Adrenostimulantia en adrenerge agonisten

Alle adrenostimulatoren hebben een structurele gelijkenis met natuurlijke adrenaline. Of overwegend vaatvernauwende vaatvernauwende effecten (fenylefrine, norepinefrine, methoxamine en efedrine) en de gecombineerde vasopressoren - sommigen van hen een uitgesproken positieve inotrope eigenschappen (cardiotonische), andere hebben.

[1]

Adrenostimulatoren en adrenomimetica: een plaats in de therapie

In de praktijk van anesthesiologie en intensive care is de dominante methode van cardiotonische en vasopressor-insertie IV. Bovendien kunnen adrenomimetica worden toegediend als bolus en toegepaste infusie. In klinische anesthesiologie worden adrenomimetica met overwegend positieve inotrope en chronotrope effecten voornamelijk gebruikt bij de volgende syndromen:

• laag SV-syndroom veroorzaakt door linker of rechter ventriculaire (LV of RV) insufficiëntie (epinefrine, dopamine, dobutamine, isoproterenol);
• hypotensief syndroom (fenylefrine, norepinefrine, methoxamine);
• bradycardie, met geleidingsstoornissen (isoproterenol, epinefrine, dobutamine);
• bronchospastisch syndroom (epinefrine, efedrine, isoproterenol);
• anafylactoïde reactie vergezeld van hemodynamische aandoeningen (epinefrine);
• Aandoeningen gepaard gaand met een afname van diurese (dopamine, dopexamine, fenol dopa).

De klinische situaties waarin vasopressoren moeten worden gebruikt, zijn als volgt:

• verminderde OPS veroorzaakt door een overdosis vasodilatoren of endotoxemie (endotoxische shock);
• gebruik van fosfodiësteraseremmers om de noodzakelijke perfusiedruk te handhaven;
• behandeling van hartfalen in het hart op de achtergrond van arteriële hypotensie;
• anafylactische shock;
• intracardiale shunt van rechts naar links;
• noodcorrectie van hemodynamiek tegen hypovolemie;
• onderhoud van de noodzakelijke perfusiedruk bij de behandeling van patiënten met myocarddisfunctie, die ongevoelig is voor inotrope en volumetrische therapie.

Er zijn veel protocollen die het gebruik van cardiotone of vasopressoren in een bepaalde klinische situatie reguleren.

Het bovenstaande zijn de meest voorkomende indicaties voor het gebruik van geneesmiddelen van deze klasse, maar er moet worden benadrukt dat elk medicijn ook zijn eigen individuele indicaties heeft. Dus, epinefrine is het favoriete medicijn in het geval van acute hartstilstand - in dit geval worden geneesmiddelen, naast intraveneuze infusie, intracardiaal toegediend. Onmisbaar epinefrine bij anafylactische shock, allergisch oedeem van het strottenhoofd, verlichting van acute aanvallen van bronchiale astma, allergische reacties die zich ontwikkelen met het gebruik van geneesmiddelen. Maar nog steeds is de belangrijkste indicatie voor het gebruik ervan acuut hartfalen. Adrenomimetica in één graad of andere werking op alle adrenerge receptoren. Epinefrine wordt vaak gebruikt na cardiochirurgische operaties met IR om myocarddisfunctie te corrigeren als gevolg van reperfusie en post-ischemisch syndroom. Het is raadzaam om adrenomimetica te gebruiken in gevallen van een klein-CB-syndroom op de achtergrond van lage OPS. Epinefrine is het favoriete medicijn bij de behandeling van ernstige LV-deficiëntie. Benadrukt moet worden dat het in deze gevallen noodzakelijk is om doses te gebruiken, soms meerdere keren groter dan 100 ng / kg / min. In dergelijke klinische situaties moet het, om het excessieve vasopressoreffect van adrenaline te verminderen, worden gecombineerd met vasodilatatoren (bijv. Met nitroglycerine van 25-100 ng / kg / min). Bij een dosis van 10-40 ng / kg / min, levert epinefrine hetzelfde hemodynamische effect als dopamine bij een dosis van 2,5-5 μg / kg / min, maar veroorzaakt een kleinere tachycardie. Aritmie, tachycardie en myocardiale ischemie te voorkomen - effecten optreden bij hoge doses, kan epinefrine gecombineerd worden met bèta-blokkers (bijvoorbeeld esmolol in een dosis van 20-50 mg).

Dopamine is het favoriete medicijn als een combinatie van inotrope en vasoconstrictieve werking noodzakelijk is. Een van de belangrijke negatieve bijwerkingen van dopamine bij het gebruik van grote doses geneesmiddelen is tachycardie, tachyaritmie en verhoogde zuurstofbehoefte van het hart. Heel vaak wordt dopamine gebruikt in combinatie met vasodilatatoren (natriumnitroprusside of nitroglycerine), vooral bij gebruik van geneesmiddelen in grote doses. Dopamine is het favoriete medicijn bij combinatie met LV-deficiëntie en verminderde diurese.

Dobutamine wordt gebruikt als monotherapie of in combinatie met nitroglycerine bij pulmonale hypertensie, aangezien bij een dosis van 5 mcg / kg / min dobutamine vermindert pulmonale vaatweerstand. Deze eigenschap van dobutamine wordt gebruikt om de nalaad van de prostaat te verminderen bij de behandeling van rechterventrikelfalen.

Isoproterenol is het favoriete medicijn voor de behandeling van myocarddisfunctie met bradycardie en hoge vasculaire weerstand. Bovendien moet dit medicijn worden gebruikt bij de behandeling van laag-CB-syndroom bij patiënten met obstructieve longziekte, in het bijzonder bij patiënten met bronchiale astma. De negatieve kwaliteit van isoproterenol is het vermogen om de coronaire bloedstroom te verminderen, dus het gebruik van geneesmiddelen moet beperkt zijn bij patiënten met IHD. Isoproterenol wordt gebruikt voor pulmonale hypertensie, omdat het een van de weinige middelen is die vasodilatatie van kleine bloedsomloopvaten veroorzaken. In dezelfde context wordt het veel gebruikt bij de behandeling van RV-insufficiëntie als gevolg van pulmonale hypertensie. Isoproterenol verhoogt het automatisme en de geleiding van de hartspier, dus wordt het gebruikt voor bradyaritmieën, zwakte van de sinusknoop, AV-blokkades. Het hebben van een positieve chronotrope en bathmotropic isoproterenol, gecombineerd met de mogelijkheid om de bloedvaten van de pulmonale circulatie uit te breiden heeft ervoor gezorgd dat de keuze van de drugs op het ritme te herstellen en het creëren van de meest gunstige voorwaarden voor de werking van de alvleesklier na harttransplantatie.

Dopexamine heeft in vergelijking met dopamine en dobutamine minder uitgesproken inotrope eigenschappen. Daarentegen zijn de diuretische eigenschappen van dopex-min meer uitgesproken, dus wordt het vaak gebruikt om diurese bij septische shock te stimuleren. Bovendien wordt in deze situatie dopexamine ook gebruikt om endotoxemie te verminderen.

Fenylefrine is de meest gebruikte vasopressor. Breng het aan in geval van collaps en hypotensie, geassocieerd met een afname van de vasculaire tonus. Bovendien wordt het, in combinatie met cardiotonics, gebruikt voor de behandeling van laag-CB-syndroom om de nodige perfusiedruk te bieden. Voor hetzelfde doel wordt het gebruikt in gevallen van anafylactische shock in combinatie met epinefrine en bulkbelasting. Gekenmerkt door een snel begin van werking (1-2 min), werkingsduur na bolus - 5 min, behandeling gewoonlijk beginnen met een dosis van 50-100 microgram, en vervolgens overgebracht naar de infusie van het geneesmiddel in een dosis van 0,1-0,5 mg / kg / min . Met anafylactische en septische shock kunnen fenylefrinedoses voor correctie van vasculaire insufficiëntie 1,5-3 μg / kg / min bereiken.

Norepinefrine naast situaties met werkelijke hypotensie, toegediend aan patiënten met myocardiale dysfunctie die ongevoelig is inotrope therapie en volume, de gewenste perfusiedruk te handhaven. Norepinephrine wordt veel gebruikt om de bloeddruk te handhaven bij het gebruik van fosfodiësteraseremmers voor het corrigeren van disfunctie van de hartspier door falende PZ. Bovendien worden adrenomimetica gebruikt bij anafylactoïde reacties, wanneer de systeemresistentie sterk afneemt. Van vasopressoren norepinefrine begint sneller te handelen - het effect waargenomen na 30 seconden, de werkingsduur na bolus - 2 min, behandeling begint typisch met PM met een dosis van 0,05-0,15 mg / kg / min.

Efedrine kan worden gebruikt in klinische situaties, wanneer er een afname is van de systemische resistentie bij patiënten met obstructieve longaandoeningen, omdat door het stimuleren van bèta-2-receptoren, efedrine bronchodilatatie veroorzaakt. Bovendien wordt efedrine in de anesthesiepraktijk gebruikt om de bloeddruk te verhogen, vooral bij spinale anesthesie. Een breed gebruik van efedrine gevonden in myasthenia gravis, narcolepsie, medicamenteuze vergiftiging en slaappillen. Het effect van geneesmiddelen wordt na 1 minuut waargenomen en duurt na een bolusinjectie van 5 tot 10 minuten. Therapie begint meestal met een dosis van 2,5-5 mg.

Methoksamine wordt gebruikt in situaties waar het nodig is om hypotensie snel te elimineren, omdat het een uiterst krachtige vasoconstrictor is. Het wordt gekenmerkt door een snel begin van de werking (1 tot 2 minuten), de werkingsduur na toediening van de bolus is 5-8 minuten, de therapie begint gewoonlijk met een dosis van 0,2-0,5 mg.

Hyperstimulatie van alfa-receptoren in bloedvaten kan leiden tot ernstige hypertensie, waartegen zich een hemorragische beroerte kan ontwikkelen. Vooral gevaarlijk is de combinatie van tachycardie en hypertensie, die angina-aanvallen kan veroorzaken bij patiënten met IHD en bij patiënten met verminderde functionele reserves van myocardiumdyspneu en longoedeem.

Spannende alfa-receptoren, adrenomimetica verhogen de intraoculaire druk, zodat ze niet kunnen worden gebruikt voor glaucoom.

Het gebruik van hoge doses geneesmiddelen met alfa-stimulerende werking gedurende een lange tijd, evenals kleine doses van deze geneesmiddelen bij patiënten met perifere vasculaire aandoeningen, kan vasoconstrictie en perifere circulatiestoornissen veroorzaken. De eerste manifestatie van overmatige vasoconstrictie kan pilo-erectie (kippenvel) zijn.

Bij gebruik van adrenomimetica remt stimulatie van bèta-2-receptoren de afgifte van insuline uit de pancreascellen, wat kan leiden tot hyperglycemie. Stimulatie van alfa-receptoren kan gepaard gaan met een toename van de tonus van de sluitspier van de blaas en een vertraging in de urine.

De extravasculaire toediening van adrenomimetica kan leiden tot necrose en afsterven van de huid.

[2], [3]

Werkingsmechanisme en farmacologische effecten

Het werkingsmechanisme van de meeste farmacologische effecten van geneesmiddelen van deze groep is, zoals de naam doet vermoeden, stimulatie van verschillende adrenerge receptoren. De positieve inotrope effect van het geneesmiddel door de werking van beta-adrenerge receptoren van het hart, vasoconstrictie is het resultaat van stimulatie van alfa-1-adrenerge vasculaire en vasodilatatie veroorzaakt door activatie van zowel alfa2- en beta2-adrenerge receptoren. Sommige adrenostimulyatorov deze groep (dopamine en Dopexamine) in aanvulling op de adrenerge en dopamine-receptoren te stimuleren, wat leidt tot meer vaatverwijding en een kleine toename van de cardiale contractiliteit. Het nieuwe geneesmiddel fenol dopam is een selectieve stimulator van DA1-receptoren. Het heeft een krachtig selectief effect op de bloedvaten van de nieren, waardoor de pc stijgt. Fenolopa heeft een zeer zwak positief inotroop effect in combinatie met vasodilatatie.

Adrenomimetica hebben een uitgesproken effect op de gladde spieren van de interne organen. Door bèta-2-adrenerge receptoren van de bronchiën te stimuleren, ontspannen ze de gladde spieren van de bronchiën en elimineren ze bronchospasmen. Toon en motiliteit van het maagdarmkanaal, de uterus onder invloed agonisten gereduceerd (als gevolg van de bekrachtiging van alfa- en beta-adrenoceptoren) worden afgezwakt kringspieren (stimulatie van alfa-adrenergische). Agonisten een gunstig effect op de NRM, met name tegen spiervermoeidheid, die wordt geassocieerd met een toename van afscheiding uit de presynaptische terminals of Arts, alsmede de rechtstreekse werking van agonisten op de spier.

Een vrij significant effect wordt door adrenomimetica op het metabolisme uitgeoefend. Adrenomimetica stimuleren glycogenolyse (hyperglycemie treedt op, het gehalte aan melkzuur en kaliumionen stijgt in het bloed) en lipolyse (een verhoging van het bloedplasmagehalte van vrije vetzuren). Het glycogenolytisch effect van adrenomimetica hangt blijkbaar samen met een stimulerend effect op de bèta-2-receptoren van spiercellen, de lever en de activering van het membraanenzymdendenylaatcyclase. Dit laatste leidt tot de ophoping van cAMP, dat de overgang van glycogeen naar glucose-1-fosfaat katalyseert. Deze eigenschap van adrenomimetica, in het bijzonder epinefrine, wordt gebruikt bij de behandeling van hypoglycemische coma of bij een overdosis insuline.

Effecten van adrenomimetica op het CZS worden gedomineerd door excitatie-effecten - er kunnen angst zijn, trillen, stimulatie van het braakcentrum, enz. Adrenomimetica stimuleren in het algemeen het metabolisme, waardoor het zuurstofverbruik toeneemt.

De ernst van de effecten van adrenostimulantia wordt bepaald door de volgende factoren:

• concentratie van geneesmiddelen in plasma;
• gevoeligheid van de receptor en het vermogen ervan om de agonist te binden;
• voorwaarden voor het transport van calciumionen in de cel.

Bijzonder belangrijk is de affiniteit van een of ander geneesmiddel voor een specifiek type receptor. De laatste, uiteindelijk, vanwege het effect van medicijnen.

De ernst en aard van de effecten van veel adrenostimulantia hangen grotendeels af van de gebruikte dosis, de gevoeligheid van adrenerge receptoren voor verschillende geneesmiddelen is niet hetzelfde.

Bijvoorbeeld bij lage doseringen (30-60 ng / kg / min) epinefrine werkt voornamelijk bèta-receptoren in grote hoeveelheden (90 ng / kg / min en hoger) overheerst alpha stimulatie. Bij een dosis van 10-40 ng / kg / min epinefrine biedt dezelfde hemodynamische effect als dopamine bij een dosis van 2,5-5 mg / kg / min, weliswaar in een lagere tachycardie. Bij hoge doseringen (60-240 ng / kg / min) kunnen agonisten aritmie, tachycardie, verhoogde myocardiale zuurstofbehoefte, en als gevolg van myocardiale ischemie.

Dopamine, evenals epinefrine, is een cardiotonisch middel. Opgemerkt moet worden dat dopamine in termen van het effect op alfa-receptoren ongeveer half zo goed is als epinefrine, maar dat de effecten van inotrope werking vergelijkbaar zijn. Bij lage doseringen (2,5 ug / kg / min) of dopamine doelmatig stimuleert de dopaminerge receptoren en in een dosis van 5 mcg / kg / min activeert bèta 1 en alfa receptoren overheersen terwijl de positieve inotrope effecten. Bij een dosis van 7,5 μg / kg / min en hoger, overheerst alfa-stimulatie, vergezeld van vasoconstrictie. In grote doses (meer dan 10-5 μg / kg / min) veroorzaakt dopamine een vrij uitgesproken tachycardie, waardoor het gebruik ervan wordt beperkt, vooral bij patiënten met IHD. Het bleek dat dopamine meer uitgesproken tachycardie veroorzaakt in vergelijking met epinefrine in doses die tot hetzelfde inotrope effect leiden.

Dobutamine verwijst, in tegenstelling tot epinephrine van idopamine, naar inoditors. Bij een dosis van 5 mcg / kg / min heeft vooral inotrope en vaatverwijdende werking stimuleren beta1 en beta2-adrenerge receptoren en vrijwel geen effect op-adrenerge receptoren. In een dosis van meer dan 5-7 mcg / kg / min begint het medicijn een effect op de a-receptoren uit te oefenen en verhoogt daardoor de nabelasting. Vanwege het inotrope effect is dobutamine niet onderdoen voor adrenaline en overschrijdt het dopamine. Het belangrijkste voordeel van dobutamine met betrekking tot dopamine en dobutamine epinefrine is dat in mindere mate verhoogt myocardiale zuurstofverbruik en verhoogt de zuurstoftoevoer naar het myocardium. Dit is vooral belangrijk bij patiënten met IHD.

Vanwege de sterkte van de positieve inotrope werking moet isoproterenol op de eerste plaats worden gebracht. Om alleen een inotroop effect te bereiken, wordt isoproterenol gebruikt in een dosis van 25-50 ng / kg / min. In grote doses heeft het medicijn een krachtig positief chronotroop effect en, dankzij dit effect, verhoogt het de productiviteit van het hart verder.

Dopexamine, een synthetische catecholamine, is structureel vergelijkbaar met dopamine en dobutamine. De structurele gelijkenis met de genoemde geneesmiddelen wordt weerspiegeld in de farmacologische eigenschappen ervan - het is als een combinatie van effecten van dopamine en dobutamine. Vergeleken met dopamine en dobutamine heeft dopexamine minder uitgesproken inotrope eigenschappen. Optimale doses dopexamine, waarbij de klinische effecten maximaal tot uiting komen, variëren van 1 tot 4 μg / kg / min.

Adrenomimetica, waarvan het werkingsspectrum een bèta-stimulerend effect heeft, kunnen de atrioventriculaire (AB) geleiding verkorten en aldus bijdragen aan de ontwikkeling van tachyaritmieën. Adrenomimetica met een overheersend effect op alfa-adrenerge receptoren kunnen de vasculaire tonus verhogen en kunnen als vasopressoren worden gebruikt.

Farmacokinetiek

De biologische beschikbaarheid van adrenomimetica hangt grotendeels af van de wijze van toediening. Na inname zijn medicijnen niet effectief, omdat ze niet effectief zijn. Ze worden snel blootgesteld aan conjugatie en oxidatie in de gastro-intestinale mucosa. Met n / k en / m wordt de toediening van geneesmiddelen meer volledig geabsorbeerd, maar de mate van absorptie wordt bepaald door de aanwezigheid of afwezigheid van een vasoconstrictief effect, waardoor dit proces wordt vertraagd. Om in de systemische bloedstroom te komen, binden adrenomimetica zwak (10-25%) aan de a1-zure glycoproteïnen van het bloedplasma. In therapeutische doses dringen adrenomimetica praktisch niet door in de BBB en hebben ze geen centrale effecten.

In de systemische circulatie worden de meeste agonisten gemetaboliseerd door specifieke enzymen MAO en kateholortometiltransferazy (COMT) die in verschillende hoeveelheden in de lever, nieren, longen en bloedplasma. Een uitzondering is isoproterenol, dat geen substraat is voor MAO. Sommige geneesmiddelen zijn geconjugeerd aan zwavelzuur en glucuronzuren (dopamine, dopexamine, dobutamine). De hoge activiteit van COMT en MAO met betrekking tot adrenomimetica bepaalt de korte werkingsduur van geneesmiddelen van deze groep in elke toedieningsweg. Metabolieten van adrenomimetica hebben geen farmacologische activiteit, behalve voor metabolieten van adrenaline. Zijn metabolieten hebben bèta-adrenolytische activiteit, wat misschien de snelle ontwikkeling van tachyfylaxie tot epinefrine verklaart. Het tweede mechanisme van tachyfylaxie, relatief recent vastgesteld, is het blokkeren van de werking van geneesmiddelen met proteïne beta-arestine. Dit proces wordt veroorzaakt door de binding van adrenomimetica aan de overeenkomstige receptoren. Adrenomimetica verschijnen alleen in kleine hoeveelheden in de urine in onveranderde vorm.

Tolerantie en bijwerkingen

Het spectrum van bijwerkingen van adrenomimetica is te wijten aan hun overmatige stimulatie van de overeenkomstige adrenerge receptoren.

Adrenomimetica dienen niet te worden voorgeschreven bij ernstige arteriële hypertensie (bijvoorbeeld met feochromocytoom), ernstige atherosclerose, tachyaritmie en thyrotoxicose. Adrenomimetica met overwegend vasoconstrictieve actie mogen niet worden gebruikt als:

• LV deficiëntie tegen een achtergrond van hoge systemische vasculaire weerstand;
• Insufficiëntie van de prostaat op de achtergrond van verhoogde longresistentie;
• nier hyperperfusie.

Bij behandeling met MAO-remmers moet de dosis adrenomimetica een aantal keren worden verminderd of helemaal niet worden gebruikt. Het wordt niet aanbevolen om deze geneesmiddelen te combineren met een aantal gebruikelijke anesthetica (halothaan, cyclopropaan). U kunt adrenomimetica niet gebruiken als een initiële behandeling voor hypovolemische shock. Indien te gebruiken, dan alleen in kleine doses tegen de achtergrond van intensieve volemische therapie. Een van de contra-indicaties is de aanwezigheid van eventuele obstakels voor de ventriculaire vullen of leegmaken: harttamponade, constrictieve pericarditis, hypertrofische obstructieve cardiomyopathie, aortastenose.

Wisselwerking

Gehalogeneerde inhalatie-anesthetica verhogen de gevoeligheid van het myocardium voor catecholamines, wat kan leiden tot levensbedreigende hartritmestoornissen.

Tricyclische antidepressiva verhogen het hypertensieve effect van dobutamine, epinefrine, norepinefrine, verminderen het hypertensieve effect van dopamine en efedrine; het effect van fenylefrine kan zowel intensiveren als verzwakken.

MAO-remmers vermenigvuldigen de werking van dopamine, epinefrine, norepinefrine en efedrine, zodat gelijktijdig gebruik ervan moet worden vermeden.

Het gebruik van adrenomimetica in de verloskunde tegen de achtergrond van het gebruik van oxytacine kan ernstige hypertensie veroorzaken.

Brethil en guanethidine versterken de werking van dobutamine, epinefrine, norepinephrine en kunnen de ontwikkeling van hartritmestoornissen of hypertensie veroorzaken.

Het is gevaarlijk om adrenomimetica (in het bijzonder epinefrine) te combineren met SG vanwege het verhoogde risico op intoxicatie.

Het is ongepast om adrenomimetica te gebruiken met hypoglycemische middelen, omdat het effect van de laatste is verzwakt.