Rituximab

Rituximab is een chimerisch monoklonaal antilichaam tegen het CD20-antigeen van B-cellen (rituximab, MabThera). Rituximab is sinds 1997 gebruikt voor de behandeling van B-cel non-Hodgkin-lymfomen, evenals andere lymfomen die resistent zijn tegen standaardtherapie.

B-lymfocyten van het immuunsysteem cellen die betrokken zijn bij de ontwikkeling en het onderhoud van adaptieve immuniteit, worden ze gevormd uit hematopoietische voorlopercellen in het beenmerg gedurende het hele leven van een persoon. B-lymfocyten brengen membraanreceptoren tot expressie, waaronder autoreactieve, en zijn betrokken bij het handhaven van immunologische tolerantie voor hun eigen antigenen (autoantigenen). Defecten in B-cel tolerantie, die zich met name manifesteren in de schending van het repertoire van autoreactieve B-cellen, leiden tot de synthese van auto-antilichamen. Het belang van B-cellen bij de ontwikkeling van auto-immuunziekten is echter niet beperkt tot de synthese van auto-antilichamen. Vastgesteld werd dat B-cellen (T-cellen en) betrokken en regulering van immuunrespons als normaal, en op de achtergrond van immuno processen, derhalve, B cellen kunnen veelbelovende therapeutische "targets" in reumatoïde artritis en andere auto-reumatische aandoeningen .

Selectie CD20-molecuul als doelwit voor monoklonale antilichamen gekoppeld aan kenmerken van differentiatie van B-cellen. Tijdens de rijping van stamcellen tot plasmacellen, B-lymfocyten ondergaan verscheidene opeenvolgende stadia. Voor elk stadium van differentiatie van B-cellen is de aanwezigheid van bepaalde membraanmoleculen kenmerkend. CD20-expressie werd waargenomen op het membraan van "vroege" en rijpe B-lymfocyten (maar niet de steel), "early" pre-B, dendritische en plasmacellen, zodat het uitputten niet "cancel" regeneratie van verzameling van B-lymfocyten en laat de synthese van plasma antilichamen Milken. Bovendien is SB20 niet vrijgemaakt uit het membraan van B-lymfocyten afwezig circulerende (oplosbare) vormen, die mogelijk zouden kunnen interfereren met de interactie van anti-CD20-antilichamen aan B-cellen. Er wordt aangenomen dat het vermogen van rituximab B cellen te elimineren wordt uitgevoerd door middel van verschillende mechanismen, waaronder complement en antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit en apoptose-inductie.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Indicaties voor gebruik en dosering

• Onvoldoende respons op remmers van TNF-a.
• Intolerantie voor TNF-a-remmers.
• Ontoereikende reactie op BPS.

Doseringsregime: 2 infusies van 1000 mg (dagen 1 en 15), toediening van het geneesmiddel in een dosis van 500 mg is ook significant effectiever dan placebo bij patiënten die resistent zijn tegen therapie met standaard BPVP. Om de ernst van infusiereacties voorafgaand aan de introductie van rituximab te verminderen, wordt premedicatie aanbevolen (toediening van 100 mg methylprednisolon intraveneus en indien nodig antihistaminica en paracetamol). Om het effect te versterken, wordt aanbevolen om gelijktijdig methotrexaat voor te schrijven. Indien nodig wordt een tweede behandelingskuur na 24 weken uitgevoerd.

Volgens Edwards heeft uitgebreide ervaring langdurig gebruik van rituximab, terwijl aanwijzingen voor de herintroductie van het geneesmiddel uitgesproken tekenen van acute of verhoogde concentratie van CRP met 50% van de uitgangswaarde (RF en IgM titer) plus de verhoging van de intensiteit van ochtendstijfheid en pijn in gewrichten.

Indicaties voor herhaalde kuren met rituximab-therapie:

• resterende activiteit: DAS 28 is groter dan 3,2;
• reactivering van de ziekte met lage activiteit; Verhoog DAS 28 tot 3.2.

Werkingsmechanisme van rituximab

Bij patiënten met reumatoïde artritis toedienen rituximab leidt tot bijna volledig (meer dan 97%) aantasting van de verzameling van B-cellen (CD19) in de bloedstroom gedurende enkele dagen. Dit effect blijft bij de overgrote meerderheid van de patiënten gedurende ten minste 6 maanden bestaan. Naast de vermindering van het aantal synoviale cellen De waargenomen afname in T-celinfiltratie van synoviale membranen (SDZ) en monocyten / fibroblasten (CD68). In dit geval een duidelijk verband tussen het aantal B-cellen en werkzaamheid van rituximab niet vastgesteld. 80% zijn bestand tegen de inwerking van rituximab aan CD27-positieve cellen, die kenmerkend is voor geheugen B-cellen. Regeneratie CD27 B-lymfocyten is traag, is het aantal van deze cellen niet de 50% basislijn voor meer dan 2 jaar hebben bereikt na infusie van het geneesmiddel. Herhaalde behandelingen met rituximab leiden tot een geleidelijke vermindering van het aantal B-cel CD27. De concentratie van "pathogeen" aytoantitel (RF antigen cyclisch tsitrullinovomu peptide (anti-CCP) aanzienlijk verminderd suggereren dat rituximab depletes autorektivnye B-cellen die betrokken zijn bij de ontwikkeling van pathologische proces reumatoïde artritis. Rituximab werkzaamheid bij reumatoïde artritis geassocieerd met significante veranderingen functie monocyten / macrofagen :. Afname TNF-alfa synthese en een toename van IL-10 productie, die anti-inflammatoire activiteit De werkzaamheid van rituximab bij patiënten met reumatoïde artritis e correleert met een afname van de concentratie van biologische markers, die de ernst van de auto-immuunreacties en ontsteking weerspiegelen (titers van RF en anti-CCP, IL-6, CRP, serum amyloid eiwit A, de calciumbindende proteïne S100 A8 / 9) en toenemende concentraties van botmetabolisme markers ( N-terminaal propeptide-prokollageen type 1 en osteocalcine).

In de pathogenese van SLE is een verstoring van de mechanismen van onderdrukking van de auto-immuunrespons van bijzonder belang. Op de achtergrond van de behandeling met rituximab werd de verandering in de hoeveelheid CD4 / CD25 T-regulerende cellen en hun suppressorfunctie, in staat tot het onderdrukken van de proliferatie van autoreactieve lymfocyten, geëvalueerd. Het aantal CD4 / CD25 T-regulerende cellen nam significant toe en hun suppressoractiviteit nam toe op de 30e en 90e dag na behandeling met rituximab. Met ineffectieve rituximab-therapie nam de hoeveelheid CD4 / CD25-regulatorcellen niet significant toe en hun functie bleef onveranderd. Een toename in het niveau van BohRZ (een specifieke marker van T-regulerende cellen) bij patiënten die in remissie zijn na behandeling met rituximab is geconstateerd. De ontwikkeling van remissie ging gepaard met een afname van de activatie van T-helpers en ANF-titers. Het bereiken van partiële remissie van lupus nefritis ontwikkelde tegen de achtergrond van onderdrukking van cellulaire expressie van CD40L op CD4 T-lymfocyten, expressie van CD699 en HLA-DR. Bij patiënten met CNS-laesie werd een correlatie vastgesteld tussen het begin van het klinische effect van rituximab en de onderdrukking van CD40- en CD80-expressie die betrokken zijn bij de stimulatie van T-cellen. Tegen de achtergrond van de behandeling met rituximab wordt een afname van het gehalte aan antilichamen (tegen nucleosomen en DNA) die deelnemen aan immunopathogenese van SLE genoteerd.

Farmacokinetiek

Rituximab farmacokinetische parameters (Cmax, AUC, T1 / 2, Tmax, klaring, het verdelingsvolume bij stationaire toestand) niet afhankelijk zijn van hoe het geneesmiddel alleen of in combinatie met cyclofosfamide of methotrexaat toegediend.

Bij mannen vergeleken met vrouwen is de verdeling groter en wordt het middel sneller uitgescheiden.

Tegen de achtergrond van de toediening van rituximab in een dosis van 1000 mg x 2, werd een snelle, bijna complete verdwijning van B-cellen (CD191) waargenomen. Bij de meeste patiënten, na mijn behandeling met rituximab, begon de B-celpopulatie zich na 6 maanden te herstellen; de vermindering van het aantal perifere B-cellen nam slechts bij een klein deel van de patiënten een langdurig karakter aan (2 jaar na een enkele behandelingskuur bleef het aantal B-cellen laag). Er is geen directe relatie tussen de mate van uitputting van de B-celpool en de effectiviteit van de behandeling of verergering van de ziekte.

Reumatoïde artritis en rituximab

De resultaten van een onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van rituximab dienden als basis voor de registratie van een geneesmiddel voor de behandeling van reumatoïde artritis in de Verenigde Staten, West-Europa en Rusland.

Er is vastgesteld dat rituximab effectief is bij ernstige reumatoïde artritis, zowel in monotherapie als in combinatie met methotrexaat, dat resistent is tegen standaard HDL en remmers van TNF-a. De effectiviteit van monotherapie is iets lager dan die van combinatietherapie. Met de benoeming van rituximab is de klinische verbetering snel verschillend (binnen de eerste 3 weken na de kuur), tot maximaal 16 weken en 6-12 maanden.

Door röntgengegevens de combinatietherapie met rituximab en methotrexaat remmen de progressie van gewrichtsschade bij patiënten met een ontoereikende reactie op DMARD en standaard TNF-alfa-remmers (volgens de criteria van het American College of Rheumatology en de European League Antirheumatic). Het vertragen van de vernietiging van de gewrichten hangt niet af van het klinische effect.

Gegevens over de relatie tussen de werkzaamheid van rituximab en seropositiviteit in de RF, evenals anti-CCP's zijn tegenstrijdig. Sommige studies hebben aangetoond dat rituximab even effectief zowel bij seropositieve en seronegatieve bij radiografische voor reumatoïde artritis, terwijl de andere - het effect voornamelijk waargenomen bij seropositieve patiënten. Echter, bij seronegatieve voor RF en / of anti-CCP patiënten behandeld met rituximab, werkzaamheid van de behandeling (goede of matige reactie van de Europese Antirheumatic League-criteria) was hoger dan in de placebogroep.

De effectiviteit van herhaalde kuren van rituximab bij patiënten die "reageerden" of "niet reageerden" op de eerste cyclus van de therapie, evenals de "voorspellers" van de respons op het geneesmiddel, moeten nader worden onderzocht. Bij het beslissen over de vraag van herhaalde therapieën (gemiddeld 6 maanden), is het noodzakelijk om te focussen op de dynamiek van klinische en laboratoriumuitingen van de ziekte. Gegevens over het langdurig gebruik van rituximab (meer dan 5 jaar) duiden op een hoge effectiviteit van herhaalde kuren (5 en meer) bij 80% van de patiënten

Bij patiënten met ineffectieve TNF-remmers, heeft rituximab meer kans om gewrichtsontsteking te onderdrukken (afname van DAS28) dan het vervangen van één TNF-remmer door een andere (p = 0,01). De werkzaamheid van rituximab bij reumatoïde artritis is hoger bij patiënten met een onvoldoende respons op een enkele TNF-remmer dan bij verschillende TNF-remmers, daarom is de eerdere toediening van rituximab aan te raden.

Onderzoeken die hebben onderzocht hoe effectief het herhaalde beloop van rituximab bij patiënten zonder of onvoldoende respons op de eerste behandelingskuur niet werd uitgevoerd. Benoemen remmers van TNF-alfa wordt niet aanbevolen na het falen van behandeling met rituximab, want het is geassocieerd met een hoog risico op infectieuze complicaties, vooral bij lagere niveaus van B-cellen in perifeer bloed.

Contra

• Overgevoeligheid voor het medicijn of muizeneiwitten.
• Acute ernstige infecties.
• Hartfalen (IV NYHA).

[9], [10], [11], [12], [13],

Bijwerkingen

Behandeling met rituximab wordt goed verdragen en leidt zelden tot de ontwikkeling van bijwerkingen die stopzetting van de behandeling vereisen.

Een veel voorkomende bijwerking zijn infusiereacties (30-35% na de eerste infusie met glucocorticosteroïden als premedicatie). De frequentie van deze complicatie is aanzienlijk verminderd bij gebruik van de infusomat en herhaalde toediening van het geneesmiddel. De intensiteit van infusiereacties is matig, maar soms zijn aanvullende therapeutische interventies vereist (voorschrift van antihistaminica, bronchodilatoren, GK). Ernstige reacties ontwikkelen zich uiterst zelden en vereisen in de regel geen onderbreking van de behandeling. Aangezien rituximab een chimeer antilichaam is, resulteert de infusie in de synthese van anti-chimere antilichamen (ongeveer 10%). De productie van anti-chimere antilichamen kan het risico op allergische reacties verhogen en de effectiviteit van uitputting van de B-celpool verminderen.

Het risico op infectieuze complicaties bij patiënten die rituximab gebruiken, is iets hoger dan dat van patiënten die placebo kregen. Verhoogd risico op opportunistische infecties (inclusief tuberculose), reactivering van virale infecties en het begin van kanker werden niet opgemerkt.

Analyse van de resultaten van langdurig gebruik van rituximab (tot 7 herhaalde kuren) duidt op een hoge veiligheid van therapie met dit geneesmiddel.

Er was een vermindering van de totale incidentie van bijwerkingen en infusiereacties. Hoewel de frequentie van infectieuze complicaties licht toenam (wat in zekere mate correleerde met een afname van de concentratie van IgG- en IgM-immunoglobulines), nam de incidentie van ernstige infecties niet toe.

De veiligheid van rituximab bij patiënten met dragers van reumatoïde artritis van hepatitis B- en C-virussen is niet bekend. Rituximab is met succes gebruikt in dragers van het hepatitis C-virus - patiënten met lymfoom zonder antivirale profylaxe en hepatitis B tegen lamivudine. Hepatitis-B-dragers die rituximab kregen, beschreven de ontwikkeling van fulminante hepatitis. Er was geen toename in het risico van infectieuze complicaties bij HIV-geïnfecteerde patiënten met lymfomen. Bij patiënten die rituximab krijgen, is de effectiviteit van vaccinatie minder, dus moet het worden gedaan voordat rituximab wordt toegediend.

Evaluatie van de effectiviteit van de behandeling

De effectiviteit van de behandeling wordt beoordeeld met behulp van gestandaardiseerde criteria (DAS-index). De behandeling wordt als effectief beschouwd met een afname in DAS 28 van meer dan 1,2 vanaf de basislijn en een DAS 28 van minder dan 3,2.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22],

Systemische lupus erythematosus

Tot op heden werd rituximab gebruikt bij meer dan 200 patiënten met SLE (zowel bij volwassenen als bij kinderen). De overgrote meerderheid van de patiënten waren ernstig verloop van de ziekte (half - proliferatieve lupus nefritis), ongevoelig voor standaardtherapie. Ongeveer de helft van de patiënten rituximab een protocol ontwikkeld voor de behandeling van lymfomen (4 weken infusie en 375 mg / m ² ), 30% van de patiënten rituximab in combinatie met cyclofosfamide toegediend. De observatieduur varieerde van 3 tot 46 (gemiddeld 12 maanden). Meer dan 80% van de patiënten die rituximab kregen, vertoonde een significante afname van de activiteit van de ziekte. Volgens herhaalde biopten, een jaar na de therapie rituksimibom opgemerkt positieve dynamiek van de morfologische veranderingen in de nier glomeruli. Samen met de onderdrukking van de activiteit van lupus nefritis opgemerkt positieve dynamiek van extrarenale uitingen van SLE (huidlaesies en het centrale zenuwstelsel, artritis, trombocytopenie, hemolytische anemie) Rituximab wordt gebruikt om gezondheidsredenen bij patiënten met ernstige beschadigingen van het centrale zenuwstelsel (bewustzijnsverlies, convulsies, desoriëntatie, ataxie, sensorische neuropathie) en met een cytopenische crisis (anemie, trombocytopenie, leukopenie). In alle gevallen is de benoeming van rituximab leidde tot een snelle verbetering, sport voor een paar dagen na aanvang van de behandeling. De toename in positieve dynamica, die een stabiele verbetering wordt, werd gedurende 6-7 maanden waargenomen.

Alle patiënten in deze periode slaagden erin de dosis prednisolon aanzienlijk te verlagen. Rituximab is ook effectief bij catastrofale APS.

Dit alles wijst op de vooruitzichten van rituximab bij de ontwikkeling van kritieke toestanden van SLE die de levens van patiënten bedreigen.

Herhaalde kuren met rituximab zijn zeer effectief (7 patiënten - in totaal 18 kuren, gemiddeld 3 kuren per patiënt) om een remissie van 6 tot 12 maanden te handhaven.

Idiopathische inflammatoire myopathieën

De behandeling van polymyositis en dermatomyositis is meer empirisch en bestaat meestal uit een combinatie van HA en immunosuppressiva. Voor veel patiënten is deze therapie niet effectief genoeg, daarom is het gebruik van rituximab in IWM van onbetwistbaar belang. Er werd een studie uitgevoerd naar de werkzaamheid van rituximab bij zeven patiënten met dermatomyositis (zes daarvan waren resistent tegen een aantal immunosuppressieve geneesmiddelen). Patiënten ontvingen een infusie van rituximab per week gedurende een maand zonder verdere behandeling met dit medicijn. De waarneming werd gedurende 1 jaar uitgevoerd. Als resultaat hiervan werd bij alle patiënten een klinische en laboratoriumverbetering waargenomen. Het maximale effect werd 12 weken na de eerste injectie bereikt en gecorreleerd met een afname in CD20 B-cellen. Later ontwikkelden vier patiënten een exacerbatie van de ziekte (vóór het einde van de observatie van 52 weken), wat samenviel met een toename van het aantal CD20 B-cellen in het bloed. Een afname van dergelijke manifestaties van de ziekte als een huiduitslag, alopecia, een toename in de geforceerde vitale capaciteit van de longen werd opgemerkt. De verdraagzaamheid van het medicijn was goed. Andere auteurs gebruikten rituximab (2 infusies van 1000 mg tweemaal per 14 dagen) bij drie patiënten met refractaire dermatomyositis. Tegen de achtergrond van de behandeling werd normalisatie van CK waargenomen (een gemiddelde van 4,6 maanden), een toename in spierkracht; als gevolg van therapie was het mogelijk om de dosis HA en methotrexaat te verlagen. Volgens klinische gegevens werd rituximab met succes gebruikt bij patiënten met het antisynthesesyndroom, met interstitiële pulmonaire fibrose. Op de achtergrond van de behandeling met rituximab (375 mg / m ², vier injecties per maand) was er een verbetering in de diffusiviteit van de longen (4 maanden na het begin van de behandeling), waardoor de dosis glucocorticosteroïden verminderde.

Systemische vasculitis

Momenteel zijn uitgevoerd drie pilot-prospectief onderzoek (in totaal 28 patiënten) en vier retrospectieve follow-up (35 patiënten), bewijs van werkzaamheid van rituximab bij systemische vasculitis geassocieerd met anti-neutrofiel cytoplasma (ANCA). De effectiviteit van rituximab is hoog en bereikt 90%. Bij 83% van de patiënten werd complete remissie bereikt, die werd bewaard zonder therapie of tegen de achtergrond van het nemen van kleine doses glucocorticosteroïden. Bij 14 patiënten ontwikkelde zich een exacerbatie (9-21 maanden), met succes onderdrukt door de herhaalde toediening van rituximab. Behandeling met rituximab werd uitgevoerd tegen de achtergrond van cytotoxische therapie en in de vorm van monotherapie (in combinatie met kleine doses glucocorticosteroïden). Benadrukt moet worden dat een potentiële beperking voor rituximab monotherapie ontwikkeling is voltooid klinische respons na 3 maanden na voltooiing van de behandeling, wat onaanvaardbaar is voor patiënten met een snelle progressie van de inwendige organen.

Sjögren-syndroom

Voorlopige resultaten van onderzoeken naar het gebruik van rituximab bij vroege manifestaties van het syndroom primair Sjögren en Sjogren syndroom waarbij de MALT (mucosa-geassocieerde lymfeweefsel) -limfomoy (totaal 37 patiënten), vertonen hoge geneesmiddelbelading werkzaamheid tegen systemische manifestaties van de ziekte. Er was ook een duidelijke vermindering van de symptomen van uitdroging en verbetering van de speekselklierfunctie. Deze gegevens maakten het mogelijk een indicatie te formuleren voor de benoeming van rituximab bij het syndroom van Sjögren. Deze omvatten artritis, perifere neuropathie, glomerulonefritis, krioglobulinemicheskny vasculitis, scleritis vuurvaste, zware cytopenie, B-cel lymfomen. Opgemerkt wordt dat patiënten met Sjögren's syndroom incidentie van infusiereacties (behorende bij de synthese van antilichamen antihimernye) hoger is dan bij andere ziekten. Bij het syndroom van Sjögren heeft rituximab niet de voorkeur als monotherapie, maar in combinatie met glucocorticosteroïden en andere immunosuppressiva.

Zo rituximab is effectief en relatief veilig geneesmiddel voor de behandeling van reumatoïde artritis en andere ernstige auto-reumatische aandoeningen, kan de introductie ervan in de klinische praktijk echt worden beschouwd als een belangrijke verworvenheid van Reumatologie het begin van de eenentwintigste eeuw. Op dit moment begint pas de studie van rituximab plaats in de behandeling van reumatoïde artritis. In de nabije toekomst is het nodig de behandeling te optimaliseren (de minimale effectieve dosis, het optimale tijdstip voor herhaalde gangen, de mogelijkheid combinatietherapie met andere DMARDs en biologische agentia te bepalen), de "voorspellers" efficiëntie en weerstand tegen behandeling vast te stellen (inclusief secundair falen), de mogelijkheid om rituximab met vroege reumatoïde artritis en als de eerste biologische voorbereiding. Er is geen volledig antwoord op vragen over het risico op bijwerkingen (infectieuze complicaties, maligniteiten, en anderen.) Tegen lengte-negatieve uitputting van de pool van B-cellen, de optimale vaccinatiestrategieën voor veilig gebruik rituksimba in combinatie met andere biologische agentia, de mogelijkheid van het gebruik van rituximab bij vrouwen tijdens de zwangerschap en borstvoeding, evenals bij patiënten met kanker geschiedenis.