Niet-barbiturische intraveneuze hypnotica

Een groep van zogenaamde niet-barbituraatanesthetica combineert heterogene chemische structuren en geneesmiddelen die verschillen in een aantal eigenschappen (propofol, etomidaat, natriumoxybaat, ketamine). Gemeenschappelijk voor al deze geneesmiddelen is hun vermogen om hypnose te veroorzaken en de mogelijkheid van intraveneuze toediening.

[1], [2], [3], [4], [5]

Plaats in therapie

Niet-barbiturale intraveneuze hypnotica worden voornamelijk gebruikt voor inductie, onderhoud van anesthesie en voor sedatie, sommige ook voor premedicatie.

In de moderne anesthesiologie vormen alleen barbituraten competitie als de inductie van anesthesie in deze groep geneesmiddelen. Vanwege de hoge oplosbaarheid in vetten en de kleine omvang van de IV-moleculen dringen hypnotica snel door in de BBB en veroorzaken ze het begin van de slaap in de cyclus van de onderarm en de hersenen. De uitzondering is natriumoxybaat, waarvan de werking zich langzaam ontwikkelt. Versnelde inductie kan de benoeming zijn van benzodiazepine premedicatie, de toevoeging van subnarcotische doses barbituraten, evenals glutaminezuur. In pediatrie is het mogelijk om natriumoxy-bata of rectaal als premedicatie voor te schrijven. Het kan ook worden gebruikt voor een keizersnede.

Alle intraveneuze hypnotica kunnen met succes worden gebruikt voor co-inductie van anesthesie.

De afgelopen jaren worden gekenmerkt door pogingen om de waarschijnlijkheid van nadelige effecten in / in hypnotica verder te verminderen. Eén manier is om het oplosmiddel te vervangen door LS. Een belangrijke stap in het voorkomen van contaminatie met propofol was de toevoeging van antiseptisch, ethyleendiaminetetraacetaat (EDTA) in een concentratie van 0,005%. De frequentie van het optreden van gevaarlijke infectieuze complicaties bij het gebruik van dit conserveermiddel is aanzienlijk afgenomen, wat heeft gediend als basis voor de creatie van een nieuwe doseringsvorm van propofol (nog niet geregistreerd in Rusland). Het bacteriostatische effect van het conserveermiddel gaat gepaard met de vorming van chelaten met tweewaardige calcium- en magnesiumionen die verantwoordelijk zijn voor de stabiliteit en replicatie van de microbiële cel. Het farmacokinetisch profiel van propofol verandert niet. Bovendien werd gevonden dat EDTA zink-, ijzer- en koperionen bindt en hun uitscheiding in de urine verhoogt, wat de mogelijkheid beperkt om vrije-radicale mechanismen en een systemische ontstekingsreactie te implementeren.

Het gebruik van vetemulsies als oplosmiddelen voor diazepam, propofol en etomidaat liet toe om de kans op irriterend effect van deze geneesmiddelen op de aderen te minimaliseren zonder de farmacokinetiek en farmacodynamiek te veranderen. Dit komt door het gebruik in de emulsie van niet alleen triglyceriden met een lange keten, maar ook triglyceriden met gemiddelde keten, die de werkzame stof beter oplossen en de "vrije fractie" die verantwoordelijk is voor de irritatie van de aders verminderen.

Wanneer een vetemulsie wordt gebruikt om etomidaat op te lossen, worden de excitatiereacties en de waarschijnlijkheid van propyleenglycolhemolyse ook minder vaak opgemerkt. Bovendien neemt de waarschijnlijkheid van het veranderen van het lipidespectrum van bloed veroorzaakt door de toediening van triglyceriden af. Wanneer u echter alle lipide-bevattende geneesmiddelen gebruikt, moet u strikt de regels van asepsis volgen. Er worden nog steeds pogingen ondernomen om magere oplosmiddelen voor propofol te maken (bijv. Cyclodextrinen).

Een andere manier om de frequentie van ongewenste reacties te verminderen is de isolatie van het actieve isomeer uit het racemische mengsel. Net als bij barbituraten en etomidaat heeft het ketaminemolecuul een asymmetrisch chiraal centrum, waardoor het bestaan van twee optische isomeren of enantiomeren - S - (+) en R - (-) mogelijk is. Ze verschillen significant in hun farmacologische eigenschappen, wat hun interactie met specifieke receptoren bevestigt. De affiniteit van het 5 - (+) - enantiomeer met betrekking tot NMDA en opioïde receptoren wordt getoond.

Het racemische mengsel van twee isomeren wordt meestal in equivalente hoeveelheden gebruikt. Onlangs heeft een aantal landen beschikbaar kwam zuivere S-enantiomeer van ketamine, die wordt gekenmerkt door het feit dat in equivalente hoeveelheden is meer uitgesproken analgesie is sneller metabolisme en eliminatie en iets minder kans op ongewenste mentale reductie reacties. De klaring van zuivere S - (+) ketamine is hoger dan de racemische klaring.

Ondanks de tweemaal lagere toegediende dosis (equianesthetische kracht), heeft de isomeer S - (+) vergelijkbare bijwerkingen op de bloedsomloop. De brede toepassing ervan wordt grotendeels belemmerd door hoge kosten.

Voor sedatie is propofol, dat verkrijgbaar is als een 2% -oplossing, zeer geschikt. Het gebruik gaat gepaard met een minder metabolische (vanwege een kleinere hoeveelheid lipiden) en een waterbelasting dan de traditionele 1% -oplossing.

Werkingsmechanisme en farmacologische effecten

Het exacte mechanisme van de werking van IV hypnotica is niet helemaal duidelijk. Maar de meeste gegevens wijzen erop dat ze verschillende delen van het centrale zenuwstelsel beïnvloeden. Basishypothese geassocieerd met activatie of remmende (GABAA receptors) of blokkade activeren (kationenselectief n-methyl-b-aspartaat (NMDA) subtype van glutamaatreceptoren) CNS factoren.

Alle anesthetica (inhalatie en niet-inademing) worden ook geëvalueerd door het vermogen om de hersenen te beschermen tegen hypoxie. Tegen de achtergrond van een acute ischemische beroerte, vertoont propofol een cerebroprotectief effect vergelijkbaar met dat van halothaan of thiopental natrium. Misschien is de bescherming van neuronen te wijten aan de stabilisatie van de concentraties van ATP en elektrolyten. De goede neuroprotectieve eigenschappen van propofol en etomidaat worden echter niet door alle onderzoekers bevestigd. Er is bewijs van hun zwakke anti-ischemische bescherming van de hersenstamstructuren. Het valt niet te ontkennen dat propofol en etomidaten, zoals barbituraten, MC en PMO2 verminderen. Maar de neuroprotectieve eigenschappen van de antagonist van deze ketaminereceptoren in de kliniek zijn niet bewezen. Bovendien kan hij (evenals andere NMDA-receptorantagonisten) neurotoxische effecten vertonen.

Farmacokinetiek

Het belangrijkste kenmerk van de farmacokinetiek van intraveneuze hypnotica is de afwezigheid van een verband tussen de hoeveelheid geïnjecteerd geneesmiddel, de concentratie ervan in het bloed en de ernst van het therapeutische effect. In de praktijk manifesteert dit zich in een aanzienlijke variabiliteit (tot 2-5 keer) van de individuele behoefte aan geneesmiddelen en in de zwakke voorspelbaarheid van het effect, hetgeen moeilijkheden bij de selectie van doses veroorzaakt.

De farmacokinetiek van intraveneuze hypnotica wordt beïnvloed door een aantal factoren.

• pH. De meeste intraveneuze hypnotica zijn ofwel zwakke basen of zwakke zuren. In het bloedplasma en de lichaamsweefsels bestaan ze in geïoniseerde en niet-geïoniseerde vormen in een verhouding die afhangt van hun pKa en pH van het medium. In niet-geïoniseerde vorm worden geneesmiddelen gemakkelijker gebonden aan plasmaproteïnen en dringen zij door weefselbarrières, met name in de hersenen, die hun beschikbaarheid voor daaropvolgend metabolisme verminderen. De verandering in de pH van het plasma heeft een dubbelzinnig effect op de kinetiek van het medicijn. Zo verhoogt acidose de mate van ionisatie van LS-basen en vermindert het hun penetratie in hersenweefsel. Ionisatie van meer zure geneesmiddelen in omstandigheden van verzuring van het milieu neemt daarentegen af, hetgeen bijdraagt aan hun grotere penetratie in het centrale zenuwstelsel.
• Bindend aan eiwitten. Geneesmiddelen die zwakke basen zijn, binden aan albumine, alfazuur-glycoproteïne en lipoproteïnen, wat de toegang tot de receptorplaatsen beperkt. Voorbeelden van hoge binding aan plasma-eiwitten demonstreren propofol en pregnanolone (tot 98%). Slechts de helft of minder van deze geneesmiddelen binden aan plasma-albuminen, en de rest is overwegend met het alfazuur-glycoproteïne. Wanneer de omstandigheden zoals ontstekingsziekten, hartinfarct, nierfalen, voorkomende kanker, recente operatie, reumatoïde artritis, verhoogd gehalte aan alfa-zuur glycoproteïne bindende geneesmiddelen en verhoging optreden. De toename in de gebonden fractie van het geneesmiddel leidt tot een afname van het volume van hun verdeling en tegelijkertijd tot een afname in klaring, zodat T1 / 2P onveranderd kan blijven. Zwangerschap en het gebruik van orale anticonceptiva kunnen daarentegen het gehalte aan glycoproteïne van 1 liter verminderen. Dilatie van plasma-eiwitten verhoogt de vrije fractie van het geneesmiddel.
• De dosis. Intraveneuze hypnotica bij klinisch aanvaardbare doses worden gewoonlijk geëlimineerd door kinetiek van de eerste orde (afhankelijk van de geneesmiddelconcentratie). Herhaaldelijke doses of langdurige infusie kunnen de farmacokinetiek echter aanzienlijk veranderen. T1 / 2p wordt het minst beïnvloed door de continue infusie van etomidaat en propofol. Indien een enkele toediening van de geneesmiddelconcentratie in het bloed en de hersenen snel als gevolg van herverdeling in weefsels en werkingsduur verminderd wordt bepaald door de snelheid van herverdeling hypnotische, dat na toediening van hoge of herhaalde doses waren de plasmaconcentraties van het geneesmiddel in klinisch significante niveaus, zelfs na verdeling. In dit geval wordt de duur van de actie bepaald door de eliminatiesnelheid van het medicijn uit het lichaam, wat een langere tijd vereist.
• Age. Met de leeftijd wordt de farmacokinetiek van het medicijn vatbaar voor verschillende factoren, zoals een verhoogde hoeveelheid vetweefsel, verminderde binding aan eiwitten, verminderde hepatische bloedstroom en leverenzymactiviteit. Bij pasgeborenen is de klaring van het geneesmiddel verlaagd en T1 / 2beta is verlengd als gevolg van een verlaagde hepatische bloedstroom en onderontwikkeling van leverenzymen. Versterkte effecten kunnen te wijten zijn aan een slechte ontwikkeling van BBB en een betere passage van het medicijn in de hersenen. Lage niveaus van a2-zuur glycoproteïne bij pasgeborenen en baby's leiden ook tot een toename van de effecten van anesthetica, een toename van het distributievolume en een langzamere eliminatie.
• Hepatische doorbloeding. De hepatische bloedstroom is normaal ongeveer 20 ml / kg / min. Een geneesmiddel met een lage klaring (minder dan 10 ml / kg / min), zoals thiopental natrium, diazepam, lorazepam, heeft de neiging minder afhankelijk te zijn van veranderingen in de hepatische bloedstroom. Hypnotica met een klaring die de hepatische bloedstroom benadert, zoals propofol en etomidaat, zijn gevoelig voor een afname van de hepatische bloedstroom. Grote buikoperaties kunnen leiden tot een vermindering van de bloedstroom in de lever en verminderen de klaring van het geneesmiddel, waardoor hun T1 / 2beta langer wordt. De meeste hypnotica kunnen dosisafhankelijke hypotensie veroorzaken, wat ook kan helpen de doorbloeding in de lever te verminderen.
• Leverziekten kunnen de farmacokinetiek veranderen door verschillende mechanismen. Bij leveraandoeningen kunnen de plasmaproteïneniveaus worden verlaagd en het totale lichaamswater toenemen. Virale hepatitis en cirrose beïnvloeden de pericentrale zones van de lobben in de lever en verminderen de oxidatieve processen van het metabolisme van geneesmiddelen. Chronisch actieve hepatitis en primaire biliaire cirrose beïnvloeden de periportale zone en hebben een relatief klein remmend effect op het metabolisme van het geneesmiddel. De kinetiek van sommige geneesmiddelen, bijvoorbeeld propofol, waarvoor extrahepatisch metabolisme karakteristiek is, is minder afhankelijk van leverziekten. Hyperbilirubinemie en hypoalbuminemie kunnen de gevoeligheid voor vele intraveneuze anesthetica verhogen, vooral hypnotica met een hoge eiwitbinding. Bilirubine concurreert om bindingsplaatsen op albumine en leidt tot een toename van de vrije fractie van het geneesmiddel. Chronische alcoholisten kunnen hogere doses anesthetica nodig hebben, wat lijkt te wijten te zijn aan het stimulerende effect van alcohol op de microsomale oxidatieve enzymen van het cytochroom P450-systeem dat betrokken is bij het metabolisme.
• Nierziekten. Omdat I / O-anesthetica meestal in vet oplosbaar zijn, hangt hun uitscheiding niet rechtstreeks af van de functie van de nieren. Hun actieve metabolieten, die meestal in water oplosbaar zijn, kunnen echter zeer gevoelig zijn voor verminderde nierfunctie. Nierfalen is geen significant probleem voor de meeste geneesmiddelen die worden gebruikt voor IV-inductie van anesthesie, omdat hun metabolieten gewoonlijk inactief en niet-toxisch zijn.
• Obesitas. Omdat intraveneuze anesthetica meestal zeer lipofiel zijn, kunnen ze zich in een grotere hoeveelheid in vetweefsel ophopen en hebben ze daarom een groter distributievolume, minder klaring en een langere T1 / 2 in de eliminatiefase. Daarom is de dosering van het geneesmiddel juister om te produceren bij de berekening van het magere (gecorrigeerde) lichaamsgewicht.
• De placentabarrière. De overgangssterkte geneesmiddelen door de placenta wordt bepaald door vele factoren: het totale oppervlak van de placenta membraan en de dikte uteroplacentale bloedstroom, zwangerschap, de toon van de baarmoeder, de afmetingen drugs moleculen, hun oplosbaarheid in lipiden, eiwitbinding, mate van ionisatie, concentratiegradiënt, enz. Onder overigens gelijke omstandigheden gemakkelijk binnendringen in / anesthetica passeren de placenta en kunnen farmacologische effecten op de foetus en de pasgeborene.