenis, evenals aangeboren afwijkingen geassocieerd met genmutaties tijdens de ontwikkeling van de foetus. Dit geldt met name in gevallen van de ontwikkeling van verschillende neoplasmata in verschillende organen.

Geen van de exogene factoren die het risico op deze tumor verhogen, zijn door onderzoekers geïdentificeerd.

Pathogenese

Het ontwikkelingsmechanisme van neuroblastomen is te wijten aan verminderde differentiatie en rijping van neurale lijstcellen - bilaterale cellijnen die zich langs de randen van de neurale buis vormen vanuit de ectodermale kiemlaag van het menselijke embryo. Deze cellen migreren (bewegen) en differentiëren in vele celtypen: sensorische en autonome neuronen, neuro-endocriene en bijniermergcellen, craniofaciale kraakbeen- en botcellen en pigmentcellen. 

Bij neuroblastoom rijpen de gemigreerde neuroblasten niet, maar blijven ze groeien en delen, waardoor een tumor wordt gevormd. En de pathogenese van zijn vorming is geassocieerd met de volgende genmutaties:

• met duplicatie van een deel van de chromosoomsequentie of duplicatie van segmenten van het LMO1-gen op chromosoom 11, dat codeert voor het RBTN1-eiwit in de cellen van de neurale lijst van het embryo;
• met een verandering in het aantal kopieën in het NBPF10-gen op chromosoom 1q21.1, dat codeert voor het DUF1220-eiwit, dat de proliferatie van menselijke neurale stamcellen regelt. Deze aandoeningen leiden ofwel tot de verdubbeling van dit chromosoom, of tot de verwijdering ervan - de afwezigheid van een deel van het DNA;
• met veranderingen in het tumorsuppressorgen ATRX (op chromosoom Xq21.1);
• met de aanwezigheid van extra kopieën (amplificatie) van het N-Myc-transcriptiefactorgen op chromosoom 2, dat codeert voor een van de transcriptiefactoren (DNA-bindend eiwit), dat de activiteit van andere genen reguleert en de proliferatie van voorlopercellen in de vorming van eiwitten voor de vorming van weefsels en organen van de foetus. Amplificatie van dit gen verandert het in een oncogen, dat een schending van de celcyclus, verhoogde celproliferatie en tumorvorming veroorzaakt.

Symptomen neuroblastoom

De eerste tekenen van neuroblastoom zijn niet-specifiek en kunnen zich manifesteren door verlies van eetlust (en gewichtsverlies), vermoeidheid tijdens het voeden, koorts en gewrichtspijn.

Klinische symptomen zijn afhankelijk van de locatie van de primaire tumor en de aanwezigheid van metastasen (die in 60-73% van de gevallen voorkomen).

Heel vaak is primair neuroblastoom gelokaliseerd in het bijniermerg, dat een vergelijkbare oorsprong heeft als zenuwcellen. Op de leeftijd van één jaar wordt in 35-40% van de gevallen neuroblastoom van de bijnier bij kinderen gediagnosticeerd. De symptomen zijn buikpijn, koorts, gewichtsverlies, botpijn, bloedarmoede of het gelijktijdige syndroom van Pepper: diffuse leverbeschadiging met ernstige hepatomegalie en ademnoodsyndroom.

Retroperitoneaal neuroblastoom of retroperitoneaal neuroblastoom bij kinderen begint, naarmate het groeit, druk uit te oefenen op de blaas of darmen, wat problemen kan veroorzaken met urineren of ontlasting, zwelling van de benen (scrotum zwelt op bij jongens).

Mediastinale neuroblastoom bij kinderen (mediastinale neuroblastoom) drukt vaak op de superieure vena cava en dit kan zwelling van het gezicht, de nek, de armen en de bovenborst veroorzaken (de huid wordt blauwachtig rood, met subcutane knobbeltjes). Er is sprake van hoesten en piepende ademhaling, problemen met ademhalen (in de vorm van kortademigheid) of slikken (dysfagie); er is een toename van lymfeklieren in de nek, boven het sleutelbeen, in de oksels.

De verspreiding  van tumorcellen  naar het beenmerg leidt tot bloedarmoede, trombocytopenie en leukopenie met een neiging tot bloeden.

En met uitzaaiingen in het periorbitale gebied verschijnen donkere kringen of blauwe plekken rond de ogen. Zo'n tumor kan ook hoofdpijn en duizeligheid, exophthalmie (uitpuilen van de oogbollen) en door compressie van zenuwuiteinden, hangende oogleden (ptosis) en verkleining van de pupillen (miosis) veroorzaken.

Abdominaal neuroblastoom of abdominaal neuroblastoom bij kinderen leidt tot de vorming van voelbare zeehonden in de buik, een opgeblazen gevoel, gebrek aan eetlust, constipatie en verhoogde bloeddruk. Een tumor die op het ruggenmerg of de zenuwwortel drukt, kan leiden tot gevoelloosheid en zwakte in de ledematen, onvermogen om te staan, kruipen of lopen. Als de botten worden aangetast, kan botpijn optreden.

Met een tumor van stadium 3-4 in de buikholte met schade aan de lymfeklieren, kunnen tumorcellen het nierparenchym binnendringen, en dan ontwikkelt zich een uitgebreid neuroblastoom van de nier bij kinderen, wat leidt tot een schending van zijn functies. 

Stages

• Stadium 1 neuroblastoom is een primaire tumor gelokaliseerd en geïsoleerd in een deel van het lichaam; lymfeklieren aan beide zijden worden niet aangetast.
• Neuroblastoom stadium 2. In stadium 2A is de primaire tumor beperkt tot één gebied maar groot; bilaterale lymfeklieren werden niet aangetast. In stadium 2B zijn de lymfeklieren aan de kant van het lichaam waar de tumor zich bevindt positief voor uitzaaiingen.
• Neuroblastoom stadium 3: de primaire tumor doorkruist het gebied van het ruggenmerg of de middellijn van het lichaam, unilaterale of bilaterale metastasen in de lymfeklieren worden gevonden.
• Stadium 4 neuroblastoom: de tumor is uitgezaaid naar verre lymfeklieren, beenmerg, botten, lever of andere organen. En stadium 4S wordt bepaald bij kinderen jonger dan één jaar met een gelokaliseerde primaire tumor, met uitzaaiing naar de huid, lever of beenmerg.

Internationaal risicostadiëringssysteem voor neuroblastoom (INRGSS) 

INRGSS maakt gebruik van door beeldvorming gedefinieerde risicofactoren (IDRF's). Dit zijn factoren die bij beeldvormingstests worden gezien en die ertoe kunnen leiden dat een tumor moeilijker te verwijderen is. 

INRGSS verdeelt neuroblastomen in 4 stadia:

• L1: De tumor heeft zich niet verspreid van waar het begon en is niet uitgegroeid tot vitale structuren. Het is beperkt tot een deel van het lichaam, zoals de nek, borst of buik.
• L2: De tumor is niet ver uitgezaaid (uitgezaaid) van waar het begon (het kan bijvoorbeeld zijn gegroeid van de linkerkant van de buik naar de linkerkant van de borst), maar het heeft ten minste één IDRF.
• M: De tumor is uitgezaaid naar een ver verwijderd deel van het lichaam (behalve tumoren in het MS-stadium).
• MS: gemetastaseerde ziekte bij kinderen jonger dan 18 maanden waarbij de kanker zich alleen heeft verspreid naar de huid, lever en/of beenmerg. 

Complicaties en gevolgen

Neuroblastoom wordt gekenmerkt door complicaties en gevolgen als:

• verspreiding (metastase) naar lymfeklieren, beenmerg, lever, huid en botten;
• compressie van het ruggenmerg (wat pijn kan veroorzaken en tot verlamming kan leiden);
• de ontwikkeling van paraneoplastisch syndroom  (als gevolg van de werking van bepaalde chemicaliën die door de tumor worden uitgescheiden, evenals het GD2-disialoganglioside-antigeen dat door zijn cellen tot expressie wordt gebracht), die zich manifesteren door snelle onwillekeurige oogbewegingen, coördinatiestoornissen, spierkrampen, diarree;
• recidieven na voltooiing van de primaire therapie (zoals de klinische praktijk laat zien, hervallen hoogrisico-neuroblastomen in 50% van de gevallen).

Diagnostics neuroblastoom

Diagnose van vermoedelijk neuroblastoom bij een kind vereist lichamelijk onderzoek, laboratoriumonderzoek en beeldvorming.

Er wordt bloed- en urineonderzoek gedaan op catecholamines (noradrenaline en dopamine) en homovanische of vanillylmandelzuren (gevormd tijdens het metabolisme van deze hormonen); een bloedtest voor neurospecifieke enolase, een enzymgekoppelde immunosorbenttest (ELISA) van bloedserum en een beenmergtest (die wordt bemonsterd door aspiratiepunctie). Er wordt een DNA-test uitgevoerd om mutaties vast te stellen en er wordt een biopsie uitgevoerd voor een cytomorfologische studie van tumorweefsel.

Nadat de biopsiemonsters zijn genomen, worden ze naar een laboratorium gestuurd waar ze onder een microscoop worden onderzocht door een patholoog (een arts die speciaal is opgeleid om kankercellen op te sporen). Er worden ook vaak speciale laboratoriumtests op de monsters gedaan om aan te tonen of de tumor een neuroblastoom is.

Als het een neuroblastoom is, kunnen laboratoriumtests ook helpen bepalen hoe snel de tumor groeit of zich verspreidt, en welke behandelingen het beste werken. 

Instrumentele diagnostiek visualiseert een neoplasma met behulp van echografie, X-ray, MRI of CT, PET met de introductie van 18F-fluorodeoxyglucose of MIBG-scanning - scintigrafie met metaiodobenzylguanidine.  [1]

Differentiële diagnose

Differentiële diagnose omvat goedaardig ganglioneuroom, ganglioneuroblastoom. Rabdomyosarcoom, nefroblastoom.

Behandeling neuroblastoom

Bij neuroblastoom hangt de behandeling af van de risicogroep van de patiënt (stadium van het tumorproces), de locatie van het neoplasma, de genomische kenmerken van de tumorcellen en de leeftijd van het kind. En het kan monitoring, chirurgie, chemotherapie, bestralingstherapie, immunotherapie,  hematopoëtische stamceltransplantatie omvatten .

Neoadjuvante of adjuvante (pre- of postoperatieve) chemotherapie voor neuroblastoom bij kinderen, zoals elke  chemotherapie voor kanker , wordt in kuren uitgevoerd: het medicijn wordt meerdere dagen achter elkaar toegediend, gevolgd door een pauze om het lichaam te herstellen. Cycli worden meestal elke drie tot vier weken herhaald.

De volgende geneesmiddelen worden gebruikt (en hun combinatie): cyclofosfamide, cisplatine of carboplatine, doxorubicine (adriamycine), vincristine, etoposide.

Vaak voorkomende bijwerkingen  van geneesmiddelen voor chemotherapie  zijn haaruitval, verlies van eetlust, verhoogde vermoeidheid, misselijkheid en braken, mondzweren, diarree of constipatie. Chemotherapie kan het beenmerg negatief beïnvloeden en een afname van het aantal bloedcellen veroorzaken. 

Bij gerichte immunotherapie (gericht op het GD2-tumorantigeen) worden geneesmiddelen gebruikt uit de groep van monoklonale antilichamen (anti-GD2 MAb), dinutuximab (Unituxin) en naxitamab. Ze worden intraveneus toegediend via continue infusie, in combinatie met granulocyt-macrofaag koloniestimulerende factor (GM-CSF cytokine) en interleukine-2.

Bijwerkingen van deze geneesmiddelen manifesteren zich in de vorm van pijn (vaak zeer ernstig), verlaging van de bloeddruk, hartkloppingen, kortademigheid (met mogelijke zwelling van de luchtwegen), koorts, misselijkheid, braken en diarree, veranderingen in de cellulaire en minerale samenstelling van het bloed.

Om het risico op terugkeer van kanker na een hoge dosis chemotherapie en stamceltransplantatie te verminderen, worden kinderen met een hoog risico neuroblastoom behandeld met systemische retinodes, 13-cis-retinoïnezuur (Isotretinoïne). [2]

Chirurgische behandeling van neuroblastoom - verwijdering van de tumor, bijvoorbeeld open adrenalectomie of laparoscopische resectie van bijnierneuroblastoom; lymfedectomie  (verwijdering van aangetaste lymfeklieren), enz. [3]

Voor hoogrisico neuroblastoom kan bestralingstherapie worden gegeven  . [4]

Het voorkomen

Gezien de oorzaken van neuroblastoom bij kinderen, kan genetische counseling bij het plannen van een zwangerschap de enige manier zijn om dit te voorkomen. Maar er moet rekening mee worden gehouden dat deze tumor slechts in 1-2% van de gevallen wordt geassocieerd met erfelijke mutaties.

Prognose

Neuroblastoom van de kindertijd heeft het vermogen om spontaan achteruit te gaan.

Prognostische markers 

• Hoogrisicotumoren, evenals neuroblastoom bij kinderen van alle leeftijdsgroepen en alle stadia (behalve stadium 4S) - met verhoogde expressie van het N-MYC-gen en amplificatie van het N-Myc-oncogen - hebben een ongunstige prognose die de levensverwachting beïnvloedt.
• De aanwezigheid van tumorcellen die bepaalde delen van chromosoom 1 of 11 missen (bekend als 1p- of 11q-deleties) geeft een minder gunstige prognose. Het hebben van een extra deel van chromosoom 17 (een toename van 17q) wordt ook geassocieerd met een slechtere prognose.
• Neuroblastoomcellen met meer DNA hebben een betere prognose, vooral bij kinderen jonger dan 2 jaar.
• Neuroblastomen die meer neurotrofinereceptoren hebben, vooral de zenuwgroeifactorreceptor TrkA, hebben een gunstiger prognose. 

Overleving door kinderkankergroep (COG) in gevaar 

• Laagrisicogroep: Kinderen in de laagrisicogroep hebben een 5-jaarsoverleving van meer dan 95%.
• Intermediair risicogroep: Kinderen in de intermediair risicogroep hebben een 5-jaarsoverleving van 90% tot 95%.
• Hoogrisicogroep: Kinderen met een hoog risico hebben een 5-jaarsoverleving van ongeveer 50%.

Ongeveer 15% van de sterfgevallen door kanker bij kinderen wordt in verband gebracht met neuroblastoom. Bij deze maligniteit met een hoog risico is de overlevingskans op lange termijn niet groter dan 40%. Het totale overlevingspercentage van vijf jaar is 67-74%, in de leeftijdsgroep van één tot vier jaar - 43%, en voor neuroblastoom dat tijdens het eerste levensjaar wordt gediagnosticeerd - meer dan 80%.