Paracetamol vergiftiging

Paracetamolvergiftiging kan binnen enkele uren gastro-enteritis en binnen 1-3 dagen na inname leverschade veroorzaken. De ernst van de leverschade na een eenmalige acute overdosis kan worden voorspeld aan de hand van de paracetamolconcentratie in het plasma.

Behandeling met acetylcysteïne voorkomt of minimaliseert de levertoxiciteit van paracetamol.

[ 1 ], [ 2 ]

Pathogenese

Paracetamol is aanwezig in meer dan 100 vrij verkrijgbare medicijnen, waaronder medicijnen voor kinderen (capsules, tabletten en siropen) en preparaten tegen hoest en verkoudheid. Veel receptplichtige medicijnen bevatten ook paracetamol. Hierdoor komt een overdosis paracetamol vaak voor. De belangrijkste toxische metaboliet van paracetamol, N-acetyl-β-benzoquinoneimine, wordt geproduceerd door het cytochroom P450-enzymsysteem in de lever; het wordt in de lever ontgift door glutathion. Acute overdosering put de glutathionvoorraad in de lever uit. Hierdoor hoopt N-acetyl-β-benzoquinoneimine zich op, wat leidt tot necrose van hepatocyten en schade aan andere organen (nieren, pancreas). Theoretisch gezien kunnen alcoholische leverziekte en slechte voeding het risico op blessures verhogen, omdat het enzymsysteem van de hepatocyten is veranderd om verhoogde hoeveelheden N-acetyl-β-benzoquinoneimine te produceren en, als gevolg van depletie (wat typisch is voor alcoholisten), leidt tot een verminderde glutathionvoorraad. Het is echter onduidelijk of het risico daadwerkelijk verhoogd is. Alcoholgebruik kan beschermend werken, omdat leverenzymen (P450) bij voorkeur ethanol metaboliseren en daardoor niet in staat zijn om toxisch N-acetyl-β-benzoquinoneimine te produceren.

Bij vergiftiging is een acute overdosis van in totaal >150 mg/kg lichaamsgewicht (ongeveer 7 g voor volwassenen) binnen 24 uur vereist.

Chronisch overgebruik of herhaalde overdoses leiden in zeldzame gevallen tot leverschade. Chronische overdoses zijn meestal het gevolg van het innemen van een te hoge dosis van het medicijn om pijn te behandelen, en niet van opzettelijke vergiftiging.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Symptomen paracetamolvergiftiging

Bij een milde vergiftiging kunnen de symptomen asymptomatisch verlopen, maar het kan ook voorkomen dat de symptomen binnen 48 uur na inname van het medicijn minimaal zijn.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Acute eenmalige overdosis paracetamol

Klinische symptomen, die vier stadia doorlopen, zijn onder andere anorexia, braken, misselijkheid en pijn in het rechter hypochondrium. De activiteit van aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) kan toenemen, en bij ernstige vergiftiging ook de totale bilirubine en INR. Een toename van de AST-activiteit > 1000 U/L is waarschijnlijker als gevolg van paracetamolvergiftiging dan bij chronische hepatitis of alcoholische leverziekte. Nierfalen en pancreatitis zijn mogelijk, soms zonder leverfalen. Na 5 dagen neemt de leverschade af of ontwikkelt zich tot multiorgaanfalen, wat vaak fataal is.

Een overdosis paracetamol moet worden overwogen bij alle patiënten met een niet-accidentele inname van een geneesmiddel dat mogelijk een suïcidale poging is, aangezien overdosering vaak voorkomt. Bovendien zijn de symptomen van overdosering in de vroege stadia minimaal, is het potentieel dodelijk maar behandelbaar, en melden patiënten met een veranderd bewustzijn of post-suïcidaal gedrag het mogelijk niet.

De kans op en de ernst van leverschade kunnen worden voorspeld aan de hand van de hoeveelheid ingenomen geneesmiddel, of nauwkeuriger, aan de hand van de concentratie ervan in het bloed. Als het tijdstip van inname van het geneesmiddel bekend is, kan het Ramack-Matthew-nomogram worden gebruikt om de ernst van de leverschade te voorspellen. Als het tijdstip van inname van het geneesmiddel onbekend is, kan het nomogram niet worden gebruikt. In geval van een eenmalige acute overdosis van de traditionele of snelwerkende vorm (7-8 minuten sneller opgenomen) paracetamol, wordt de concentratie 4 uur na inname gemeten en worden de waarden op het nomogram uitgezet. Als de concentratie 150 mcg/ml (990 mmol/l) bedraagt en er geen symptomen van intoxicatie zijn, is het risico op leverschade zeer laag. Een hogere concentratie wijst op de mogelijkheid van leverfalen. In geval van een overdosis paracetamol met verlengde afgifte (die 2 concentratiepieken heeft met een interval van 4 uur), wordt de concentratie 4 uur na inname gemeten en opnieuw 4 uur later. Behandeling is geïndiceerd indien één van de indicatoren de Rumack-Matthew-lijnparameters overschrijdt.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Chronische overdosis paracetamol

Symptomen kunnen afwezig zijn of lijken op die van een acute overdosis. Het Ramek-Matthew-nomogram wordt niet gebruikt, maar de kans op klinisch significant leverfalen kan worden geschat op basis van de aminotransferaseactiviteit en de paracetamolconcentratie in het bloed. Bij normale AST- en ALT-waarden (<50 U/L) en een paracetamolconcentratie <10 μg/ml is leverschade onwaarschijnlijk. Als de aminotransferaseactiviteit binnen de normale grenzen ligt, maar de paracetamolconcentratie >10 μg/ml is en er een kans op leverschade bestaat, dienen de AST- en ALT-activiteit binnen 24 uur opnieuw te worden gemeten. Als de enzymactiviteit bij herhaalde meting niet is verhoogd, is het risico op leverfalen laag; bij verhoogde activiteit kan leverschade worden aangenomen. Leverschade moet ook worden aangenomen bij een aanvankelijk hoge aminotransferaseactiviteit, ongeacht de paracetamolconcentratie in het bloed.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Stages

Fase	Tijd sinds toelating	Beschrijving
I	0-24 uur	Anorexia, misselijkheid en braken
II	24-72 uur	Pijn in het rechter hypochondrium (kenmerkend); ALT, AST en bij ernstige vergiftiging kunnen het totale bilirubine en INR verhoogd zijn
Derde	72-96 uur	Braken en tekenen van leverfalen; ALT, AST, totaal bilirubine en INR piek; nierfalen en pancreatitis ontwikkelen zich in sommige gevallen
Vierde	>5 dagen	Teruggang van leverschade of de progressie ervan naar multiorgaanfalen (soms fataal)

[ 24 ]

Behandeling paracetamolvergiftiging

Bij vermoeden van aanwezigheid van paracetamol in het maag-darmkanaal wordt actieve kool voorgeschreven. Het tegengif voor paracetamolvergiftiging is acetylcysteïne. Dit is een voorloper van glutathion, dat de toxiciteit van paracetamol vermindert door de glutathionreserve in de lever te vergroten en mogelijk ook via andere mechanismen.

Bij acute vergiftiging wordt acetylcysteïne voorgeschreven als de kans op leverschade afhangt van de dosis paracetamol of de concentratie ervan in het bloedplasma. Het medicijn is het meest effectief in de eerste 8 uur na vergiftiging.

Bij chronische vergiftiging wordt acetylcysteïne gedurende de eerste 24 uur voorgeschreven indien leverschade waarschijnlijk is (ALT en AST zijn niet verhoogd, de paracetamolconcentratie is licht verhoogd). Indien ALT en AST niet verhoogd zijn tijdens een herhalingsonderzoek (na 24 uur), wordt de toediening van acetylcysteïne stopgezet. Bij een verhoging van AST en ALT zijn dagelijkse controle van de enzymen en voortzetting van de acetylcysteïnetherapie totdat deze parameters genormaliseerd zijn, noodzakelijk. Indien leverschade waarschijnlijk is (met name bij een hoge transaminaseactiviteit bij opname), wordt een volledige acetylcysteïnekuur toegediend.

Acetylcysteïne is even effectief bij intraveneuze als orale toediening. Intraveneus wordt het geneesmiddel toegediend als een continue infusie. Een oplaaddosis van 150 mg/kg in 200 ml 5% glucose- of 0,9% natriumchloride-oplossing wordt toegediend gedurende 15 minuten; vervolgens een onderhoudsdosis van 50 mg/kg in 500 ml 5% glucose- of 0,9% natriumchloride-oplossing wordt toegediend gedurende 4 uur; daarna wordt 100 mg/kg in 1000 ml 5% glucose- of 0,9% natriumchloride-oplossing toegediend gedurende 16 uur. Bij de behandeling van kinderen zijn dosisaanpassingen nodig om het totale toegediende vloeistofvolume te verminderen; overleg met het Antigifcentrum wordt aanbevolen.

De oplaaddosis acetylcysteïne bij orale inname is 140 mg/kg, gevolgd door 17 extra doses van 70 mg/kg om de 4 uur. Vanwege de onaangename smaak wordt het medicijn voorgeschreven in een 1:4-verdunning met een koolzuurhoudende drank of sap, maar het gebruik ervan kan nog steeds braken veroorzaken. Bij braken kunnen anti-emetica worden voorgeschreven; als braken binnen 1 uur na inname optreedt, wordt het anti-emeticum opnieuw ingenomen.

De behandeling van leverfalen is ondersteunend. Patiënten met fulminant leverfalen kunnen een levertransplantatie nodig hebben.

Prognose

Met de juiste behandeling is de mortaliteit laag. Na 24-48 uur zijn de volgende symptomen ongunstig voor de prognose:

• pH <7,3 na adequate infusietherapie;
• INR>3;
• creatinine >2,6;
• hepatische encefalopathie stadium III (verwardheid en slaperigheid, halfbewusteloze toestand) of stadium IV (stupor en coma);
• hypoglykemie en trombocytopenie.

Bovenstaande parameters worden 24 en 48 uur na vergiftiging onderzocht. Acute paracetamolvergiftiging leidt niet tot het ontstaan van levercirrose.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]