Valtrovir

Een antiviraal geneesmiddel met als werkzame stof valaciclovirhydrochloride, dat de activiteit van het enzym DNA-polymerase remt, een katalysator voor de synthese van polymeren van nucleïnezuren van herpesvirussen.

Indicaties Valtrovir

Herpeslaesies van de huid en slijmvliezen, zowel voor het eerst ontdekt als terugkerend. Het wordt gebruikt bij de behandeling van virale laesies van verschillende aard en locatie - op de lippen, genitaliën, gordelroos.

Voor preventieve doeleinden, om de kans op infectie tijdens veilige geslachtsgemeenschap te verkleinen, wordt het medicijn gebruikt als therapie die de virale activiteit onderdrukt.

Om te voorkomen dat CMV-geassocieerde infecties ontstaan bij ontvangers van donororganen.

Vrijgaveformulier

Het wordt geproduceerd in de vorm van filmomhulde tabletten; elke eenheid van het geneesmiddel bevat 0,5 g valaciclovirhydrochloride.

Farmacodynamiek

De werkzame stof van Valtrovir remt de enzymatische activiteit van viraal DNA-polymerase. Door de inactiviteit hiervan wordt de productie van virale nucleïnezuren onderbroken en de reproductie en ontwikkeling van het micro-organisme gestopt. Onder laboratoriumomstandigheden vertoont alciclovir antivirale activiteit tegen de volgende typen: HSV-1, HSV-2 (eenvoudige herpes type I en II), VZV (waterpokken), CMV (cytomegalovirus), Epstein-Barr virus en HHV-6 (menselijke herpes type VI).

Bij opname in het menselijk lichaam wordt valaciclovirhydrochloride snel en vrijwel volledig gehydrolyseerd, met de vorming van aciclovir. De katalysator voor hydrolyse is het mitochondriale enzym in de lever (valaciclovirhydrolase).

Vervolgens hoopt aciclovir zich op in de cellen die door het herpesvirus zijn aangetast. Virale thymidinekinase stimuleert de fosforyleringsreacties met de vorming van aciclovirmonofosfaat. Cellulaire kinases katalyseren de volgende reacties, met als resultaat de vorming van actief aciclovirtrifosfaat, dat de genomische replicatie van herpesvirusdeoxyribonuclease onderdrukt.

Bij een cytomegalovirusinfectie wordt de omzetting naar aciclovirtrifosfaat gekatalyseerd door fosfotransferase UL 97. In beide gevallen voltooien de enzymen van de virale cellen de vorming van aciclovirtrifosfaat, dat, in competitie met het natuurlijke nucleoside, wordt opgenomen in de gesynthetiseerde keten van viraal DNA en de verlenging ervan beëindigt. In dit geval verliest het virale DNA-polymerase zijn activiteit en bindt het zich aan het aciclovirtrifosfaat op het oligonucleotide.

De DNA-polymerasen van cytomegalovirus en Epstein-Barr-virus zijn minder gevoelig voor de onderdrukkende werking van aciclovirtrifosfaat dan herpesvirussen. Daarom wordt Valtrovir meer gebruikt voor profylactische dan voor therapeutische doeleinden tegen deze virussen.

De selectiviteit van de werking van acyclovirtrifosfaat op de biosynthese van virale, en niet van menselijke, deoxyribonuclease wordt bepaald door de katalytische werking van het enzym thymidinekinase, gecodeerd door het virus, en zijn grotere “affiniteit” voor het herpesviruspolymerase dan voor het menselijke.

Valtrovir elimineert, naast zijn antivirale werking, ook pijn, waardoor de intensiteit en duur ervan afnemen. Het is ook effectief bij postherpetische neuralgie.

Preventie van cytomegalovirus-geassocieerde infectie met dit medicijn vermindert de kans op acute loslating van het donororgaan. Valtrovir voorkomt infectie bij mensen met een verminderde immuniteit en de ontwikkeling van ziekten veroorzaakt door het herpesvirus.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmacokinetiek

Oraal Valtrovir heeft een goede absorptiecapaciteit en afbraaksnelheid. Bijna de gehele dosis van het geneesmiddel wordt gehydrolyseerd tot aciclovir en L-valine. Na orale toediening van 1 g van het geneesmiddel wordt 54% van aciclovir teruggevonden in de systemische bloedbaan. De biologische beschikbaarheid wordt niet beïnvloed door gelijktijdige voedselinname. De hoogste plasmadichtheid wordt minder dan twee uur na een enkele dosis van 0,25-1 g van het geneesmiddel gedetecteerd en bedraagt 2,2-8,3 μg/ml. Drie uur na aanvang van de toediening wordt het actieve ingrediënt niet meer in het serum gedetecteerd. Cytochroom P450-enzymen zijn niet betrokken bij het metabolisme van het geneesmiddel.

De binding van het actieve ingrediënt aan plasma-albumine is laag – 15%. De halfwaardetijd van zowel enkelvoudige als meervoudige doses Valtravir bij personen zonder nierfunctiestoornis is ongeveer drie uur. Het actieve ingrediënt wordt voornamelijk (meer dan 4/5 van de dosis) via de urinewegen uitgescheiden in de vorm van aciclovir en 9-carboxymethoxymethylguanine (een product van de stofwisseling). Bij ernstige nieraandoeningen neemt de halfwaardetijd toe tot 14 uur.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Dosering en toediening

Een infectie met het herpesvirus type III (gordelroos) wordt behandeld door orale toediening van twee tabletten van het medicijn driemaal daags (3 g per dag). De behandelingsduur is een week.

De behandeling van laesies veroorzaakt door het herpesvirus HSV-1 en HSV-2 is complexer en gevarieerder.

Volwassenen zonder immuundeficiëntie dienen, volgens het standaardbehandelingsregime, 's ochtends en 's avonds één tablet (0,5 g) in te nemen met tussenpozen van 12 uur.

De behandelingsduur voor een nieuw gediagnosticeerde infectie bedraagt vijf tot tien dagen. Bij exacerbaties duurt de behandeling drie tot vijf dagen.

Valtrovir wordt gestart bij de eerste symptomen, vooral bij terugkerende herpes. De exacerbatie wordt voorafgegaan door prodromale verschijnselen, waarbij er nog geen huiduitslag is, maar het al duidelijk is dat deze op het punt staat te verschijnen. De voortekenen hiervan zijn tintelingen, lichte pijn en jeuk. Dit is het ideale moment om met de behandeling te beginnen. Gedurende deze periode kunt u zowel het standaardschema als het volgende gebruiken: de eerste dosis Valcyte - twee tabletten (1 g) van het geneesmiddel worden ingenomen bij de eerste tekenen van exacerbatie, de tweede (in dezelfde hoeveelheid) - 12 uur na inname van de eerste. U kunt de tweede dosis iets eerder innemen, maar houd dan een interval van zes uur aan. De behandelingsduur met dit schema is één dag. Een langere behandeling op deze manier leidt niet tot een hoog rendement, maar kan overdosiseffecten veroorzaken.

Preventie (onderdrukking) van verwachte exacerbaties van recidiverende herpes simplex bestaat uit een eenmalige dosis van één tablet (0,5 g) per dag. Volwassen patiënten met immunodeficiënties krijgen een tweemaal daagse dosis van één tablet (0,5 g) voorgeschreven.

Om de kans te verkleinen dat een partner tijdens seksueel contact besmet raakt met het herpesvirus bij immuuncompetente volwassen heteroseksuele personen met een aantal recidieven van maximaal negen per jaar, wordt aanbevolen om de dagelijkse inname te doseren: één tablet (0,5 g). Er is geen informatie over het verkleinen van de kans op infectie van een seksuele partner bij andere patiëntengroepen.

De preventieve dosering voor CMV-infectie bij personen ouder dan 12 jaar is 2 g (vier tabletten van 0,5 g) viermaal daags met gelijke tussenpozen. Preventieve therapie dient, indien mogelijk, direct na de orgaantransplantatie te worden gestart. De standaardkuur is drie maanden; voor risicopatiënten kan de kuur naar boven worden bijgesteld.

Bij nieraandoeningen is het noodzakelijk om de hydratatie van het lichaam te controleren. De dosering voor deze groep patiënten kan worden aangepast op basis van de creatinineklaring (zie onderstaande tabel).

Indicatie voor behandeling	Creatinineklaring, ml/min	Valcyte dosering
Herpes zoster (therapie) bij volwassen immuuncompetente patiënten, evenals bij patiënten met een verstoord immuunsysteem	50 en ouder 30–49 10–29 minder dan 10	1 g driemaal daags 1 g tweemaal daags 1 g eenmaal daags 0,5 g eenmaal daags
Herpes simplex (therapie)
Bij immuuncompetente volwassen patiënten	30 en meer minder dan 30	0,5 g tweemaal daags 0,5 g eenmaal daags
Labiele herpes (therapie) bij volwassen immuuncompetente patiënten	50 en ouder 30–49 10–29 minder dan 10	2 g tweemaal daags 1 g eenmaal daags 0,5 g tweemaal daags 0,5 g eenmaal daags
Preventieve therapie
Bij immuuncompetente volwassen patiënten	30 en meer minder dan 30	0,5 g eenmaal daags 0,25 g eenmaal daags*
Bij volwassen patiënten met een verminderde werking van het immuunsysteem	30 en meer minder dan 30	0,5 g tweemaal daags 0,5 g eenmaal daags
Preventie van CMV-infectie	75 en meer 50–75 25–50 10–25 minder dan 10 of hemodialyse	2 g vier keer per dag 1,5 g vier keer per dag 1,5 g drie keer per dag 1,5 g twee keer per dag 1,5 g één keer per dag

_____________

* Gebruik medicijnen met de werkzame stof valaciclovirhydrochloride, in de juiste dosering.

Voor patiënten die extrarenale bloedzuiveringsprocedures ondergaan, wordt Valtrovir voorgeschreven in doseringen die overeenkomen met een creatinine-eliminatiesnelheid lager dan 15 ml/min. Het geneesmiddel wordt postprocedé toegediend.

Direct na orgaantransplantatie is continue controle van de creatinineklaring en daaropvolgend de dosering van Valtrovir noodzakelijk.

Bij patiënten met lichte of matige cirrotische veranderingen in de lever met behoud van synthetiserende activiteit, wordt het doseringsschema niet gewijzigd. Er zijn geen gegevens over de noodzaak tot aanpassing bij ernstige veranderingen. Er dient echter rekening mee te worden gehouden dat de ervaring met Valtrovir-therapie bij dergelijke patiënten zeer beperkt is.

Om het risico op nierfunctiestoornissen te voorkomen, wordt voor oudere patiënten aanbevolen de dosering van het geneesmiddel aan te passen volgens de bovenstaande tabel. Voor deze leeftijdscategorie wordt aanbevolen om een optimale hydratatie van het lichaam te behouden.

[ 11 ]

Gebruik Valtrovir tijdens zwangerschap

Het actieve bestanddeel dringt in elke fase van de zwangerschap door de placenta en wordt uitgescheiden in de moedermelk. Gezien dit feit wordt het niet aanbevolen om Valtrovir voor te schrijven aan vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. Behandeling met het geneesmiddel is in deze periode alleen mogelijk bij vitale indicaties.

Contra

Overgevoeligheid voor de bestanddelen van het geneesmiddel, kinderen van 0-12 jaar.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Bijwerkingen Valtrovir

De meest gemelde bijwerkingen van dit medicijn waren hoofdpijn en misselijkheid.

De gevaarlijkste bijwerkingen zijn: de ziekte van Moschkowitz, het hemolytisch-uremisch syndroom, acute nierfunctiestoornissen en neuropsychiatrische stoornissen.

Mogelijke nadelige effecten op het gebied van:

• zenuwen en psycho-emotionele toestand – hoofdpijn, duizeligheid, desoriëntatie, valse percepties van de realiteit, verminderde intelligentie, overmatige opwinding, gegeneraliseerde tremor, motorische en/of spraakstoornissen, psychotische symptomen, aanvallen, encefalopathie, coma;*
• hematopoëse – afname van het aantal leukocyten** en bloedplaatjes;
• immuniteit – anafylaxie;
• ademhalingsstelsel - kortademigheid;
• spijsverteringsorganen – dyspeptische stoornissen;
• lever – leverfunctietestwaarden zijn boven normaal (reversibel);
• dermis - jeukende uitslag, lichtgevoeligheid, angio-oedeem;
• urogenitaal stelsel – nierfunctiestoornissen, acuut nierfalen, nierpijnsyndroom, aanwezigheid van bloed in de urine;***
• anderen - de ziekte van Moshkowitz en trombocytopenie (zelden in combinatie) bij mensen met een vergevorderd stadium van AIDS die het medicijn gedurende lange tijd in hoge doses hebben gebruikt - 8 g per dag (hetzelfde geldt voor patiënten met dezelfde pathologieën, maar die het medicijn niet hebben gebruikt).

___________

* Deze effecten zijn meestal reversibel en komen typisch voor bij personen met nierfunctiestoornissen of andere risicofactoren. Bij orgaandonoren die het geneesmiddel profylactisch in hoge doses (8 g per dag) gebruiken, worden neuropsychiatrische reacties vaker waargenomen dan bij patiënten die een lagere dosis krijgen.

** Bij personen met immuundeficiëntie.

*** Er zijn meldingen van beperkte accumulatie van aciclovir in de niertubuli. De vochtinname moet tijdens de behandeling worden gecontroleerd en geoptimaliseerd.

[ 10 ]

Overdose

Overschrijding van de standaarddosering Valtrovir kan zich uiten in dyspepsie, de ontwikkeling van acute nierfunctiestoornissen, neuropsychiatrische stoornissen - desoriëntatie, hallucinaties, overmatige opwinding, flauwvallen, comateuze toestand. In de meeste gevallen treden de symptomen van overdosering op bij mensen met nieraandoeningen en ouderen, bij wie de dosering niet adequaat is aangepast. Het is noodzakelijk om de doseringsinstructies van het geneesmiddel zorgvuldig te volgen.

De behandeling is symptomatisch. Zuivering van het bloed van de werkzame stof van het geneesmiddel is effectief met hemodialyse.

Interacties met andere geneesmiddelen

Er zijn geen significante interacties met andere geneesmiddelen vastgesteld.

Aciclovir wordt voornamelijk via de urinewegen via de niertubuli uitgescheiden. Geneesmiddelen die dit uitscheidingsmechanisme beïnvloeden, kunnen in combinatie met Valtrovir de plasmaspiegels van aciclovir verhogen. Gelijktijdige toediening van één gram Valtrovir met cimetidine en probenecide (niertubuliblokkers) verhoogt de concentratie en verlaagt de klaring van aciclovir uit het bloed via de nieren, maar vanwege de grote therapeutische index van aciclovir is geen dosisaanpassing nodig.

Patiënten die worden behandeld met hoge doses van een geneesmiddel (4 g per dag) moeten zorgvuldiger te werk gaan bij het voorschrijven van geneesmiddelen die concurreren om uitscheiding via verschillende uitscheidingsroutes. In dit geval bestaat er een risico op toxiciteit van een of beide geneesmiddelen en/of hun metabole producten.

Combinatie met het immunosuppressivum Mycofenolaatmofetil bevordert de verhoging van de plasmaconcentratie van aciclovir en het inactieve metabole product van het immunosuppressivum.

Het is noodzakelijk om de nierfunctie regelmatig te controleren bij gebruik van hoge doseringen Valtrovir (vanaf 4 g per dag) en andere geneesmiddelen die de nierfunctie beïnvloeden (bijvoorbeeld Cyclosporine, Protoliq).

[ 12 ], [ 13 ]

Opslag condities

Bewaren bij temperaturen beneden 25°C. Buiten bereik van kinderen houden.

Houdbaarheid

De houdbaarheid bedraagt 2 jaar.