Cyclofosfamide

Cyclofosfamide wordt goed geadsorbeerd in het maagdarmkanaal, heeft een minimaal eiwitbindend vermogen. Actieve en inactieve metabolieten van cyclofosfamide worden geëlimineerd door de nieren. De halfwaardetijd van het medicijn is ongeveer 7 uur, de piekconcentratie in het bloedserum komt 1 uur na toediening.

Overtreding van de nierfunctie kan leiden tot een toename van de immunosuppressieve en toxische activiteit van het geneesmiddel.

Actin-metabolieten van cyclofosfamide beïnvloeden alle snelgroeiende cellen, vooral die in de S-fase van de celcyclus. Een van de belangrijke metabolieten van cyclofosfamide is acroleïne, waarvan de vorming toxische schade aan de blaas veroorzaakt.

[1], [2], [3], [4], [5]

Behandeling met cyclofosfamide

Er zijn twee begrippen cyclofosfamidebehandeling: orale inname in een dosering van 12 mg / kg per dag en intermitterende bolus intraveneuze toediening van hoge doses (pulstherapie) preparaat in een dosis van 500-1000 mg / m ² gedurende de eerste 3-6 maanden maandelijks, en dan 1 keer in 3 maanden voor 2 jaar of meer. In beide behandelingsregimes nodig de leukocyten bij de patiënten binnen 4.000 mm te handhaven ³. In het algemeen, behandeling met cyclofosfamide (met uitzondering van reumatoïde artritis) en de aanstelling matige of hoge doses corticosteroïden zoals impulstherapie.

Beide regimes ongeveer even effectief, maar tegen intermitterende frequentie intraveneuze toxiciteit dan bij constante orale toediening, maar de laatste feit wordt bewezen alleen met lupus nefritis. Tegelijkertijd zijn er aanwijzingen dat patiënten met de ziekte van Wegener FLEG therapie en cyclofosfamide orale inname zijn even effectief tegen slechts directe resultaten, maar langdurige remissie beheren alleen met een langdurige orale dagelijkse inname van het geneesmiddel te bereiken. Aldus pulstherapie verschilt van langdurige toediening van een lage dosis cyclofosfamide op therapeutisch profiel. In sommige gevallen, orale inname van een lage dosis cyclofosfamide voordelen heeft boven intermitterende toediening van hoge doses. Bijvoorbeeld in de inductiefase is het risico van beenmergsuppressie hoger bij patiënten behandeld met FLEG therapie, vergeleken met patiënten die lage dosis cyclofosfamide. Als echte verandering in het aantal leukocyten in perifeer bloed na pulstherapie blijkt uit 10-20 dagen, kan een dosis van cyclofosfamide alleen worden gewijzigd na een maand, terwijl de dagelijkse dosis van cyclofosfamide ontvangst geneesmiddel kan worden geselecteerd op basis van continue bewaking van het niveau van perifere bloedleukocyten en verandering in nierfunctie. Het gevaar van toxische reacties in de vroege stadia van de behandeling met hoge doses cyclofosfamide is bijzonder hoog bij patiënten met multipel orgaanfalen, snelle progressie van nierinsufficiëntie, ischemische darmziekte, alsook bij patiënten die hoge doses corticosteroïden.

Tijdens de behandeling met cyclofosfamide is het uiterst belangrijk om laboratoriumparameters zorgvuldig te bewaken. Aan het begin van de behandeling moet om de 7-14 dagen een algemene bloedtest worden uitgevoerd, het bloedplaatjesniveau en het urinesediment worden bepaald, en met stabilisatie van het proces en de dosis van het geneesmiddel - elke 2 maanden.

Hoe werkt cyclofosfamide?

Cyclofosfamide heeft het vermogen om de verschillende stadia van de cellulaire en humorale immuunrespons te beïnvloeden. Het veroorzaakt:

• absolute T- en B-lymfopenie met overheersende eliminatie van B-lymfocyten;
• Onderdrukking van de blast-transformatie van lymfocyten als reactie op antigene, maar niet mitogene, stimuli;
• remming van antilichaamsynthese en huidovergevoeligheid voor de huid;
• daling van het niveau van immunoglobulinen, ontwikkeling van hypogammaglobulinemie;
• onderdrukking van de functionele activiteit van B-lymfocyten in vitro.

Echter, samen met immunosuppressie beschreven immunostimulerende effect van cyclophosphamide verband aangenomen, met variërende gevoeligheid van T- en B-lymfocyten blootgesteld aan het geneesmiddel. Effecten van cyclofosfamide op het immuunsysteem en enige mate afhangen van de specifieke behandeling. Zo zijn er aanwijzingen dat langdurig staan ontvangende lage dosis cyclofosfamide grotere mate depressie veroorzaakt van cellulaire immuniteit wordt intermitterende toediening van hoge doses voornamelijk geassocieerd met een onderdrukking van humorale immuniteit. In recente experimentele studies spontaan ontwikkelen van een auto-immuunziekte in transgene muizen werd aangetoond dat cyclofosfamide beïnvloed in verschillende mate voor verschillende subpopulaties van T-lymfocyten, die de synthese van antilichamen en auto-antilichamen regelen. Het blijkt dat cyclofosfamide grotendeels onderdrukt Th1-afhankelijke dan Th2-afhankelijke immuunreactie, die de reden verklaart meer uitgesproken de onderdrukking van de synthese van autoantilichamen tegen behandeling met cyclofosfamide bij auto-immuunziekten.

Klinisch gebruik

Cyclofosfamide wordt veel gebruikt bij de behandeling van verschillende reumatische aandoeningen:

• Systemische lupus erythematosus. Glomerulonefritis, trombocytopenie, pneumonitis, cerebrovasculaire ziekte, myositis.
• Sistmnye vasculitis: de ziekte van Wegener, polyarteriitis nodosa, ziekte Takayasu, Chardzhev-Strauss syndroom, essentiële gemengde kriolobulinemiya, ziekte van Behcet, hemorragische vasculitis, reumatoïde vaskudit.
• Reumatoïde artritis.
• Idiopathische inflammatoire myopathieën.
• Systemische sclerodermie.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Bijwerkingen

Potentieel omkeerbaar:

• Onderdrukking van beenmerghematopoiese (leukopenie, trombocytopenie, pancytopenie).
• Blaasletsel (hemorrhagische cystitis).
• Gastro-intestinale aandoening (misselijkheid, braken, diarree, buikpijn).
• Bijkomende infecties.
• Alopecia.

Mogelijk onomkeerbaar:

• Carcinogenese.
• Onvruchtbaarheid.
• Ernstige infectieuze complicaties.
• Cardiotoxische effecten.
• interstitiële longfibrose,.
• Necrose van de lever.

De meest voorkomende complicatie die optreedt bij de behandeling van cyclofosfamide is hemorragische cystitis, waarvan de ontwikkeling bij bijna 30% van de patiënten is beschreven. De frequentie van hemorragische cystitis is iets minder op de achtergrond van parenterale dan orale toediening van cyclofosfamide. Hoewel hemorragische cystitis wordt aangeduid als reversibele complicaties, gaat deze in sommige gevallen vooraf aan de ontwikkeling van fibrose en zelfs kanker van de blaas. Voor de preventie van hemorragische cystitis wordt het gebruik van mesna, een ontgiftende stof, aanbevolen die het risico op hemorragische cystitis veroorzaakt door cyclofosfamide vermindert.

De actieve component van mesna is de synthetische sulfhydryl-stof 2-mercaptoethaansulfonaat. Kwestie in de vorm van een steriele oplossing die 100 mg / ml mesna en 0,025 mg / ml edetaat (pH 6,6-8,5) bevat. Na intraveneuze injectie oxideert mesna zeer snel tot zijn belangrijkste metaboliet mesna-disulfide (dimesna), dat wordt geëlimineerd door de nieren. In de nier wordt mesna disulfide gereduceerd tot de vrije thiolgroepen (mesna) dat in staat is chemisch te reageren met cyclofosfamide metabolieten urotoksicheskimi zijn - acroleïne en 4-hydroxycyclofosfamide.

Mesna wordt intraveneus toegediend in een hoeveelheid gelijk aan 20% van de dosis cyclofosfamide (volume / volume), vóór en na 4 en 8 uur na inname van cyclofosfamide. De totale dosis mesna is 60% van de dosis cyclofosfamide.