Rhesusconflict tijdens de zwangerschap

Rhesus-incompatibiliteit (Rh) verwijst naar een mismatch tussen de Rhesus-typen van de moeder en de foetus. Het wordt geassocieerd met de ontwikkeling van maternale immuunsensibilisatie voor het Rh-antigeen en hemolytische ziekte van de pasgeborene (HDN). Een individu kan als Rh-positief worden geclassificeerd als zijn of haar rode bloedcellen het Rhesus D-antigeen tot expressie brengen; anders wordt het individu als Rh-negatief beschouwd als dit antigeen afwezig is.[ 1 ] Dit fenomeen wordt klinisch significant als een Rh-negatieve moeder gesensibiliseerd is voor het D-antigeen en vervolgens antilichamen produceert tegen het D-antigeen (d.w.z. aloimmunisatie), die zich kunnen binden aan en mogelijk rode bloedcellen met een Rh-positief fenotype kunnen vernietigen.[ 2 ] Dit is met name zorgwekkend als een Rh-negatieve moeder een kind verwacht met een Rh-positief fenotype, wat kan leiden tot HDN-sequelae variërend van zelfbeperkende hemolytische anemie tot ernstige hydrops foetalis.

Epidemiologie

Rh-incompatibiliteit is afhankelijk van de prevalentie van Rh-negatieve bloedgroepen, die varieert tussen populaties. Onderzoekers schatten dat de incidentie van Rh-negativiteit hoger is bij personen van Kaukasische (Noord-Amerikaanse en Europese) afkomst (15% tot 17%) dan bij personen van Afrikaanse (4% tot 8%) of Aziatische afkomst (0,1% tot 17%; 0,3%). Wereldwijd wordt de prevalentie van Rh-ziekte geschat op 276 gevallen per 100.000 levendgeborenen, wat significant is gezien het feit dat ongeveer 50% van de onbehandelde gevallen van HDN zal overlijden of hersenschade zal ontwikkelen als gevolg van de ziekte. Ter vergelijking: de prevalentie van Rh-ziekte in ontwikkelde landen is gedaald tot 2,5 per 100.000 levendgeborenen, wat kan worden toegeschreven aan betere perinatale-neonatale zorg.[ 3 ],[ 4 ]

Oorzaken Rhesusconflict tijdens de zwangerschap

95% van alle klinisch significante gevallen van hemolytische ziekte van de foetus wordt veroorzaakt door incompatibiliteit met de Rh-factor, 5% door het AB0-systeem. [ 5 ] Sensibilisatie met andere erytrocytenantigenen is ook bekend (er zijn meer dan 10 isoserologische systemen beschreven) - Kell, Kidd, Duffy, Lutheran, Lewis, MNSs, Pp, enz. Sensibilisatie met de beschreven antigenen is echter uiterst zeldzaam. [ 6 ]

De Rh-factor is een systeem van allogene menselijke erytrocytenantigenen dat onafhankelijk is van de factoren die de bloedgroep bepalen (het ABO-systeem) en andere genetische markers. [ 7 ]

Maternale sensibilisatie treedt op bij Rh-negatieve moeders als gevolg van blootstelling aan het Rh-D-antigeen. Dit gebeurt meestal wanneer een Rh-negatieve moeder een Rh-positieve foetus draagt of op een andere manier wordt blootgesteld aan Rh-positief bloed. Als blootstelling aan het Rh-D-antigeen echter plaatsvindt tijdens de eerste zwangerschap van de moeder, hebben de nadelige effecten van Rh-incompatibiliteit meestal geen invloed op die eerste zwangerschap, omdat de foetus vaak wordt geboren voordat anti-D-antilichamen zich ontwikkelen.[ 8 ] Zodra de moeder gesensibiliseerd is, lopen toekomstige zwangerschappen het risico op het ontwikkelen van hemolytische ziekte bij de pasgeborene als gevolg van Rh-incompatibiliteit als de foetus Rh-positief is.[ 9 ]

Pathogenese

Er zijn zes belangrijke Rh-antigenen. Om dit systeem van antigenen aan te duiden, worden twee nomenclaturen gebruikt: de Wiener-nomenclatuur en de Fisher-Reiss-nomenclatuur.

Volgens de Wiener-nomenclatuur worden Rh-antigenen aangeduid met de symbolen Rh0, rh ^I, rh ^II, Hr0, hr ^I, hr ^II.

De Fisher-Reiss-classificatie is gebaseerd op de aanname dat het Rh-chromosoom 3 plaatsen bevat voor 3 genen die de Rh-factor bepalen. Momenteel wordt de Fisher-Reiss-antigeenaanduiding aanbevolen door het Biological Standards Committee van de WHO. Elk gencomplex bestaat uit 3 antigene determinanten: D of afwezigheid van D, C of c, E of e in verschillende combinaties. Het bestaan van het d-antigeen is nog niet bevestigd, aangezien er geen gen verantwoordelijk is voor de synthese van dit antigeen. Desondanks wordt het d-symbool in de immunohematologie gebruikt om de afwezigheid van het D-antigeen op erytrocyten aan te duiden bij het beschrijven van fenotypes. [ 10 ]

Vaak worden twee nomenclaturen tegelijk gebruikt. In dat geval worden de symbolen van één van de aanduidingen tussen haakjes geplaatst, bijvoorbeeld Rh0(D).

Zo zijn er 6 genen bekend die de synthese van de Rh-factor reguleren, en er zijn minstens 36 mogelijke genotypes van het Rh-systeem. Een kleiner aantal antigenen (5, 4, 3) kan echter fenotypisch worden gedetecteerd, wat afhangt van het aantal homozygote loci in een individu. Het Rh0(D)-antigeen is het belangrijkste antigeen van het Rh-systeem, dat de grootste praktische betekenis heeft. Het is aanwezig in de erytrocyten van 85% van de mensen die in Europa wonen. De Rh-positieve bloedgroep wordt onderscheiden op basis van de aanwezigheid van het Rh0(D)-antigeen op erytrocyten. Het bloed van mensen bij wie dit antigeen ontbreekt in de erytrocyten, wordt geclassificeerd als Rh-negatief. Het Rh0(D)-antigeen wordt in 1,5% van de gevallen aangetroffen in een zwak tot expressie gebrachte genetisch bepaalde variant - de Du-variëteit.

Individuen met Rh-positief bloed kunnen homozygoot (DD) en heterozygoot (Dd) zijn, wat de volgende praktische betekenis heeft [2]:

• Als de vader homozygoot (DD) is, wat het geval is bij 40-45% van alle Rh-positieve mannen, wordt het dominante D-gen altijd doorgegeven aan de foetus. Bij een Rh-negatieve vrouw (DD) zal de foetus dus in 100% van de gevallen Rh-positief zijn.
• Als de vader heterozygoot is (Dd), wat bij 55-60% van alle Rh-positieve mannen het geval is, kan de foetus in 50% van de gevallen Rh-positief zijn, omdat het mogelijk is om zowel een dominant als een recessief gen te erven.

Zo zal bij een vrouw met Rh-negatief bloed, wanneer zij zwanger is van een man met Rh-positief bloed, in 55-60% van de gevallen de foetus Rh-positief bloed hebben. Het bepalen van de heterozygotie van de vader brengt bepaalde moeilijkheden met zich mee en kan niet in de routinepraktijk worden opgenomen. Daarom moet de zwangerschap van een vrouw met Rh-negatief bloed door een man met Rh-positief bloed worden behandeld als een zwangerschap van een foetus met Rh-positief bloed. [ 11 ]

Ongeveer 1-1,5% van alle zwangerschappen bij vrouwen met Rh-negatief bloed wordt gecompliceerd door erytrocytensensibilisatie tijdens de zwangerschap; na de bevalling loopt dit percentage op tot 10%. Deze frequentie wordt aanzienlijk verminderd door het gebruik van anti-Rh0(D)-immunoglobuline. [ 12 ]

Symptomen Rhesusconflict tijdens de zwangerschap

Hoewel Rh-incompatibiliteit gewoonlijk niet resulteert in klinische tekenen en symptomen bij de Rh-negatieve moeder, kunnen de gevolgen voor de Rh-positieve foetus aanzienlijk zijn. Enkele klinische kenmerken van HDN secundair aan Rh-incompatibiliteit zijn lethargie, bleekheid, geelzucht, sclerale icterus, tachycardie, tachypneu en hypotensie.[ 13 ] Hydrops foetalis is een ernstige, levensbedreigende hemolytische anemie (die zich presenteert met ten minste twee van de volgende: oedeem, pericardiale effusie, pleurale effusie, ascites) en gaat gepaard met een significant sterftecijfer, geschat op meer dan 50%.[ 14 ]

Lees ook: Rhesusconflict tijdens de zwangerschap - Symptomen

Diagnostics Rhesusconflict tijdens de zwangerschap

Zoals eerder vermeld, is Rh-incompatibiliteit afhankelijk van de Rh-status. De US Preventive Services Task Force (USPSTF) raadt ten zeerste aan dat alle zwangere vrouwen bij hun eerste prenatale bezoek (niveau A) worden getest op Rh(D)-bloedgroep en antilichamen. [ 15 ] Daarnaast raadt de USPSTF aan om alle niet-gesensibiliseerde Rh-negatieve moeders bij 24 tot 28 weken zwangerschap opnieuw op antilichamen te testen, tenzij de vader Rh-negatief is (niveau B). Bij de bevalling moet ook op antilichamen worden getest. Na de eerste test zijn er verschillende resultaten:

• Als de moeder Rh-positief is, is er geen risico op alloimmunisatie, ongeacht het Rh-type van de foetus.
• Als de moeder Rh-negatief is, kan alloimmunisatie worden vastgesteld met behulp van antilichaamscreening.
• Als de Rh-negatieve moeder positieve antilichamen heeft, is een bevestigingstest, zoals een Coombs-test, nodig om verder beleid en monitoring van de zwangerschap te bepalen.
• Als een moeder met een negatieve Rh-waarde negatief test op antilichamen, kan de vader ook getest worden op Rh.

Als de vader ook Rh-negatief is, is er geen risico op alloimmunisatie en Rh-incompatibiliteitscomplicaties. Een Rh-positieve vader daarentegen geeft een risico van 50% dat de foetus Rh-positieve rode bloedcellen heeft en een hoger risico op Rh-incompatibiliteitscomplicaties. Als de vader Rh-positief is of de Rh-status van de vader niet kan worden vastgesteld, kan een meer invasieve test nodig zijn.

Bij Rh-negatieve moeders die mogelijk zijn blootgesteld aan Rh-positief foetaal bloed, dient foetomaternale bloeding te worden beoordeeld. Deze beoordeling kan worden uitgevoerd met behulp van een rozettest voor screening. Positieve screeningsresultaten kunnen worden bevestigd met behulp van de Kleihauer-Betke (KB)-test of flowcytometrie om het percentage foetale bloedcellen (gebaseerd op de detectie van foetaal hemoglobine F) in de maternale bloedsomloop en de daaropvolgende behandelstappen te bepalen.[ 16 ]

Bij de eerste zwangerschapsbreuk van de patiënt wordt controle van de maternale antilichaamtiters aanbevolen. Titers worden maandelijks herhaald tot 24 weken zwangerschap en worden het vaakst herhaald in het derde trimester. Bij een patiënt met een voorgeschiedenis van HDN worden maternale titers niet gebruikt om het juiste moment te bepalen voor foetale bewaking bij een volgende zwangerschap. Foetale bewaking omvat seriële dopplerechografie van de arteria cerebri media (MCA) om de 1 tot 2 weken vanaf 24 weken zwangerschap en prenatale diagnostiek vanaf 32 weken zwangerschap. Een pieksystolische snelheid van de MCA hoger dan 1,5 MoM is een indicatie voor navelstrengpunctie om de foetale hematocriet te bepalen en de noodzaak van intra-uteriene bloedtransfusie te bepalen.

Lees ook: Rhesusconflict tijdens de zwangerschap - Diagnostiek

Screening

Bestaat uit het bepalen van de bloedgroep en Rh-factor. Dit zou voor alle vrouwen die een zwangerschap plannen moeten worden gedaan. Bij een vrouw met Rh-negatief bloed worden de bloedgroep en Rh-factor van de partner getest. [ 17 ]

Behandeling Rhesusconflict tijdens de zwangerschap

Een van de belangrijkste principes van de behandeling van Rh-incompatibiliteit is het voorkomen van maternale sensibilisatie. Rh-D-immunoglobuline (RhIg) heeft een significante impact gehad op de preventie van Rh-ziekten. RhIg bestaat uit anti-Rh-D-antilichamen die zich richten op Rh-positieve rode bloedcellen om maternale sensibilisatie te voorkomen. Dit heeft het alloimmunisatiepercentage teruggebracht van 16% tot minder dan 1%. Bovendien heeft RhIg-immunoprofylaxe de prevalentie van HDN geassocieerd met anti-D-antilichamen teruggebracht tot minder dan 1%.

Als er tijdens de zwangerschap een risico bestaat op Rh-incompatibiliteit bij de moeder, dient profylactisch RhIg te worden toegediend aan niet-gesensibiliseerde Rh-negatieve vrouwen na 28 weken zwangerschap. Als de baby na de bevalling Rh-positief blijkt te zijn, dient dezelfde niet-gesensibiliseerde Rh-negatieve vrouw binnen 72 uur na de bevalling RhIg te krijgen. De aanbevolen dosis RhIg in de Verenigde Staten is 300 mcg, wat voldoende zou moeten zijn om maximaal 15 ml Rh-positieve rode bloedcellen (d.w.z. 30 ml foetaal volbloed) te bedekken. Daarnaast adviseert het American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) dat alle Rh-negatieve vrouwen die bevallen van een Rh-positief kind eerst een kwalitatieve screeningstest (rozettest) ondergaan en, indien geïndiceerd, overgaan tot kwantitatieve tests om het juiste aantal benodigde doses immunoglobuline te bepalen.

Hetzelfde principe van RhIg-immunoprofylaxe kan worden toegepast op Rh-negatieve moeders die risicovolle gebeurtenissen hebben meegemaakt die mogelijk kunnen leiden tot foetomaternale bloeding, zoals eerder besproken. De doseringsaanbevelingen van ACOG voor RhIg variëren afhankelijk van het mogelijke foetomaternale bloedingsscenario. Lagere doses worden overwogen voor gebeurtenissen die eerder in de zwangerschap optreden, omdat het totale foetoplacentale bloedvolume 3 ml (1,5 ml foetale rode bloedcellen) bedraagt na 12 weken; daarom moet ten minste 50 mcg worden overwogen voor gebeurtenissen in het eerste trimester en 300 mcg na 12 weken.[ 18 ],[ 19 ]

Lees ook: Rhesusconflict tijdens de zwangerschap - Behandeling