Azathioprine

Er zijn twee belangrijke purine-analogen - 6-mercaptopurine en azathioprine, maar in de klinische praktijk wordt momenteel alleen de laatste gebruikt.

6-mercaptopurine is een analoog van hypoxanthine, waarbij het 6-OH-radicaal is vervangen door een thiolgroep. Azathioprine vertegenwoordigt op zijn beurt een molecuul dat verschilt van 6-mercaptopurine door opname van de imidazoolring op de S-positie. In vergelijking met 6-mercaptopurine wordt azathioprine beter geabsorbeerd als het oraal wordt ingenomen en heeft het een langere werkingsduur. Azathioprine gemetaboliseerd in het lichaam in erytrocyten en de lever onder vorming van biologisch actieve moleculen (6-thioguanine en 6-tioinozinovoy zuren) door de nieren.

[1], [2], [3]

Tactiek van de behandeling

Door de acute overgevoeligheidsreactie op azathioprine te elimineren, dient de behandeling te worden gestart met een proefdosis van 25-50 mg per dag gedurende de eerste week.

Vervolgens wordt de dosis elke 4 tot een week verhoogd met 0,5 mg / kg per dag. De optimale dosis is 1-3 mg / kg per dag. Aan het begin van de behandeling is het noodzakelijk om regelmatig (elke week) een bloedtest (met een bepaling van het aantal bloedplaatjes) uit te voeren en als een stabiele dosis is bereikt, moet de laboratoriumcontrole om de 6-8 weken worden uitgevoerd. Er dient aan te worden herinnerd dat het effect van azathioprine zich niet eerder begint te manifesteren dan 5 12 maanden na het begin van de behandeling. De dosis azathioprine dient significant te worden verminderd (met 50-75%) bij patiënten die allopurinol krijgen of die nierfalen hebben.

Algemene kenmerken

Wat het werkingsmechanisme betreft, verwijst azathioprine naar een klasse van stoffen die "antimetabolieten" worden genoemd. Het heeft het vermogen om te worden opgenomen als een "valse basis" en een DNA-molecuul en zodoende de replicatie ervan te schenden. Azathioprine wordt beschouwd als een fasespecifiek geneesmiddel dat cellen in een bepaalde groeifase beïnvloedt, voornamelijk in de G-fase. In hogere doses verstoort azathioprine de synthese van RNA en eiwit in de G1- en G2-fasen. In tegenstelling tot alkylerende agentia, heeft azathioprine geen cytotoxische, maar cytostatische activiteit.

Het werkingsmechanisme van azathioprine

Azathioprine veroorzaakt perifere T- en B-lymfopenie, verlaagt in hoge doses het niveau van T-helpers, met langdurige toediening vermindert de synthese van antilichamen. Omdat T-suppressors echter bijzonder gevoelig zijn voor de werking van azathioprine, kan tegen de achtergrond van het nemen van lage doses van het preparaat, de synthese van antilichamen enigszins toenemen. Azathioprine wordt gekenmerkt door remming van de activiteit van EK-cellen en K-cellen, die respectievelijk betrokken zijn bij de ontwikkeling van natuurlijk en antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit.

Klinisch gebruik

De werkzaamheid van azathioprine bij een dosis van 1,25-3 mg / kg / dag bij RA werd bevestigd en een reeks gecontroleerde studies. Over het algemeen is de klinische werkzaamheid van azathioprine bij reumatoïde artritis vergelijkbaar met die van cyclofosfamide, parenteraal toegediende preparaten van goud, D-penicillamine en antimalariamiddelen. Er wordt gesuggereerd dat met reumatoïde artritis azathioprine moet worden voorgeschreven aan oudere patiënten met een startoptie die doet denken aan reumatische polymyalgie, wanneer een steroïdebesparend effect vereist is.

Bij systemische lupus erythematodes, volgens de korte-termijn follow-up (1-2 jaar), significante verschillen in klinische werkzaamheid tussen de groepen patiënten behandeld met alleen glucocorticoïden of in combinatie met glucocorticoïden azathioprine niet waargenomen. Maar de beoordeling van de resultaten van de behandeling in 5-15 jaar gevonden dat combinatietherapie heeft bepaalde voordelen, te sluiten en het vertragen van de progressie van nierschade, vermindering van het aantal exacerbaties en de mogelijkheid om een lagere onderhoudsdosering van glucocorticoïden. Bij patiënten die azathioprine krijgen, neemt de frequentie van verschillende bijwerkingen echter aanzienlijk toe, waaronder infectieuze complicaties (met name herpes zoster), ovariumfalen, leukopenie, leverschade, verhoogd risico op tumoren.

In idiopathische inflammatoire myopathieën voor gebruikelijke dosis azathioprine (2-3 mg / kg / dag) overeenkomt met ongeveer een derde van de patiënten die resistent glucocorticoïden en steroidsberegayuschee die bekend is in de helft van de gevallen, hetgeen iets slechter dan de behandeling met methotrexaat. Het maximale klinische en laboratoriumeffect bij de behandeling van azathioprine treedt pas op na 6-9 maanden. De onderhoudsdosis van het medicijn is 50 mg / dag.

De resultaten van kleine gecontroleerde onderzoeken wijzen op de werkzaamheid van azathioprine bij artritis psoriatica, het syndroom van Reiter, de ziekte van Behcet.

[4], [5], [6], [7]