Chromoproteïnemetabolisme stoornis: oorzaken, symptomen, diagnose, behandeling

Verstoringen in het metabolisme van chromoproteïnen beïnvloeden zowel exogene als endogene pigmenten. Endogene pigmenten (chromoproteïnen) worden onderverdeeld in drie typen: hemoglobinogene, proteïnogene en lipidogene pigmenten. Verstoringen bestaan uit een afname of toename van de hoeveelheid pigment die onder normale omstandigheden wordt gevormd, of uit de aanwezigheid van pigmenten die onder pathologische omstandigheden worden gevormd.

Er wordt onderscheid gemaakt tussen lokale en algemene pigmentstoornissen, primair, meestal genetisch bepaald, en secundair, samenhangend met verschillende pathologische processen.

Hemoglobinogene pigmentaties ontwikkelen zich door de aanwezigheid van hemoglobinederivaten in weefsels. Hemoglobine bestaat uit het eiwit globine en een prothetisch deel - heem, dat gebaseerd is op een protoporfyrinering die aan ijzer gebonden is. Door de fysiologische afbraak van erytrocyten en hemoglobine in mononucleaire fagocyten worden pigmenten gevormd: ferritine, hemosiderine en bilirubine.

Ferritine is een ijzereiwit dat tot 23% ijzer gebonden aan eiwitten bevat. Normaal gesproken wordt ferritine in grote hoeveelheden aangetroffen in de lever, milt, beenmerg en lymfeklieren, waar het metabolisme ervan verband houdt met de synthese van hemosiderine, hemoglobine en cytochromen. Onder pathologische omstandigheden kan de hoeveelheid ferritine in weefsels toenemen, bijvoorbeeld bij hemosiderose.

Hemosiderine wordt gevormd door de afbraak van heem en is een polymeer van ferritine. Het is een colloïdaal ijzerhydroxide, gebonden aan eiwitten, mucopolysacchariden en lipiden van cellen. Hemosiderine wordt altijd intracellulair gevormd in sideroblasten - mesenchymale cellen, in de siderosomen waarvan hemosiderinekorrels worden gesynthetiseerd. Wanneer hemosiderine in de intercellulaire substantie verschijnt, wordt het gefagocyteerd door siderofagen. De aanwezigheid van hemosiderine in weefsels wordt bepaald met behulp van de Perls-reactie. Op basis van de resultaten van deze reactie kan hemosiderine worden onderscheiden van hemomelanine, melanine en lipofuscine. Bij pathologische aandoeningen wordt overmatige vorming van hemosiderine (hemosiderosis) waargenomen. Algemene hemosiderosis ontwikkelt zich met intravasculaire vernietiging van rode bloedcellen (intravasculaire hemolyse), met ziekten van de hematopoëtische organen, intoxicaties en sommige infecties (griep, miltvuur, pest). Lokale hemosiderose treedt op met extravasculaire vernietiging van rode bloedcellen (extravasculaire hemolyse), bijvoorbeeld in de haarden van kleine en grote bloedingen.

Op de huid wordt hemosiderosis vrij vaak waargenomen (bij chronische capillaire aandoeningen, chronische veneuze insufficiëntie, enz.). Klinisch wordt het gekenmerkt door het optreden van puntbloedingen, pigmentatie en, minder vaak, teleangiëctasieën, voornamelijk aan de onderste ledematen.

Hemochromatose kan primair (idiopathisch) en secundair zijn. De veranderingen hebben veel gemeen met hemosiderosis. Primaire hemochromatose is een thesaurismose, die voornamelijk autosomaal recessief overerft en wordt veroorzaakt door een defect in enzymen die zorgen voor de ijzeropname in de dunne darm. Verhoogde opname van ijzer uit de voeding leidt tot grote ophoping ervan in verschillende organen en weefsels. De klassieke triade van symptomen omvat huidpigmentatie, levercirrose en diabetes mellitus. De mogelijkheid van overheersende hartschade is geïndiceerd. De huid heeft een bronskleurige kleur, wat te wijten is aan een toename van de hoeveelheid melanine, met pigmentatie die het meest uitgesproken is op blootgestelde lichaamsdelen. Hetzelfde beeld is te zien bij secundaire hemochromatose. Histologisch wordt een toename van het melaninegehalte in de cellen van de basale laag van de opperhuid opgemerkt, en in de dermis - hemosiderineafzetting in perivasculaire elementen en rond de zweetklieren.

Porfyrines zijn voorlopers van hemoglobine (heem) en bevatten geen ijzer. Ze worden in kleine hoeveelheden aangetroffen in de normale urine, bloed en weefsels en kunnen de gevoeligheid van het lichaam voor licht verhogen. Wanneer het porfyrinemetabolisme verstoord is, treedt porfyrie op, gekenmerkt door een toename van de hoeveelheid porfyrines in het bloed, de urine en de ontlasting, evenals een sterke toename van de gevoeligheid van de huid voor ultraviolette straling.

LC Harber en S. Bickar (1981) onderscheiden erytropoëtische en hepatische vormen van porfyrie. Onder de erytropoëtische vormen vallen congenitale erytropoëtische porfyrie van Ponter, erytropoëtische protoporfyrie, en onder de hepatische vormen vallen late cutane porfyrie, gemengde porfyrie, erfelijke coproporfyrie en acute intermitterende porfyrie, die optreedt zonder huidveranderingen.

Congenitale erytropoëtische porfyrie van Gunther is een zeer zeldzame vorm van porfyrie, overgeërfd op autosomaal recessieve wijze, veroorzaakt door een defect in uroporfyrinogeen III-cosynthase, wat leidt tot overmatige vorming van uroporfyrinogeen I. De aandoening wordt gekenmerkt door een hoge lichtgevoeligheid in verband met de fotodynamische werking van porfyrines. Direct na de geboorte treedt erytheem op en ontstaan blaren onder invloed van zonlicht. Infectie en ulceratie in de laesies leiden tot ernstige misvormingen van het gezicht en de handen, sclerodermie-achtige veranderingen. Hypertrichose, eversie van de oogleden en keratitis komen vaak voor. De tanden zijn rood gekleurd.

Bij histologisch onderzoek van de huid worden subepidermale blaren zichtbaar en in de vezelachtige stoffen zijn fluorescerende afzettingen te zien.

Erytropoëtische protoporfyrie is minder ernstig, wordt autosomaal dominant overgeërfd en wordt veroorzaakt door een defect in het enzym ferrochelatase, wat leidt tot ophoping van protoporfyrine in het beenmerg, rode bloedcellen, bloedplasma, lever en huid. De ziekte manifesteert zich in de zuigelingen- of vroege kindertijd, wanneer blootstelling aan licht een branderig gevoel, tintelingen, pijn, erytheem (vooral in het gezicht en de handen), ernstig oedeem, purpura, blaasjesvorming en, minder vaak, blaren veroorzaakt. Na verloop van tijd wordt de huid dicht, roodbruin van kleur en verschijnen er littekens. Leverfunctiestoornissen kunnen optreden, waaronder snel progressieve ernstige decompensatie.

Histologisch onderzoek van de huid toont verdikking van de epidermis aan. In de dermis, met name in het bovenste gedeelte, is er een afzetting van homogene, eosinofiele, PAS-positieve, diastase-resistente massa's die de vaten omringen in de vorm van manchetten en kolfvormige uitstulpingen van de dermale papillen. Talrijke vaten met smalle lumina zien eruit als brede, homogene strengen. In hun wanden en subepidermale delen worden mucoïde stoffen aangetroffen. Er zijn lipideafzettingen, evenals neutrale mucopolysacchariden en glycosaminoglycanen.

Elektronenmicroscopie toonde aan dat hyaline strengen bestaan uit meerrijige vasculaire basaalmembranen en fijn fibrillair materiaal waarin individuele collageenfibrillen te onderscheiden zijn. Onderzoek van FG Schnait et al. (1975) toonde aan dat vooral het vasculaire endotheel beschadigd raakt, tot en met de vernietiging van endotheliocyten aan toe. In de perivasculaire gebieden bevinden zich erytrocyten en cellulair detritus, die deelnemen aan de synthese van hyaline.

Porphyria cutanea tarda is een meestal niet-erfelijke vorm van porfyrie die voornamelijk wordt veroorzaakt door leverschade met daaropvolgende verstoring van het porfyrinemetabolisme. Het primaire defect is uroporfyrinogeen III-decarboxylasedeficiëntie, maar dit manifesteert zich onder invloed van ongunstige factoren, voornamelijk hepatotoxisch (alcohol, lood, zware metalen, arseen, enz.). Er zijn meldingen van de ontwikkeling van porphyria cutanea tarda bij patiënten met nierfalen die met hemodialyse worden behandeld, na langdurig gebruik van oestrogenen, tetracycline, antidiabetica, antituberculosemiddelen en sulfonamiden. Soms wordt deze aandoening waargenomen bij leverkanker. Laboratoriumtests tonen een verhoogde uitscheiding van uroporfyrines en (in mindere mate) coproporfyrines in de urine. Mannen van 40 tot 60 jaar worden het vaakst getroffen. De belangrijkste klinische symptomen zijn de vorming van blaren en littekens na bezonning of verwonding. Hypertrichose wordt vaak waargenomen. Er kunnen hyperpigmentatie en sclerodermie-achtige veranderingen optreden. Een combinatie van sclerodermie-achtige en sclerovitiligineuze manifestaties met oogletsels is beschreven. De blaren zijn meestal gespannen, hun inhoud is sereus, zelden sereus-hemorragisch. Openende blaren worden snel bedekt met sereus-hemorragische korsten, na afstoting waarvan oppervlakkige littekens overblijven. Epidermale cysten in de vorm van kleine witte knobbeltjes vormen zich vaak op de handruggen. De aanwezigheid van gebieden met hyperpigmentatie en depigmentatie geeft de huid een vlekkerig uiterlijk.

Gemengde porfyrie wordt gekenmerkt door algemene symptomen (buikcrises, neuropsychiatrische stoornissen) die vergelijkbaar zijn met die van acute intermitterende porfyrie, en de huidverschijnselen zijn identiek aan die van porphyria cutanea tarda. De ziekte wordt autosomaal dominant overgeërfd. Het primaire defect is een afname van de activiteit van het enzym protoporfyrinogeenoxidase. Er zijn aanwijzingen voor structurele veranderingen in ferrochelatase. Tijdens aanvallen is de hoeveelheid copro- en uroporfyrine, 5-aminolevulinezuur en porfobilinogeen in de urine verhoogd, X-porfyrinepeptiden bevinden zich in de urine en feces, wat van diagnostische waarde is, en proto- en coproporfyrines bevinden zich in de feces. Aanvallen worden uitgelokt door infecties, geneesmiddelen, met name barbituraten, sulfamiden, griseofulvine, tranquillizers en oestrogenen.

Bij erfelijke coproporfyrie is er sprake van een soortgelijk klinisch beeld. Het verschil zit in het primaire defect (een tekort aan coproporfyrinogeenoxidase) en de uitscheiding van coproporfyrine via de urine en de feces.

Bij zeer zeldzame hepato-erytropoëtische porfyrie zijn de laboratoriumindices van porfyrinemetabolismestoornissen vergelijkbaar met die waargenomen bij porphyria cutanea tarda, maar er is een stijging van de protoporfyrinespiegel in erytrocyten. De oorzaak van de porfyrinemetabolismestoornis is nog niet vastgesteld. EN Edler et al. (1981) vonden een afname in de activiteit van uroporfyrinogeendecarboxylase en suggereerden dat patiënten met hepato-erytropoëtische porfyrie homozygoot zijn voor het gen dat porphyria cutanea tarda veroorzaakt in de heterozygote toestand. Klinisch manifesteert het zich door fotosensitiviteit in de vroege kindertijd, blaarvorming, littekenvorming met mutilaties, hypertrichose en scderodermaforme veranderingen, en aanhoudende dyschromie. Leverschade en bloedarmoede worden vaak waargenomen.

De pathomorfologie van de huid bij alle soorten porfyrie wordt gekenmerkt door het verschijnen van subepidermale blaren. Het infiltraat onder de blaar bestaat voornamelijk uit slecht gedifferentieerde fibroblasten. In de dermis bevinden zich hyaline afzettingen, die lijken op die in colloïd milium. Bij congenitale erytropoëtische porfyrie wordt Gunther's hyaline gedetecteerd in het bovenste deel van de dermis en verdikte capillaire wanden, en bij erytropoëtische protoporfyrie - rond de capillairen van het bovenste derde deel van de dermis. Histochemisch gezien worden bij late cutane porfyrie PAS-positieve diastase-resistente stoffen gedetecteerd in de wanden van bloedvaten, en immunoglobulinen, voornamelijk IgG, worden gedetecteerd met behulp van de immunofluorescentiemethode. Elektronenmicroscopie toonde reduplicatie van het basale membraan van de bloedvaten en de aanwezigheid van massa's delicate fibrillaire substantie eromheen. Op basis hiervan kwamen de auteurs tot de conclusie dat de primaire veranderingen bij late cutane porfyrie zich ontwikkelen in de capillaire vaten in de dermale papillen. Naast leverschade door exogene stoffen spelen ook aandoeningen van het immuunsysteem een rol bij de histogenese van late cutane porfyrie.

Huidveranderingen als gevolg van stofwisselingsstoornissen van aminozuren worden waargenomen bij pellagra, ochronose (alkaptonurie), fenylketonurie en hypertyrosinazemie.

Pellagra ontwikkelt zich als gevolg van een tekort aan nicotinezuur en het aminozuur tryptofaan, een voorloper van de ziekte, van endogene of exogene oorsprong (langdurige verhongering of een slechte voeding met veel koolhydraten, chronische gastro-intestinale aandoeningen, langdurig gebruik van geneesmiddelen, met name antagonisten van vitamine PP en B6). Pellagra manifesteert zich als een syndroom dat wordt gekenmerkt door dermatitis, diarree en dementie. Huidveranderingen zijn meestal het eerste symptoom, gastro-intestinale aandoeningen en psychische stoornissen treden op met een ernstiger beloop van de ziekte. Huidveranderingen zijn het meest uitgesproken op blootgestelde lichaamsdelen. De ruggen van de handen, polsen, onderarmen, het gezicht en het achterhoofd van de nek worden voornamelijk aangetast, waar scherp beperkt erytheem optreedt, soms blaren, later verdikt de huid, verdikt en pigmenteert.

Pellagroïde verschijnselen worden waargenomen bij patiënten met het Hartnup-syndroom, een genetisch bepaalde stoornis van het tryptofaanmetabolisme die autosomaal recessief overerft. Naast huidveranderingen worden ook aminoacidurie, stomatitis, glossitis, diarree, cerebellaire ataxie en, minder vaak, oogaandoeningen (nystagmus, diplopie, enz.) en psychische stoornissen waargenomen.

Pathomorfologie. Bij verse laesies is er een ontstekingsinfiltraat in het bovenste deel van de dermis, soms gepaard gaand met het verschijnen van subepidermale blaren. Bij langdurige laesies worden matige acanthose, hyperkeratose en focale parakeratose waargenomen. De hoeveelheid melanine in de epidermiscellen is verhoogd. In sommige gevallen kunnen hyalinose en fibrose van de diepe dermis worden waargenomen. In het laatste stadium van het proces verzwakken hyperkeratose en hyperpigmentatie, atrofieert de epidermis en ontwikkelt zich fibrose in de dermis.

Ochronose (alkaptonurie) wordt autosomaal recessief overgeërfd en ontwikkelt zich als gevolg van een defect in homogentisinezuuroxidase, wat leidt tot ophoping van de metabolieten van homogentisinezuuroxidase in diverse organen en weefsels (gewrichtskraakbeen, oren, neus, ligamenten, pezen, sclera). Klinisch wordt hyperpigmentatie waargenomen, het meest uitgesproken in het gezicht, in de oksels en sclera, evenals progressieve schade, voornamelijk aan grote gewrichten en de wervelkolom.

Pathomorfologie. Grote extracellulaire afzettingen van geelbruin pigment worden aangetroffen in de dermis, evenals in macrofagen, endotheliocyten, de basale membraan en zweetklieren. Significante veranderingen in collageenvezels worden waargenomen als gevolg van de remming van lysyloxidase door homogentisinezuur.

Fenylketonurie wordt veroorzaakt door onvoldoende activiteit van fenylalanine-4-hydroxylase, wat de omzetting van fenylalanine in tyrosine blokkeert; de belangrijkste veranderingen zijn een afname van de pigmentatie van de huid, het haar en de iris. Er kunnen eczeem- en sclera-achtige veranderingen en atypische dermatitis optreden. De ernstigste manifestatie van de ziekte is mentale retardatie. Histologische veranderingen in de huid komen overeen met klinische veranderingen.

Tyrosinemie type II (Richner-Hanhartsyndroom) erft autosomaal recessief over. De ziekte wordt veroorzaakt door een tekort aan tyrosine-aminotransferase in de lever. De belangrijkste symptomen zijn palmoplantaire oppervlakkige beperkte keratosen, keratitis en soms mentale retardatie. W. Zaeski et al. (1973) constateerden beperkte epidermolytische hyperkeratose.

Proteïnogene pigmenten omvatten melanine, adrenochroom en enterochromaffine celpigment. Het meest voorkomende pigment, vooral in de huid, is melanine. Het wordt gevormd uit tyrosine door tyrosinase. Melanine wordt gesynthetiseerd in melanocyten van de huid, het netvlies, de haarfollikels en de zachte hersenvliezen (pia mater). Verstoring van de melanogenese leidt tot overmatige melaninevorming, een significante afname van het gehalte of zelfs het volledig verdwijnen ervan - depigmentatie.

Lipidogene pigmenten (lipopigmenten) zijn een groep vet-eiwitpigmenten. Ze omvatten lipofuscine, hemofusiïne, ceroïd en lipochromen. Omdat al deze pigmenten echter dezelfde fysische en chemische eigenschappen hebben, worden ze beschouwd als varianten van één pigment: lipofuscine.

Lipofuscine is een glycoproteïne waarin vetten, met name fosfolipiden, de boventoon voeren. Elektronenmicroscopie toonde aan dat lipofuscine bestaat uit korrels van elektronendeeltjes, omgeven door een driecontourmembraan met myelineachtige structuren en ferritinemoleculen. Lipofuscine wordt in de cel vlakbij de celkern aangemaakt, waar primaire korrels van het propigment worden gevormd, die vervolgens het Golgi-complex binnendringen. Deze korrels verplaatsen zich naar de perifere delen van het celcytoplasma en worden opgenomen door lysosomen, waar rijpe lipofuscine wordt gevormd. Lipofuscine in de huid komt het vaakst voor met het ouder worden: het wordt aangetroffen in fibroblasten, macrofagen, bloedvaten, zenuwformaties en bijna alle epidermale cellen.

Lipofuscine heeft in fibroblasten een unieke structuur. Het bestaat uit dichte korrels en vetdruppeltjes, waartussen smalle buisvormige structuren te zien zijn, die mogelijk cisternen van het endoplasmatisch reticulum voorstellen. Hun vorm en grootte zijn variabel en hun aantal neemt toe met de leeftijd. Sommige auteurs associëren de vorming van lipofuscinekorrels met de deelname van lysosomen aan dit proces. Lipofuscine hoopt zich op in cellen tijdens ernstige uitputting van het lichaam (cachexie) en op oudere leeftijd (verworven lipofuscinose).

Erfelijke lipofuscinosen omvatten neuronale lipofuscinosen - thesaurismosen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]