Barbituraten

Barbituraten zijn derivaten van barbituurzuur. Sinds hun ontstaan en implementatie in de praktijk in 1903, zijn ze over de hele wereld op grote schaal gebruikt als slaappillen en anti-epileptica. In de praktijk van anesthesiologie worden ze langer gebruikt dan alle andere intraveneuze anesthetica.

In de afgelopen jaren hebben ze plaatsgemaakt voor de dominante hypnotische middelen, die tientallen jaren duurden. Momenteel is de lijst met barbituraten die voor anesthesie worden gebruikt beperkt tot thiopental natrium, methohexital en hexobarbital. Thiopental natrium vanaf 1934 tot de introductie van propofol in 1989 was een hypnotische standaard voor de inductie van anesthesie. Als een middel voor premedicatie kan fenobarbital worden gebruikt (zie rubriek III), dat oraal wordt toegediend.

Classificatie van barbituraten door de duur van de actie is niet helemaal correct, omdat zelfs na het gebruik van LS van ultrakorte werking de resterende plasmaconcentratie en effecten enkele uren aanhouden. Bovendien varieert de duur van de actie aanzienlijk met de infusiemethode van toediening. Daarom is de verdeling van barbituraten alleen gerechtvaardigd door de aard van de chemische substitutie van koolstofatomen in barbituurzuur. Oxibarbituraten (hexobarbital, methohexital, fenobarbital, pentobarbital, secobarbital) behouden het zuurstofatoom ter hoogte van het 2-koolstofatoom. In thiobarbituraten (thiopental natrium, thiamylal) wordt dit atoom vervangen door een zwavelatoom.

Het effect en de activiteit van barbituraten hangen grotendeels af van hun structuur. De mate van vertakking van de keten op de posities van de 2- en 5-de koolstofatomen in de barbituurring bepaalt bijvoorbeeld de sterkte en de duur van het hypnotische effect. Dat is de reden waarom thiamylal en secobarbital sterker zijn dan thiopental natrium en langer duren. Vervanging van het tweede koolstofatoom door het zwavelatoom (sulfurisatie) verhoogt de vetoplosbaarheid en maakt daarom barbituraten tot een sterke hypnotiseur met een snel begin en een kortere werkingsduur (thiopental-natrium). De methylgroep aan het stikstofatoom bepaalt de korte werkingsduur van het medicijn (metohexital), maar veroorzaakt een grotere waarschijnlijkheid van excitatiereacties. De aanwezigheid van een fenylgroep in de positie van het 5-de atoom geeft verhoogde anticonvulsieve activiteit (fenobarbital).

De meeste barbituraten hebben stereoisomeren als gevolg van rotatie rond het 5e koolstofatoom. Op hetzelfde vermogen om het centrale zenuwstelsel en soortgelijke farmacokinetiek penetreren 1-isomeren natrium thiopental, tiamilala, fenobarbital, secobarbital en bijna 2 maal sterker dan de d-isomeer. Methohexital heeft 4 stereoisomeren. Het beta-1-isomeer is 4-5 keer sterker dan het isomeer a-1. Maar de bèta-isomeer bepaalt overmatige motorische activiteit. Daarom zijn alle barbituraten verkrijgbaar in de vorm van racemische mengsels.

[1], [2], [3]

Barbituraten: een plaats in de therapie

Tegenwoordig worden barbituraten voornamelijk gebruikt om anesthesie te induceren. Gewoonlijk worden hexobarbital en methohexital toegediend in de vorm van 1% oplossing en thiopental natrium - 1-2,5% oplossing. Verlies van bewustzijn door klinische en EEG-tekenen weerspiegelt niet de diepte van anesthesie en kan gepaard gaan met hyperreflexie. Daarom moet de uitvoering van traumatische manipulaties, inclusief intubatie van de trachea, worden uitgevoerd met het aanvullende gebruik van andere geneesmiddelen (opioïden). Het voordeel van methohexital is een sneller herstel van het bewustzijn na de introductie, wat belangrijk is voor poliklinische condities. Maar het vaker dan thiopental natrium, veroorzaakt myoclonus, hikken en andere tekenen van opwinding.

Als een onderdeel om anesthesie te behouden, worden barbituraten tegenwoordig zelden gebruikt. Dit wordt bepaald door de aanwezigheid van bijwerkingen en onjuiste farmacokinetiek. Ze kunnen worden gebruikt als een mono-esthetisch middel bij cardioversie en elektroconvulsietherapie. Met de komst van de DB werd het gebruik van barbituraten als middel tot premedicatie sterk beperkt.

Op de intensive care (ICU) worden barbituraten gebruikt om aanvallen te voorkomen en te stoppen, ICP te verminderen bij neurochirurgische patiënten en minder vaak als sedativa. Het gebruik van barbituraten om sedatie te bereiken is niet gerechtvaardigd in pijnsituaties. In sommige gevallen worden barbituraten gebruikt om psychomotorische agitatie te stoppen.

In dierproeven vastgesteld dat hoge doses barbituraten leiden tot een verlaging van de gemiddelde bloeddruk, de MC en PM02 methohexital heeft een minimaal effect op het metabolisme en vasoconstrictie dan thiopental-natrium, en werkt ook korter. Bij het maken van een occlusie van de hersenslagader verminderen barbituraten het gebied van het infarct, maar profiteren niet van een beroerte of een hartstilstand.

Bij mensen bood thiopental natrium in een dosis van 30-40 mg / kg lichaamsgewicht bescherming bij hartklepoperaties onder omstandigheden van normotherme kunstmatige circulatie (IC). Thiopental-natrium beschermt de zwak geperfundeerde gebieden van de hersenen bij patiënten met verhoogde ICP in aanwezigheid van halsslagaderendarteriëctomie en aneurysma van de thoracale aorta. Maar zulke hoge doses barbituraten veroorzaken uitgesproken systemische hypotensie, vereisen meer inotrope ondersteuning en gaan gepaard met een lange periode van ontwaken.

Het vermogen van barbituraten om de overleving van de hersenen te verbeteren na algemene ischemie en hypoxie als gevolg van craniaal trauma of hartstilstand is niet bevestigd.

[4], [5], [6], [7], [8],

Werkingsmechanisme en farmacologische effecten

Het mechanisme van CNS-medicijnonderdrukking voor intraveneuze anesthesie is niet helemaal duidelijk. Volgens moderne concepten is er geen universeel mechanisme voor alle algemene anesthetica. De theorie van ionkanalen en neurotransmitters verving de lipide-, eiwittheorieën. Zoals je weet, vindt het functioneren van het centrale zenuwstelsel plaats in een balans van systemen die de geleiding van zenuwimpulsen activeren en remmen. De belangrijkste remmende neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel van zoogdieren is GABA. De belangrijkste plaats van zijn werking is de GABA-receptor, die een hetero-oligomeer glyco-eiwitcomplex is, bestaande uit ten minste 5 plaatsen, verenigd rond de zogenaamde chloridekanalen. Activering van de GABA-receptor leidt tot een verhoogde inname van chloride-ionen in de cel, hyperpolarisatie van het membraan en een afname in de reactie van het postsynaptische neuron op exciterende neurotransmitters. Naast het GABA-receptorcomplex bevat benzodiazepine, barbituraat, steroïde, picrotoxine en andere bindingsplaatsen. In / in anesthetica kunnen verschillende interacties plaatsvinden met verschillende plaatsen van het GABA-receptorcomplex.

Barbituraten verminderen ten eerste de mate van dissociatie van GABA uit de geactiveerde receptor, waardoor de opening van het ionkanaal wordt verlengd. Ten tweede imiteren ze, in verschillende grote concentraties, GABA zelfs bij afwezigheid ervan, direct de chloridekanalen. In tegenstelling tot de database zijn barbituraten niet zo selectief in hun werking, ze kunnen de activiteit van exciterende neurotransmitters, incl. Buiten de synapsen. Dit kan hun vermogen om een chirurgisch stadium van anesthesie te veroorzaken verklaren. Ze remmen selectief impulsen in de ganglia van het sympathische zenuwstelsel, die bijvoorbeeld gepaard gaan met een verlaging van de bloeddruk.

Het effect van barbituraten op het centrale zenuwstelsel

Barbituraten hebben een dosisafhankelijk sedativum, hypnotiserend en ook een anticonvulsief effect.

Afhankelijk van de dosering veroorzaken barbituraten sedatie, slaap en in gevallen van overdosis - chirurgische fase van anesthesie en aan wie. In verschillende barbituraten is de ernst van sedativum-hypnotische en anti-convulsieve effecten niet hetzelfde. Afhankelijk van de relatieve kracht van het effect op het centrale zenuwstelsel en het vagussysteem, zijn ze gerangschikt in de volgende volgorde: metohexital> thiamylal> thiopental natrium> hexobarbital. En in equivalente doses is meteohexital ongeveer 2,5 keer sterker dan natriumthiopental en het effect is 2 keer korter. Het effect van de resterende barbituraten is minder ernstig.

In subanesthetische doses kunnen barbituraten een verhoogde gevoeligheid voor pijn veroorzaken - hyperalgesie, die gepaard gaat met lacrimatie, tachypneu, tachycardie, hypertensie, agitatie. Op basis hiervan werden barbituraten zelfs als anti-analgetica beschouwd, wat in de toekomst niet werd bevestigd.

Anticonvulsieve eigenschappen van barbituraten voornamelijk te wijten aan de activering van postsynaptische GABA, een verandering in de geleidbaarheid van het membraan chlorideionen en antagonisme glutaminerge en cholinergische excitatie. Bovendien zijn presynaptische blokkering van het binnendringen van calciumionen in zenuwuiteinden en een vermindering van de afgifte van de zender mogelijk. Barbituraten hebben een ander effect op krampachtige activiteit. Dus thiopental natrium en fenobarbital zijn in staat om aanvallen snel te stoppen wanneer andere geneesmiddelen niet effectief zijn. Methohexital kan convulsies veroorzaken bij gebruik in hoge doses en langdurige infusie.

Elektro-veranderingen geïnduceerd door barbituraten, afhankelijk van de dosering en fase afwijken van de laagspanning snelle activiteit na toediening van lage doses, gemengde hoge amplitude en laagfrequente 5- en 9-golven in de uitsparing fakkels verdoving en onderdrukking vlakke EEG. De foto na verlies van bewustzijn is als een fysiologische droom. Maar zelfs met zo'n beeld van het EEG kan intense pijnstimulatie het ontwaken veroorzaken.

Het effect van barbituraten op evoked potentials heeft kenmerken. Er is een dosisafhankelijke verandering in somatosensorisch opgewekte potentialen (SSVP) en auditieve evoked potentials (SVP) van de hersenen. Maar zelfs wanneer het iso-elektrische EEG wordt bereikt tegen de achtergrond van de introductie van thiopental-natrium, zijn de SSEP-componenten beschikbaar voor registratie. Thiopental natrium vermindert de amplitude van motor-evoked potentials (MAP) in grotere mate dan metohexital. De bispectrale index (BIS) is een goed criterium voor het hypnotische effect van barbituraten.

Barbituraten worden beschouwd als geneesmiddelen die bescherming bieden voor de hersenen. In het bijzonder onderdrukken fenobarbital en thiopental natrium de elektrofysiologische, biochemische en morfologische veranderingen die het gevolg zijn van ischemie, en verbeteren het herstel van de piramidale cellen van de hersenen. Een dergelijke bescherming kan te wijten zijn aan een aantal directe neuroprotectieve en gemedieerde effecten:

• vermindering van het cerebrale metabolisme in gebieden met een hoge cerebrale activiteit;
• onderdrukking van excitatie door inactivering van stikstofoxide (NO), de verzwakking glutamaat aanvalactiviteit (tijdens ischemie door middel van kationische glutamaat receptor kanalen van neuronale K + uit en zijn Na + en Ca2 +, waardoor een verstoring van het neuronaal membraanpotentiaal);
• vasoconstrictie van gezonde hersengebieden en het omzeilen van bloed in getroffen gebieden;
• verlaagde intracraniale druk;
• verhoogde cerebrale perfusiedruk (CPD);
• stabilisatie van liposomale membranen;
• een afname van de productie van vrije radicalen.

Er moet echter aan worden herinnerd dat hoge doses barbituraten, samen met hun negatieve hemodynamische effect, de immunosuppressie verhogen, wat hun klinische effectiviteit kan beperken. Thiopental-natrium kan nuttig zijn bij neurochirurgische patiënten met verhoogde ICP (vermindert MC- en zuurstofverbruik door de hersenen - PM02), met occlusie van intracraniale vaten, d.w.z. Met focale ischemie.

Het effect van barbituraten op het cardiovasculaire systeem

Cardiovasculaire effecten van PM gedefinieerd toedieningswijze en / de injectievloeistof afhankelijk van het gebruikte, alsook van de uitgangsverbinding bloedvolume (CBV), en de toestand van de cardiovasculaire autonome zenuwstelsel dosis. Bij normovolemiepatiënten is er na de introductie van een inductiedosis een voorbijgaande bloeddrukdaling met 10-20% met een compenserende verhoging van de hartslag van 15-20 / min. De hoofdoorzaak is een perifere venodilatatsiya, die een gevolg is van verlaging van de vasomotorische centrum van het verlengde merg en vermindering sympathische stimulatie van het centrale zenuwstelsel. Capillaire vaten dilatereren, waardoor veneuze terugkeer wordt verminderd, veroorzaakt een verlaging van de cardiale output (CB) en bloeddruk. Myocardiale contractiliteit wordt in mindere mate verminderd dan met het gebruik van inhalatie-anesthetica, maar meer dan met het gebruik van andere intraveneuze anesthetica. Mogelijke mechanismen zijn het effect op de overmembraanstroom van calcium en de opname van stikstofmonoxide. Baroreflex verandert niet significant en de hartslag neemt sterker toe als gevolg van hypotensie, sterker wanneer methohexital wordt gebruikt dan thiopental-natrium. Een verhoging van de hartslag leidt tot een verhoogd zuurstofverbruik door het myocardium. OPSS verandert meestal niet. Bij afwezigheid van hypoxemie en hypercarbia worden ritmestoornissen niet waargenomen. Hogere doses hebben een direct effect op het myocardium. De gevoeligheid van het myocardium voor catecholamines neemt af. In zeldzame gevallen kan hartstilstand optreden.

Barbituraten verkleinen de bloedvaten in de hersenen, waardoor MC en ICP worden verminderd. BP daalt minder dan de intracraniale druk, dus hersenperfusie verandert niet significant (CPD stijgt meestal zelfs). Dit is uiterst belangrijk voor patiënten met verhoogde ICP.

De mate van PM02 hangt ook af van de dosis en weerspiegelt een afname van de neuronale, maar niet metabolische behoefte aan zuurstof. Concentraties van lactaat, pyruvaat, fosfocreatine, adenosinetrifosfaat (ATP), glucose veranderen niet significant. Een echte vermindering van de metabole behoeften van de hersenen in zuurstof wordt alleen bereikt door hypothermie te creëren.

Na de introductie van barbituraten tijdens inductie neemt de intraoculaire druk met ongeveer 40% af. Dit maakt hun gebruik veilig voor alle oogheelkundige ingrepen. Gebruik van suxamethonium geeft de intraoculaire druk terug naar het basislijnniveau of overschrijdt het zelfs.

Barbituraten verminderen het basale metabolisme, leiden tot warmteverlies als gevolg van vaatverwijding. Een daling van de lichaamstemperatuur en een overtreding van de thermoregulatie kan gepaard gaan met een post-operatieve tremor.

Effect van barbituraten op het ademhalingssysteem

De effecten van geneesmiddelen zijn afhankelijk van de dosis, de snelheid van toediening en de kwaliteit van premedicatie. Net als andere anesthetica veroorzaken barbituraten een verlaging van de gevoeligheid van het ademhalingscentrum voor natuurlijke stimulerende middelen van zijn activiteit - CO2 en O2. Als gevolg van deze centrale depressie neemt de diepte en frequentie van ademhaling (BH) af tot apneu. De normalisatie van beademingsparameters gebeurt sneller dan het herstel van de respons van het ademhalingscentrum op hypercapnie en hypoxemie. Hoesten, hikken en myoclonus bemoeilijken longventilatie.

Het uitgesproken vagotonische effect van barbituraten in een aantal gevallen kan hypersecretie van slijm veroorzaken. Laryngospasme en bronchospasme zijn mogelijk. Gewoonlijk treden deze complicaties op wanneer een luchtweg (intubatiebuis, larynxmasker) tegen een achtergrond van oppervlakte-anesthesie wordt gevormd. Opgemerkt moet worden dat wanneer barbituraten worden geïnduceerd, de laryngeale reflexen in mindere mate worden onderdrukt dan na toediening van equivalente doses propofol. Barbituraten onderdrukken het beschermende mechanisme van mucociliaire reiniging van de tracheobronchiale boom (TBD).

[9], [10]

Effecten op het maagdarmkanaal, lever en nieren

Inductie van anesthesie met barbituraten heeft geen significant effect op de functie van de lever en het maagdarmkanaal van gezonde patiënten. Barbituraten verhogen de activiteit van de nervus vagus en verhogen de afscheiding van speeksel en slijm in het spijsverteringskanaal. Heckobarbital onderdrukt de motorische activiteit van de darm. Bij gebruik op een lege maag komen misselijkheid en braken zelden voor.

Als gevolg van het verlagen van de systemische arteriële druk, kunnen barbituraten de renale bloedstroom, glomerulaire filtratie en tubulaire secretie verminderen. Adequate infuustherapie en correctie van hypotensie voorkomen klinisch significante effecten van barbituraten op de nieren.

[11], [12], [13], [14], [15]

Effect op de endocriene respons

Thiopental natrium vermindert de concentratie cortisol in het plasma. In tegenstelling tot etomidata voorkomt dit echter geen adrenocorticale stimulatie als gevolg van operationele stress. Verhoogde gevoeligheid voor thiopental-natrium wordt gedetecteerd door patiënten met myxoedeem.

[16], [17], [18], [19], [20],

Effect op neuromusculaire transmissie

Barbituraten hebben geen invloed op de neuromusculaire overgang en veroorzaken geen spierontspanning. In hoge doses verminderen ze de gevoeligheid van het synaptische membraan van de neuromusculaire synaps tot de werking van acetylcholine en verminderen ze de tonus van het skeletmusculatuur.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Tolerantie

Barbituraten kunnen microsomale leverenzymen induceren die betrokken zijn bij hun eigen metabolisme. Zulke zelfinductie is een mogelijk mechanisme voor de ontwikkeling van tolerantie jegens hen. Maar acute tolerantie voor barbituraten overtreft in de loop van de tijd de ontwikkeling van inductie van enzymen. Tolerantie, uitgedrukt in de maximale mate, leidt tot een zesvoudige toename in de behoefte aan geneesmiddelen. Tolerantie voor het sedatieve effect van barbituraten ontwikkelt zich sneller en meer uitgesproken dan bij de anticonvulsiva.

Kruis-tolerantie voor sedativum-hypnotica is niet uitgesloten. Hiermee moet rekening worden gehouden in verband met de bekende stedelijke misbruiken van deze drugs en de prevalentie van polydrugsmisbruik.

Farmacokinetiek

Als zwakke zuren worden barbituraten zeer snel geabsorbeerd in de maag en dunne darm. In dit geval worden natriumzouten sneller geabsorbeerd dan vrije zuren zoals barbitol en fenobarbital.

Barbamyl, hexobarbital, methohexital en thiopental natrium kunnen intramusculair worden toegediend. Barbital wordt ook rectaal toegediend in de vorm van klysma's (bij voorkeur bij kinderen). Methohexital, thiopental natrium en hexobarbital kunnen ook rectaal worden toegediend in de vorm van een 5% -oplossing; de actie is langzamer.

De belangrijkste manier van toediening van barbituraten is IV. De snelheid en compleetheid van geneesmiddelpenetratie door de bloed-hersenbarrière (GEB) wordt bepaald door hun fysisch-chemische kenmerken. De LS met een kleinere molecuulgrootte, grotere vetoplosbaarheid en een mindere mate van verbinding met plasma-eiwitten hebben een groter penetrerend vermogen.

De vetoplosbaarheid van barbituraten wordt vrijwel volledig bepaald door de vetoplosbaarheid van het niet-geïoniseerde (niet-gedissocieerde) deel van het medicijn. De mate van dissociatie hangt af van hun vermogen om ionen te vormen in het waterige medium en op de pH van dit medium. Barbituraten zijn zwakke zuren met een dissociatieconstante (pKa) die iets hoger is dan 7. Dit betekent dat bij fysiologische bloed-pH-waarden ongeveer de helft van het medicijn zich in de niet-geïoniseerde toestand bevindt. Met acidose neemt het vermogen van zwakke zuren om te dissociëren af, wat betekent een toename van de niet-geïoniseerde vorm van het medicijn, d.w.z. De vorm waarin het medicijn via de BBB kan doordringen en een verdovend effect heeft. Niet alle niet-geïoniseerde geneesmiddelen komen echter in het CZS. Een bepaald deel ervan bindt zich aan plasmaproteïnen, dit complex verliest door zijn grote omvang zijn vermogen om weefselbarrières te passeren. Dus een afname in dissociatie en een gelijktijdige toename in binding aan plasma-eiwitten zijn contraproductieve processen.

Door de aanwezigheid van een zwavelatoom binden thiobarbituraten sterker aan eiwitten dan oxybarbituraten. Aandoeningen die leiden tot een afname van de binding van geneesmiddelen aan eiwitten (met cirrose van de lever, uremie, bij pasgeborenen) kunnen een verhoogde gevoeligheid voor barbituraten veroorzaken.

De verdeling van barbituraten wordt bepaald door hun vetoplosbaarheid en doorbloeding in de weefsels. Tiobarbituraty methohexital en gemakkelijk oplosbaar in vetten, zodat hun effect op het centrale zenuwstelsel begint snel - in ongeveer een circulatielus onderarm-brain. Binnen een korte tijdsperiode wordt gecompenseerd door de concentratie geneesmiddel in het bloed en de hersenen, en ondergaan vervolgens verdere intensieve herdistributie ander weefsel (Vdss - verdelingsvolume bij stationaire toestand), waarbij de reductie van de concentratie van geneesmiddelen voor het centrale zenuwstelsel en snelle beëindiging van het effect na een enkele bolus bepaalt. Vanwege het feit dat de bloedtoevoer naar de hersenen is verminderd hypovolemie niet zo hard als spier- en vetweefsel, is de concentratie van barbituraten in de centrale kamer (plasma, hersenen) verhoogd, wat een grote mate van cerebrale en cardiovasculaire depressie definieert.

Thiopental-natrium en andere barbituraten hopen zich goed op in vetweefsel, maar dit proces ontwikkelt zich langzaam vanwege een slechte perfusie van vetweefsel. Bij herhaalde injecties of langdurige infusie zijn spierweefsel en vetweefsel grotendeels verzadigd met medicijnen en is de terugkeer naar het bloed vertraagd. De beëindiging van het medicijn wordt afhankelijk van de langzame absorptie van de LS van het vetweefsel en de klaring ervan. Dit leidt tot een significante toename in halfwaardetijd, d.w.z. Tijd die nodig is om de plasmaconcentratie van geneesmiddelen met de helft te verminderen. De aanwezigheid van grote vetafzettingen draagt bij aan de verlenging van het effect van barbituraten.

Vanwege het feit dat barbituraten zwakke zuren zijn, verhoogt acidose hun niet-geïoniseerde fractie, die meer in vet oplosbaar is dan geïoniseerd, en daarom sneller in de btw doordringt. Dus, acidose neemt toe en alkalose vermindert de ernst van het effect van barbituraten. Maar respiratoire veranderingen in de pH van het bloed gaan, in tegenstelling tot metabolische, niet gepaard met dergelijke significante veranderingen in de mate van ionisatie en het vermogen van medicijnen om de BBB binnen te dringen.

Het metabolisme van oxybarbituraten komt alleen voor in het endoplasmatisch reticulum van hepatocyten en thiobarbituraten worden tot op zekere hoogte buiten de lever gemetaboliseerd (waarschijnlijk in de nieren, het CZS). Barbituraten ondergaan oxidatie van de zijketens ter hoogte van het 5-de koolstofatoom. De gevormde alcoholen, zuren en ketonen zijn in de regel inactief. Oxidatie verloopt veel langzamer dan herdistributie in weefsels.

Door oxidatie van de zijketen op C5, ontzwavelingspositie C2 en hydrolyse van de barbituurring, wordt thiopental-natrium gemetaboliseerd tot hydroxythiopental en onstabiele carbonzuurderivaten. Bij gebruik van grote doses kan ontzwaveling plaatsvinden tot de vorming van pentobarbital. De metabolische snelheid van thiopental natrium na een enkele injectie is 12-16% per uur.

Methohexital wordt gemetaboliseerd door demethylatie en oxidatie. Het ontleedt sneller dan natriumthiopental vanwege zijn lagere vetoplosbaarheid en grotere beschikbaarheid voor metabolisme. Bij de oxidatie van de zijketen wordt een inactief hydrometohexital gevormd. De binding aan eiwitten van beide geneesmiddelen is behoorlijk significant, maar de klaring van thiopental natrium is minder vanwege de lagere mate van hepatische extractie. Vanwege het feit dat T1 / 2p recht evenredig met de volumeverdeling en omgekeerd evenredig met speling, het verschil van T1 / 2 (3 tussen thiopental natrium en metogeksitalom betrekking tot de eliminatiesnelheid. Ondanks de drievoudige verschil in klaring, een belangrijke factor afsluiting ingaat inductiedosis van elk van de PM het herverdelingsproces. Na 30 min na toediening in de hersenen is dan 10% van barbituraten. Na ongeveer 15 minuten equilibreren treedt de concentraties in de spieren na 30 minuten werd het gehalte in het vetweefsel onder voortdurend neemt toe en bereikte een maximum na 2,5 uur. Volledig herstel psychomotorische functies bepaald door de snelheid van de stofwisseling en vindt sneller plaats na toediening van methohexital dan thiopentalnatrium. Ook de leverklaring methohexital, thiopental ten opzichte van natrium, is afhankelijk van systemische en hepatische bloedstroom. De farmacokinetiek van hexobarbital ligt dicht bij die van natriumthiopental.

De hepatische klaring van barbituraten kan worden beïnvloed door schendingen van de leverfunctie als gevolg van ziekten of leeftijd, onderdrukking van de activiteit van microsomale enzymen, maar niet van de hepatische bloedstroom. Inductie van microsomale enzymen onder invloed van externe factoren, bijvoorbeeld bij rokers, bij bewoners van grote steden, kan leiden tot een verhoogde behoefte aan barbituraten.

Barbituraten (behalve fenobarbital) worden in kleine hoeveelheden (niet meer dan 1%) onveranderd afgegeven. In water oplosbare glucuroniden van metabolieten worden voornamelijk door de nieren uitgescheiden via glomerulaire filtratie. Aldus heeft nierdisfunctie geen significante invloed op de eliminatie van barbituraten. Ondanks het feit dat het distributievolume niet verandert met de leeftijd, wordt de snelheid van de overgang van thiopental natrium van de centrale naar de perifere periode bij ouderen en ouderen vertraagd (met ongeveer 30%) in vergelijking met jongere volwassenen. Deze vertraging van de intersectorale klaring creëert een grote concentratie van geneesmiddelen in het plasma en de hersenen, wat een meer uitgesproken anesthetisch effect bij ouderen oplevert.

De concentratie van barbituraat in plasma, noodzakelijk om het bewustzijn uit te schakelen, verandert niet met de leeftijd. Bij kinderen verschillen eiwitbinding en de volumeverdeling van natriumthiopental niet van die bij volwassenen, maar T1 / 2 is korter vanwege een snellere hepatische klaring. Daarom is het herstel van bewustzijn bij zuigelingen en kinderen sneller. Tijdens de zwangerschap neemt T1 / 2 toe als gevolg van een betere binding aan eiwitten. T1 / 2 is verlengd bij patiënten met obesitas vanwege een grotere distributie naar overmatige vetophoping.

Contra

Barbituraten zijn gecontra-indiceerd voor individuele intolerantie, met organische ziekten van de lever en de nieren, vergezeld van ernstige insufficiëntie, met familiale porfyrie (inclusief latent). Ze kunnen niet worden gebruikt voor schokken, instorten of ernstig falen van de bloedsomloop.

[28], [29]

Afhankelijkheid van barbituraten en ontwenningssyndroom

Langdurig gebruik van sedativa-hypnotica kan lichamelijke afhankelijkheid veroorzaken. De ernst van het syndroom hangt af van de gebruikte dosis en de mate van eliminatie van een bepaald medicijn.

De fysieke afhankelijkheid van barbituraten hangt nauw samen met tolerantie voor hen.

De terugtrekking van barbituraten lijkt op alcohol (angst, tremor, spiertrekkingen, misselijkheid, braken, enz.). In dit geval zijn krampen een tamelijk late manifestatie. Verzwakken de ontwenningsverschijnselen kan de benoeming van kortwerkende barbituraat, clonidine, propranolol zijn. De ernst van het ontwenningssyndroom is afhankelijk van de snelheid van eliminatie. Barbituraten met een langzame eliminatie zullen dus een vertraagd en milder klinisch beeld van het ontwenningssyndroom hebben. Een scherpe stopzetting van zelfs kleine doses fenobarbital bij de behandeling van epilepsie kan echter leiden tot grotere aanvallen.

[30], [31], [32], [33], [34], [35]

Tolerantie en bijwerkingen

Barbituraten worden over het algemeen goed verdragen. Het optreden van bijwerkingen en toxiciteit van barbituraten is voornamelijk te wijten aan hun overdosis en de introductie van geconcentreerde oplossingen. De meest voorkomende bijwerkingen van barbituraten zijn de dosisafhankelijke depressie van de bloedsomloop en de ademhaling, en de initiële excitatie van het CZS tijdens inductie is een paradoxaal effect. Minder pijn wordt waargenomen wanneer geïnjecteerd en anafylactische reacties optreden.

Het paradoxale effect van barbituraten ontstaat bij de onderdrukking van de remmende effecten op het CZS uiting excitatielicht in de vorm van spier hypertonie, tremoren of trillen, alsmede hoesten en hik. De ernst van deze symptomen is hoger in methohexital dan in natriumthiopental, vooral als de dosis van de eerste meer is dan 1,5 mg / kg. Excitatie wordt verwijderd door verdiepen anesthesie. Bovendien worden de stimulerende effecten geminimaliseerd door de voorafgaande toediening van atropine of opioïden en worden ze versterkt na premedicatie met scopolamine of fenothiazinen.

Overdosis met barbituraten manifesteert zich door de toenemende symptomen van depressie van het bewustzijn tot aan de coma en gaat gepaard met een vermindering van de bloedsomloop en de ademhaling. Barbituraten hebben geen specifieke farmacologische antagonisten voor een overdosisbehandeling. Naloxon en zijn analogen elimineren de effecten ervan niet. Als tegengif gebruikten barbituraten analeptica (bemegrid, etizol), maar later werd vastgesteld dat de waarschijnlijkheid van de door hen veroorzaakte ongewenste effecten de bruikbaarheid overstijgt. In het bijzonder stimuleert het bemegride, naast het "ontwakings" -effect en de stimulatie van het ademhalingscentrum, het vasomotorische centrum en heeft het convulsieve activiteit. Etimizol stimuleert in mindere mate de hemodynamiek, heeft geen krampachtige activiteit, maar mist "ontwakingsactiviteit" en verbetert zelfs het effect van anesthetica.

Allergische reacties bij gebruik van oxybarbituraten zijn zeldzaam en kunnen worden uitgedrukt in de vorm van jeuk en een snel voorbijgaande urticaria-uitslag op het bovenste deel van de borst, nek en gezicht. Na inductie door thiobarbituraten worden allergische reacties vaker waargenomen en manifesteren zich in de vorm van urticaria, oedemen in het gezicht, bronchospasmen en shock. Naast anafylactische zijn er, hoewel minder vaak, anafylactoïde reacties. Anders dan oxybarbituraten veroorzaken thiopental natrium en vooral thiamylal een dosisafhankelijke afgifte van histamine (binnen 20%), maar dit is zelden klinisch belangrijk. In de meeste gevallen hebben patiënten een allergische voorgeschiedenis.

Ernstige allergische reacties op barbituraten zijn zeldzaam (1 per 30.000 patiënten), maar gaan gepaard met hoge mortaliteit. Daarom moet de behandeling krachtig zijn en de introductie omvatten van epinefrine (1 ml bij een verdunning van 1: 10 000), infusie van vloeistoffen, evenals theofylline voor bronchospasmen.

Interessant is dat ongeveer een derde van de volwassen patiënten van beide geslachten (vooral jonge volwassenen) het uiterlijk van de geur of smaak van bol of knoflook meldt wanneer natriumthiopental wordt toegediend. De introductie van barbituraten in grote aderen van de onderarm gaat in de regel niet gepaard met pijn. Maar met het inbrengen van een pols of pols in kleine aderen, is de frequentie van pijnsensatie met methohexital injectie ongeveer tweemaal zo hoog als die van thiopental natriuminjectie. De kans op veneuze trombose is groter bij gebruik van geconcentreerde oplossingen.

De vraag van de onbedoelde introductie van barbituraten in de slagader of onder de huid is uiterst belangrijk. Als een 1% oplossing van oxybarbituraten in de slagader of onder de huid wordt geïnjecteerd, kan matig lokaal ongemak optreden zonder ongewenste gevolgen. Maar als meer geconcentreerde oplossingen of thiobarbituraten extravasaal worden geïnjecteerd, kunnen pijn, zwelling en roodheid van de weefsels op de plaats van injectie en wijdverspreide necrose optreden. De ernst van deze symptomen hangt af van de concentratie en de totale hoeveelheid toegediende geneesmiddelen. De foutieve intra-arteriële toediening van geconcentreerde oplossingen van thiobarbituraten veroorzaakt een intense arteriële spasmen. Dit gaat onmiddellijk gepaard met intense brandende pijn van de injectieplaats tot de vingers, die uren kan aanhouden, evenals blancheren. Bij anesthesie kunnen gevlekte cyanose en verduistering van ledematen worden waargenomen. In de toekomst kunnen er hyperesthesie, oedeem en mobiliteitsbeperking zijn. Deze manifestaties karakteriseren de chemische endarteritis met de diepte van de schade van het endotheel aan de spierlaag.

In de meest ernstige gevallen, trombose, gangreen van de ledemaat, ontwikkelt zich zenuwbeschadiging. Om vasculaire spasmen te stoppen en barbituraat te verdunnen, wordt papaverine (40-80 mg in 10-20 ml fysiologische oplossing) of 5-10 ml 1% lidocaïne-oplossing in de ader geïnjecteerd. Vermindering van de spasmen kan ook sympathische blokkade (stellatum ganglion of brachiale plexus). De aanwezigheid van een perifere puls sluit de ontwikkeling van trombose niet uit. Profylaxe van trombose kan worden vergemakkelijkt door intra-arteriële toediening van heparine, GCS met daaropvolgende systemische toediening.

Bij langdurige toediening van barbituraten stimuleert een verhoging van het niveau van microsomale enzymen van de lever. Dit komt duidelijk tot uiting bij de benoeming van onderhoudsdoses en is het meest uitgesproken bij gebruik van fenobarbital. Er is ook stimulatie van mitochondriale enzymen. Als gevolg van de activering van 5-aminolevulinaatsynthase, wordt de vorming van porfyrine en heem versneld, wat het verloop van intermitterende of familiaire porfyrie kan verergeren.

Barbituraten, vooral in grote doses, onderdrukken de functie van neutrofielen (chemotaxis, fagocytose, enz.). Dit leidt tot een verzwakking van niet-specifieke cellulaire immuniteit en een beschermend antibacterieel mechanisme.

Gegevens over de carcinogene, mutagene effecten van barbituraten ontbreken. Er is geen schadelijk effect op de voortplantingsfunctie.

Wisselwerking

De omvang van CZS gebruik barbituraten combinatie toe met gebruik van andere depressiva zoals ethanol, antihistaminica, MAO-remmers, isoniazide en anderen. Gelijktijdige toediening van theofylline vermindert de diepte en duur van het effect van natrium thiopental.

Daarentegen bij langdurig gebruik barbituraten leiden tot inductie van microsomale leverenzymen en invloed op de kinetiek van geneesmiddelen gemetaboliseerd via cytochroom P450. Dus, ze versnellen het metabolisme van halothaan, orale anticoagulantia, fenytoïne, digoxine, geneesmiddelen bevattende propyleenglycol, corticosteroïden, vitamine K, galzuren, maar vertraagt de biotransformatie van tricyclische antidepressiva.

Gunstige combinaties

In de regel worden barbituraten gebruikt om anesthesie te induceren. Elke andere intraveneuze en / of ingeademde anesthetica kan worden gebruikt om de anesthesie te handhaven. Barbituraten bij gebruik met een DB of opioïden zorgen voor een wederzijdse vermindering van de behoeften van elk geneesmiddel afzonderlijk. Ze werken ook goed met spierverslappers.

[36], [37], [38], [39]

Combinaties die speciale aandacht vereisen

Gecombineerd met barbituraten verhoogt het gebruik van andere anesthetica en opioïden voor inductie de mate van bloedcirculatiedepressie en de kans op apneu. Hiermee moet rekening worden gehouden bij verzwakte, uitgeputte patiënten, oudere patiënten, met hypovolemie en bijkomende cardiovasculaire aandoeningen. De hemodynamische effecten van barbituraten worden enorm versterkt door de werking van propranolol. Röntgencontrastmiddelen en sulfonamiden, die barbituraten van de verbinding met plasmaproteïnen verdringen, verhogen de fractie van de vrije fractie van LS, waardoor hun effecten worden versterkt.

[40], [41], [42], [43]

Ongewenste combinaties

Het delen van barbituraten met geneesmiddelen die een vergelijkbaar effect hebben op de hemodynamiek (bijvoorbeeld met propofol) is niet geschikt. Thiopental-natrium mag niet worden gemengd met zure oplossingen van andere geneesmiddelen, omdat dit kan neerslaan (bijvoorbeeld met suxamethonium, atropine, ketamine, jodiden).

Waarschuwingen

Net als alle andere anesthetica, kunnen barbituraten niet worden gebruikt door speciaal opgeleide personen en zonder de beschikbaarheid van beademingsondersteuning en verlichting van cardiovasculaire veranderingen. Bij het werken met barbituraten moeten de volgende factoren worden overwogen:

• leeftijd van patiënten. Patiënten in de ouderen- en seniele leeftijd zijn gevoeliger voor barbituraten vanwege de vertraging van intersectorale herdistributie. Bovendien hebben ouderen vaak paradoxale reacties van excitatie tegen de achtergrond van het gebruik van barbituraten. Bij kinderen kan herstel van grote of herhaalde doses thiopental-natrium sneller zijn dan bij volwassenen. Bij zuigelingen tot een jaar is herstel na gebruik van methohexital sneller dan na thiopental natrium;
• duur van de interventie. Bij herhaalde injecties of langdurige infusie moet het cumulatieve effect van alle barbituraten, inclusief metohexital, worden overwogen;
• concomitante cardiovasculaire aandoeningen. Barbituraten worden gebruikt bij patiënten bij wie ongewenste toename van hartslag of afname preload (bijvoorbeeld hypovolemie, comprimeert pericarditis, cardiale tamponade, klepstenose, congestief hartfalen, myocardiale ischemie, blokkade initiële sympathicotonia). Bij patiënten met arteriële hypertensie is hypotensie meer uitgesproken dan bij normotoniek, ongeacht de basale therapie. Met een verminderde baroreflex op de achtergrond van het nemen van bètablokkers of antihypertensiva met een centraal effect, zal het effect meer uitgesproken zijn. Vermindering van de toedieningssnelheid van een inductiedosis optimaliseert de situatie niet. Heckobarbital stimuleert de nervus vagus, dus als het wordt gebruikt, is het raadzaam om profylactische toediening van M-cholinoblokkers toe te passen;
• concomitante ziekten van het ademhalingssysteem. Er wordt aangenomen dat thiopental natrium en methohexital veilig zijn voor patiënten met bronchiale astma, hoewel ze, in tegenstelling tot ketamine, geen bronchodilatatie veroorzaken. Niettemin, barbituraten moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met bronchiale astma en chronische obstructieve longziekte (COPD);
• concomitante leverziekte. Barbituraten worden voornamelijk in de lever gemetaboliseerd, dus wordt het niet aanbevolen voor gebruik bij ernstige disfunctie. Thiopental-natrium kan ook de bloedstroom in de lever verminderen. Hypoproteïnemie tegen een achtergrond van leverziekten leidt tot een toename van de hoeveelheid niet-gebonden fractie en het versterkte effect van geneesmiddelen. Daarom moeten barbituraten bij patiënten met cirrose van de lever langzamer worden toegediend, in doses die met 25-50% worden verminderd. Bij patiënten met leverfalen, kan de duur van het effect langer zijn;
• concomitante nierziekte. Hypoalbuminemie tegen uremie is de reden voor minder binding aan eiwitten en een grotere gevoeligheid voor geneesmiddelen. Gelijktijdige nieraandoeningen beïnvloeden de eliminatie van hexametonium;
• anesthesie bij de bevalling, invloed op de foetus. Thiopental-natrium verandert de tonus van de zwangere baarmoeder niet. Barbituraten dringen de placentabarrière binnen en hun effect op de foetus hangt af van de toegediende dosis. In een inductiedosis van 6 mg / kg in een keizersnede heeft thiopental-natrium geen nadelige invloed op de foetus. Maar in een dosis van 8 mg / kg is er een depressie van de vitale activiteit van de foetus. Een beperkte hoeveelheid barbituraten in de foetale hersenen vanwege de snelle verdeling van het lichaam van de moeder, de placentale circulatie, leverklaring van de foetus, en het kweken van drugs foetaal bloed. Het gebruik van thiopental-natrium wordt als veilig voor de foetus beschouwd als het binnen 10 minuten na inductie wordt teruggevonden. T1 / 2 thiopentalnatrium bij pasgeborenen na toediening moeder tijdens keizersnede varieert 11-43 uur gevolgd door het gebruik van natriumthiopental minder remming van CNS functies pasgeborenen dan midazolam inductie, maar groter dan bij ketamine .; verdelingsvolume van natriumthiopental veranderingen reeds in 7-13 weken zwangerschap, en ondanks de toename van SV, de noodzaak van barbituraten bij zwangere verminderd met ongeveer 20%. Het gebruik van barbituraten bij zogende moeders vereist voorzichtigheid;
• intracraniële pathologie. Barbituraten worden veel gebruikt in neurochirurgie en neuro-anesthesiologie vanwege hun gunstige effect op MK, CPR, PMO, ICP en anticonvulsieve activiteit. Methohexital mag niet worden gebruikt bij patiënten met epilepsie;
• anesthesie op poliklinische basis. Na een enkele bolusdosis methohexital treedt het ontwaken sneller op dan na toediening van thiopental-natrium. Desondanks is het herstel van psychofysiologische tests en EEG-beelden met methohexital langzamer dan met thiopental-natrium. Dit is de basis voor het aanbevelen van patiënten om 24 uur na algemene anesthesie niet te rijden.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]