Cholestase: symptomen

De belangrijkste symptomen van cholestase (zowel acuut als chronisch) zijn huid jeuk en malabsorptie. Bij chronische cholestase worden botbeschadiging (leverosteodystrofie), cholesteroldepositie (xanthoma, xanthelasma) en huidpigmentatie als gevolg van de accumulatie van melanine waargenomen. In tegenstelling tot patiënten met hepatocellulaire aandoeningen zijn zwakte en vermoeidheid niet karakteristiek. Bij objectief onderzoek is de lever in het algemeen verhoogd, met een gladde rand, gecondenseerd, pijnloos. Splenomegalie is niet karakteristiek als er geen galcirrose en portale hypertensie is. De uitwerpselen zijn verkleurd.

[1], [2], [3], [4], [5]

Jeuk van de huid en geelzucht

Jeuk van de huid en geelzucht verschijnen met een zeer uitgesproken verslechtering van de uitscheidingsfunctie van hepatocyten.

Jeuk van de huid met cholestatisch syndroom wordt veroorzaakt door in de lever gesynthetiseerde pruritogenen, evenals endogene opiaatverbindingen die centrale neurotransmittermechanismen beïnvloeden. Waarschijnlijk is een bepaalde rol in de verschijning van huid jeuk de ophoping van galzuren in het bloed en irritatie van de zenuwuiteinden van de huid. Er is echter geen strikte directe correlatie tussen de intensiteit van jeuk en het gehalte aan galzuren in het bloed. Jeuk van de huid in het syndroom van cholestase kan heel uitgesproken zijn, zelfs pijnlijk, maakt de patiënten prikkelbaar, verstoort de slaap, maakt je constant aan het scratchen. De huid wordt bepaald door meerdere krassen, schaafwonden, die geïnfecteerd kunnen raken, de huid wordt dikker, droog wordt (wat wordt vergemakkelijkt door het tekort aan vetoplosbare vitamine A, waarvan de absorptie wordt verstoord in geval van cholestasis).

Er wordt aangenomen dat de pruritus met cholestase verbindingen veroorzaakt die normaal worden uitgescheiden in gal en mogelijk worden gesynthetiseerd in de lever (ten gunste hiervan, het verdwijnen van jeuk in het terminale stadium van leverfalen). Het gebruik van colestyramine is effectief, maar het medicijn heeft het vermogen om veel verbindingen te binden, wat de isolatie van een bepaald middel dat verantwoordelijk is voor de ontwikkeling van pruritus niet toestaat.

Verhoogde aandacht wordt gevestigd op verbindingen die huid jeuk kunnen veroorzaken door het beïnvloeden van centrale neurotransmittermechanismen. Gegevens van experimentele dierstudies en resultaten van drugtests suggereren de rol van endogene opioïde peptiden in de ontwikkeling van pruritus. Bij dieren met cholestasis ontwikkelt de toestand van analgesie als gevolg van de ophoping van endogene opiaten, die door naloxon kunnen worden geëlimineerd. De ernst van jeuk bij patiënten met cholestasis wordt verminderd bij behandeling met naloxon. De antagonist van 5-HT3-serotoninereceptoren ondansetron vermindert ook de jeuk bij patiënten met cholestasis. Verder onderzoek is nodig naar de pathogenese van jeuk en het zoeken naar effectieve en veilige methoden om dit pijnlijke, soms slopende symptoom van cholestase te bestrijden.

Geelzucht kan gelijktijdig optreden met cholestasis en komt soms later samen. De hoofdoorzaak van geelzucht is een schending van de uitscheiding van bilirubine en de opname ervan in het bloed. Overtollig bilirubine in het bloed veroorzaakt geschikte kleuring van de huid. Bij langdurig cholestasisyndroom kan geelzucht een groenachtige of donkere olijfschaduw krijgen. Over het algemeen treedt merkbare geelzucht van de huid en zichtbare slijmvliezen op bij een niveau van bilirubine in het bloed van 50 μmol / l en hoger.

In zeldzame gevallen, met de zogenaamde gedissocieerde cholestase, kan de uitscheiding van bilirubine niet worden gestoord en is er geen geelzucht.

Xanthoma huid

Xanthoma van de huid - een tamelijk frequente en kenmerkende marker van cholestase. Xanthomas zijn vlak of enigszins verhoogd boven de huid van de vorming van een gele zachte consistentie. Ze bevinden zich meestal rond de ogen (in het bovenste ooglid - xanthelasm), in de palmaire plooien, onder de borstklieren, op de nek, borst, rug. Xanthoma in de vorm van knobbeltjes kan zich bevinden op het extensoroppervlak van grote gewrichten, in de billen. Misschien zelfs een nederlaag van zenuwen, schelpen van pezen, botten. Xanthomas worden veroorzaakt door een vertraging in lipiden in het lichaam, hyperlipidemie en lipidenafzetting in de huid. Gewoonlijk verschijnen xanthomen met hypercholesterolemie van meer dan 11 mmol / l en bestaat deze al 3 maanden of langer. Bij het elimineren van de oorzaak van cholestase en het normaliseren van het cholesterolniveau kunnen xanthomen verdwijnen.

Xanthoom van de huid ontwikkelt zich in verhouding tot het niveau van serumlipiden. Het uiterlijk van xanthom wordt voorafgegaan door een verlengde (meer dan 3 maanden) stijging van het serumcholesterolgehalte van meer dan 11,7 μmol / l (450 mg%). Xanthomen verdwijnen bij het oplossen van cholestase en normalisatie van cholesterolniveau of in terminale fase van leverinsufficiëntie.

Ahoia calla en steatorea

Het syndroom cholestase cal verkleurd, wit (acholia), vanwege de afwezigheid daarin sterkobilinogena die is gevormd in de dikke darm als gevolg van het feit dat in het gal inkomende 12-duodenum. Tegelijkertijd wordt de opname van vetten in de dunne darm (door een tekort aan galzuren) ook aangetast, wat leidt tot steatorrhea ("dikke" ontlasting).

Stethorrhoea wordt veroorzaakt door onvoldoende gehalte aan galzouten in het lumen van de darm, noodzakelijk voor de absorptie van vetten en in vet oplosbare vitaminen A, D, K, E en komt overeen met de ernst van geelzucht. Er is geen adequate micellaire dissolutie van lipiden. De stoel wordt vloeibaar, licht gekleurd, volumineus, aanstootgevend. Door de kleur van de uitwerpselen is het mogelijk om de dynamiek van de obstructie van het galkanaal te beoordelen (volledig, intermitterend, oplossend).

Een uitgesproken en langdurige overtreding van vetopname draagt bij aan de ontwikkeling van gewichtsverlies.

[6], [7]

Tekort aan vetoplosbare vitaminen

Bij het syndroom van cholestase is de absorptie van in vet oplosbare vitaminen A, D, E, K verslechterd en verschijnen er klinische symptomen van de overeenkomstige hypovitaminose.

Een tekort aan vitamine D leidt tot de ontwikkeling van zogenaamde hepatische osteodystrofie. Dit wordt ook vergemakkelijkt door een gelijktijdige aantasting van de calciumabsorptie in de darm. Hepatische osteodystrofie gemanifesteerd botlaesies, diffuse ontwikkeling van osteoporose, die wordt gekenmerkt door pijn in de botten van de wervelkolom, gemakkelijk gebroken botten blijken vooral de ribben, wervelcompressiefracturen.

De ontwikkeling van osteoporose omvat niet alleen het tekort aan vitamine D en een schending van intestinale calciumabsorptie, maar ook factoren zoals overproductie van parathyroïd hormoon, inadequate secretie van calcitonine, een afname van osteoblastproliferatie onder invloed van een overmaat bilirubine.

Een tekort aan vitamine K komt tot uiting in een daling van het protrombine-niveau in het bloed en hemorragisch syndroom.

Vitamine E deficiëntie manifesteert disfunctioneren van het cerebellum (cerebellaire ataxie), perifere neuropathie (gevoelloosheid, branderig gevoel in de benen, zwakte van de beenspieren, verminderde gevoeligheid en peesreflexen), degeneratie van het netvlies.

Klinische tekenen van vitamine E-tekort worden het vaakst waargenomen bij kinderen en significant minder vaak bij volwassenen.

Een tekort aan vitamine A manifesteert zich door uitdroging en schilfering van de huid (vooral in de palm van de hand) en visuele achteruitgang in het donker (vermindering van aanpassing in het donker - "nachtblindheid").

[8], [9], [10], [11], [12], [13]

De vorming van stenen in het galkanaal

De vorming van stenen in de galwegen kan worden waargenomen bij langdurig bestaan van cholestase. Klinische en instrumentele diagnostiek. Mogelijke complicatie van cholelithiasis met bacteriële cholangitis, waarvan de belangrijkste symptomen pijn in het rechter bovenkwadrant, koorts met rillingen, vergroting van de lever zijn).

Hepatische osteodystrofie

Het verslaan van botten is een complicatie van chronische leveraandoeningen, vooral cholestatische, waarbij deze het meest grondig wordt bestudeerd. Er zijn pijn in de botten en breuken. Mogelijke oorzaken hiervan zijn osteomalacie en osteoporose. Studies met primaire biliaire cirrose en primaire scleroserende cholangitis hebben aangetoond dat botbeschadiging in de meeste gevallen wordt veroorzaakt door osteoporose, hoewel osteomalacie ook een zekere waarde heeft.

Botlaesie manifesteert zich door pijn in de rug (meestal in de thoracale of lumbale wervelkolom), verminderde groei, compressie van wervellichamen, fracturen met minimale verwondingen, vooral ribben. Radiografie van de wervelkolom stelt ons in staat om een afname in dichtheid en compressiefracturen van wervellichamen te detecteren.

De mineraaldichtheid van botweefsel kan worden bepaald door de methode van dubbele absorptiefotometrie. Bij 31% van de 123 vrouwen met primaire biliaire cirrose werd deze methode gebruikt om ernstige botschade te detecteren. In de toekomst vertoonde 7% breuken. Vermindering van de botmineraaldichtheid werd ook waargenomen bij patiënten met verregaande primaire scleroserende cholangitis met een verhoogd niveau van bilirubine.

De pathogenese van botschade is niet volledig gespecificeerd. Verschillende factoren zijn hierbij betrokken. De normale structuur van botweefsel wordt gehandhaafd door de balans van twee verschillend gerichte processen: botresorptie met behulp van osteoclasten en de vorming van een nieuw bot door osteoblasten. Botweefselreconstructie begint met een afname van het aantal cellen inactieve botzones. Osteoclasten, resorberend van het bot, vormen lacunas. Later worden deze cellen gemengd met osteoblasten, die de lacune vullen met nieuw bot (osteoïde), collageen en andere matrixeiwitten. Vervolgens vindt calciumafhankelijke en daardoor vitamine D-afhankelijke mineralisatie van de osteoïde plaats. Metabolische botaandoeningen omvatten twee hoofdvormen: osteomalacie en osteoporose. Bij osteoporose wordt verlies van botweefsel (matrix en minerale elementen) waargenomen. Osteomalacie beïnvloedt de mineralisatie van de osteoïde. Verificatie van botaandoeningen bij chronische cholestase werd uitgevoerd met behulp van biopsie en het bestuderen van botweefsel met behulp van speciale technieken.

Studies hebben aangetoond dat hepatische osteodystrofie in de meeste gevallen wordt vertegenwoordigd door osteoporose. Bij chronische cholestatische ziekten is zowel een afname in de vorming van een nieuw bot als een toename in de resorptie van botweefsel aan het licht gekomen. Er wordt gesuggereerd dat in het vroege pre-cirrotische stadium van de laesie er een verstoring is in het proces van botvorming, terwijl bij cirrose een toename in resorptie optreedt. Bij vrouwen die geen leverziekte hebben, worden de processen van nieuwe botvorming en resorptie van botweefsel met een overwicht van de laatste versterkt in de menopauze. Het kan een rol spelen bij botbeschadiging bij primaire biliaire cirrose bij vrouwen in de menopauze.

De oorzaak van osteoporose bij chronische cholestatische leverziekten is niet volledig vastgesteld. Pathogenetische significantie kan veel factoren hebben die betrokken zijn bij het metabolisme van botweefsel: vitamine D, calcitonine, bijschildklierhormoon, groeihormoon, geslachtshormonen. De conditie van botten bij patiënten met chronische cholestase wordt beïnvloed door externe factoren zoals beperkte mobiliteit, ondervoeding, een afname van de spiermassa. Het niveau van vitamine D wordt verlaagd als gevolg van een schending van de absorptie, onvoldoende inname van voedsel, ontoereikende blootstelling aan de zon. Behandeling met vitamine D heeft echter geen invloed op de conditie van botweefsel. De processen van vitamine D-activering in de lever (25-hydroxylatie) en in de nieren (1-hydroxylatie) worden niet overtreden.

In recente studies is een afname van de proliferatie van osteoblasten door plasma, afkomstig van patiënten met geelzucht, aangetoond; met het remmende effect van ongeconjugeerd bilirubine, maar niet van galzuren | 451. Deze gegevens laten ons toe om de verstoringen in de vorming van botweefsel bij chronische cholestase te verklaren, maar vereisen een verdere bevestiging.

Behandeling met ursodeoxycholzuur stopt niet het verlies van botmassa bij patiënten met primaire biliaire cirrose. Na levertransplantatie stijgt de botdichtheid pas na 1-5 jaar. Tijdens het eerste jaar worden spontane fracturen vaak waargenomen bij 35% van de patiënten met primaire scleroserende cholangitis. Misschien is een van de redenen voor de hoge incidentie van fracturen het gebruik van corticosteroïden voor immunosuppressie. Het niveau van vitamine D keert enkele maanden na de transplantatie niet normaal terug. In dit opzicht wordt substitutietherapie aanbevolen.

Het bepalen van het niveau van vitamine D bij patiënten met chronische cholestase is van groot belang, omdat osteomalacie, ondanks de zeldzaamheid, gemakkelijk te behandelen is. In de studie van isoenzymen van serumalkalinefosfatase kan, naast de lever, de botfractie van het enzym worden verhoogd. Door het niveau van calcium en fosfor in het serum is het onmogelijk om de ontwikkeling van botveranderingen te voorspellen. Radiografie onthult veranderingen die kenmerkend zijn voor osteomalacie: pseudo-fracturen, Loozer-zones. Radiografie van de handen onthult de verzachting van botweefsel. Bij botbiopten worden brede niet-gecalcificeerde osteoïde massa's rond de trabecula geïdentificeerd. De redenen voor de daling van vitamine D-niveaus zijn talrijk. Patiënten met chronische cholestase spenderen onvoldoende tijd in de lucht onder de zonnestralen, observeren een ontoereikend dieet. Steatorrhea, verminderde absorptie kan verergeren door langdurig gebruik van cholestyramine.

Een andere manifestatie van botpathologie is pijnlijke osteoarthropathie van de enkels en polsen - een niet-specifieke complicatie van chronische leveraandoeningen.

Stofwisselingsstoornissen van koper

Ongeveer 80% koper aangezogen normaal uitgescheiden in de gal en faeces verwijderd. In alle vormen van cholestase, maar vooral chronische (bijvoorbeeld, primaire biliaire cirrose, primaire scleroserende cholangitis, biliaire atresie), is er een accumulatie van koper in lever concentraties typisch voor de ziekte van Wilson of ze zelfs overschrijden. In zeldzame gevallen kan het worden gedetecteerd gepigmenteerde corneale ringvormige ring Kaiser-Fleischer.

Koperafzettingen in de lever worden onthuld tijdens histochemisch onderzoek (verkleuring met rhodanine) en kunnen worden gekwantificeerd door biopsie. Koper-bindend eiwit wordt gedetecteerd door kleuring met orseïne. Deze methoden bevestigen indirect de diagnose van cholestase. Koper, dat zich ophoopt in cholestase, heeft blijkbaar geen hepatotoxisch effect. Elektronenmicroscopie detecteert koper in elektron-dichte lysosomen, maar veranderingen in organellen geassocieerd met de werking van cytosolisch koper zijn niet kenmerkend voor de ziekte van Wilson. Met cholestasis accumuleert koper in de niet-toxische vorm in de hepatocyt.

Ontwikkeling van hepatocellulaire insufficiëntie

Lever-lever insufficiëntie ontwikkelt zich langzaam, de functie van de lever met cholestase blijft lange tijd bestaan. Leverfalen is geassocieerd met de duur van geelzucht 3-5 jaar; Dit wordt aangetoond door een snelle toename van geelzucht, het optreden van ascites, oedeem, een verlaging van het albumine-gehalte in het serum. Cutane jeuk neemt af, bloeding kan niet worden behandeld met parenterale toediening van vitamine K. In het terminale stadium ontwikkelt hepatische encefalopathie zich.

Microsomale oxidatie van geneesmiddelen. Bij patiënten met intrahepatische cholestase is een verlaging van het cytochroom P450-gehalte evenredig met de ernst van cholestase.

[14], [15], [16], [17], [18], [19]

Extrahepatische symptomen van cholestasis

Naast dergelijke heldere functies zoals geelzucht, jeuk, cholestase waargenomen bij andere, minder prominente uitingen vooral onderzocht bij galwegobstructie. Ernstige complicaties kunnen optreden als de patiënt verzwakt is (uitdroging, bloedverlies, operaties, medisch-diagnostische manipulaties). De activiteit van het cardiovasculaire systeem verandert, vasculaire reacties worden geschonden als reactie op arteriële hypotensie (vasoconstrictie). De gevoeligheid van de nieren voor het schadelijke effect van arteriële hypotensie en hypoxie neemt toe. Heeft de afweerreacties van het lichaam voor sepsis, wondgenezing, geschonden. De toename in protrombinetijd wordt gecorrigeerd door de introductie van vitamine K, maar de oorzaak van stollingsstoornissen kan de disfunctie van bloedplaatjes zijn. Het slijmvlies van de maag wordt meer vatbaar voor ulceratie. De redenen voor dergelijke veranderingen zijn divers. Glandinezuren en bilirubine verstoren het metabolisme en de functie van cellen. De verandering in de samenstelling van serumlipiden beïnvloedt de structuur en functie van membranen. Endotoxemie kan een schadelijk effect hebben. Zo kunnen metabole en functionele abnormaliteiten bij patiënten met ernstige geelzucht en cholestase, onder bepaalde voorwaarden (chirurgie, medische diagnostiek manipulatie) leiden tot acuut nierfalen, bloeden, begeleid door slechte wondgenezing en een hoog risico op het ontwikkelen van sepsis.

Tot zeldzame erfelijke vormen van cholestase behoren Sumerskill-syndroom en ziekte (syndroom) van Byler.

Summerscill-syndroom is een goedaardige terugkerende cholestase in de familie, gekenmerkt door herhaalde episodes van hosstatische geelzucht, beginnend met vroege kindertijd en een gunstig beloop (zonder uitkomst bij cirrose van de lever).

Ziekte (syndroom) Baylera - progressieve familiaire intrahepatische cholestase, vanwege pathologie van het gen op chromosoom XVIII kenmerk fatale baan met vroege vorming van biliaire cirrose en dood.

Intrahepatische cholestase van zwangere vrouwen is een goedaardige ziekte die zich tijdens de zwangerschap ontwikkelt en zich manifesteert door het cholestase syndroom.

De pathogenese van de ziekte wordt veroorzaakt door verhoogde secretie van progesteron, oestrogenen, placentaire hormonen en synthese van hoog cholesterolgehalte in de lever. Het is mogelijk dat zwangerschap vatbaar maakt voor het optreden van eerder bestaande genetische defecten van de galsecretie. Intrahepatische cholestasis van zwangere vrouwen ontwikkelt zich in de laatste maanden van de zwangerschap en manifesteert zich door geelzucht, huid jeuk en laboratoriumtekenen van cholestasis. 

Histologisch onderzoek van de lever onthult centrolobulaire cholestase zonder necrose van hepatocyten.

In de afgelopen jaren wordt het syndroom van "bedreigde galkanalen " besproken . Het omvat ziekten die worden gekenmerkt door vermindering van de galkanalen:

• primaire biliaire cirrose van de lever;
• primaire scleroserende cholangitis;
• auto-immuun cholangitis (komt klinisch en morfologisch overeen met primaire biliaire cirrose, maar verschilt daarvan in afwezigheid van antimitochondriale antilichamen);
• Cholangitis van bekende etiologie (met cytomegalovirus-infectie, cryptosporidiose, tegen immuundeficiëntie, waaronder AIDS);
• terugkerende bacteriële cholangitis met infectie van de cysten van de intrahepatische leidingen (met de ziekte van Caroli);
• congenitale atresie of hypoplasie van de galwegen;
• Cholestasis van primovirrose en isarcoïdose.

[20], [21], [22]