Behandeling glomerulonefritis

Behandeling van glomerulonefritis stelt zichzelf de volgende taken:

• om te beoordelen hoe groot de activiteit en de waarschijnlijkheid van de progressie van jade is en of ze het risico van het toepassen van bepaalde therapeutische effecten rechtvaardigen;
• een omgekeerde ontwikkeling van nierschade bereiken (idealiter - volledig herstel);
• stop de progressie van jade of tenminste vertragen de snelheid van toename van nierfalen.

Etiologische behandeling van glomerulonefritis

De omgekeerde ontwikkeling van nierbeschadiging kan voornamelijk worden bereikt door een etiologische benadering van de behandeling, maar deze behandeling van glomerulonefritis is slechts bij enkele patiënten mogelijk. Etiologische behandeling is het gebruik van antibiotica bij nefritis na streptokokken en nefritis geassocieerd met subacute infectieuze endocarditis; antivirale geneesmiddelen voor virus-geassocieerde glomerulonefritis; specifieke behandeling van syfilitische en malaria, paratuberculeuze nefritis met de afgifte van immuuncomplexen en volledige genezing; verwijdering van de tumor bij paraneoplastisch nefrotisch syndroom; stopzetting van het nemen van het juiste medicijn dat de medicijnnefritis veroorzaakte; aanhoudende onthouding bij alcoholische nefritis, de uitsluiting van allergische factoren bij atopische nefritis.

Omkering van ten tijdige verwijdering van de etiologische factor is zeer reëel, zoals blijkt uit onze waarneming van de patiënten nefritis veroorzaakt door subacute infectieuze endocarditis, paraneoplastische jade paratuberkuloznym IgA-nefritis en anderen.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Pathogenetische behandeling van glomerulonefritis

Leiden tot regressie van glomerulonefritis, stoppen of vertragen de progressie kan pathogenetische behandeling van glomerulonefritis, gericht op degenen of andere pathogenese: immune processen, ontstekingen, intravasale stolling. Tot op zekere hoogte is antihypertensieve therapie ook van toepassing op pathogenetische therapie en in sommige gevallen ook diuretische therapie.

Het merendeel van de fondsen pathogenetische therapie van nefritis ( glucocorticoïden, cytotoxische stoffen, waaronder selectieve, heparine, plasmaferese) heeft een breed scala van maatregelen die ingrijpen in de homeostatische processen vaak leiden tot ernstige complicaties, die het mogelijk maakt om hun methodes van "actieve" of "agressieve" behandeling van nefritis noemen. Benoeming actieve behandeling in de fase van nefritis bij de duidelijke rol van immune ontstekingen of intravasculaire coagulatie in ziekteprogressie.

Complexe evaluatie van klinische manifestaties en morfologisch beeld van de ziekte is een optimale benadering voor het bepalen van de mate van activiteit van het proces en de ernst van nefrosclerose.

Behandeling van glomerulonefritis is als volgt:

• met glomerulonefritis met een hoge activiteit, met name glomerulonefritis met nefrotisch syndroom, is immunosuppressieve therapie noodzakelijk. Alleen in aanwezigheid van contra-indicaties voor actieve therapie of de onmogelijkheid om het om welke reden dan ook uit te voeren, is beperkt tot symptomatische behandeling, evenals de benoeming van ACE-remmers en statines;
• bij het eerste nefrotisch syndroom dat optreedt, vooral zonder hematurie en hypertensie, is behandeling van glomerulonefritis met glucocorticoïden geïndiceerd. Bij daaropvolgende terugvallen start de behandeling met glucocorticoïden (als de eerste behandeling met glucocorticoïden effectief was), worden cytostatica of cyclosporine voorgeschreven;
• met progressieve vormen van nefritis (met een snelle toename van het creatininegehalte), worden grote doses glucocorticoïden en cytostatica toegediend binnen en / of in de vorm van pulsen;
• voor latente nefritis met proteïnurie> 1 g / dag zijn ACE-remmers geïndiceerd;
• er zijn geen uniforme tactieken voor hematurische vormen (zie "Behandeling van IgA-nefropathie").

Momenteel worden de volgende groepen geneesmiddelen gebruikt om nefritis te behandelen: glucocorticoïden, cytotoxische geneesmiddelen, ACE-remmers, anticoagulantia, antiaggreganten, lipidenverlagende geneesmiddelen; in sommige situaties is de methode van "mechanische" immunosuppressie - plasmaferese - van groot belang.

Glucocorticoïden en behandeling van glomerulonefritis

Glucocorticoïden gedurende tientallen jaren blijven een van de belangrijkste middelen voor de pathogenetische therapie van nefritis.

Werkingsmechanismen

Glucocorticoïden bezitten zowel anti-inflammatoire en immunosuppressieve effecten, storende enerzijds de functie van ontstekingscellen en de vorming van humorale ontstekingsfactoren, en andere - in de immuunrespons, met meer in de cel dan in het antilichaam.

De belangrijkste werkingsmechanismen van glucocorticoïden, leidend tot onderdrukking van de ontstekingsreactie en immuunrespons, zijn:

• de herverdeling van ontstekingscellen en het immuunsysteem van de bloedbaan naar andere organen van het immuunsysteem, die hun intrede in de inflammatoire focus vermindert en daardoor de ontwikkeling van de ontstekingsreactie remt;
• remming van de productie van vele mediatoren betrokken bij de persistentie en immuunrespons en ontsteking (cytokines, metabolieten van arachidonzuur de actieve zuurstofradicalen, proteolytische enzymen, enz.), alsook verminderde gevoeligheid voor deze mediatoren van inflammatoire en immuuncellen (remming van de synthese van membraanreceptoren voor cytokinen, verhoging van de productie van receptorantagonisten, enz.).

Invloed op ontstekingsreacties

Glucocorticoïden interfereren in alle stadia van de ontstekingsreactie. De mate van ontstekingsremmende activiteit van glucocorticoïden is gerelateerd aan hun concentratie op ontstekingslocaties en is daarom afhankelijk van de dosis en toedieningsroute.

Glucocorticoïden verstoort adhesie van humane neutrofielen aan het endotheel van capillairen, remmen de influx van macrofagen, invloed op hun functieblok afgifte van cytokinen (IL-1, IL-6, TNF-alfa, en andere.) En remmen de productie van macrofagen bepaalde proteolytische enzymen (collagenase, elastase, activator van plasminogeen); tegelijkertijd remmen glucocorticoïden de antitumor- en antimicrobiële activiteit van macrofagen.

Bovendien veranderen glucocorticoïden, bij intraveneuze toediening in hoge doses, de chemische structuur van het basale membraan van de glomeruli met een daaropvolgende afname van proteïnurie.

Effect op de immuunrespons

Bij mensen glucocorticoïden veroorzaken transiënte lymfopenie, remmen macrofaag antigeenpresentatie aan T-cellen, activering van T-lymfocyten (vermindering van het IL-2-productie) - helper, en cytotoxische suppressor subsets.

In tegenstelling tot T-cellen zijn B-cellen minder gevoelig voor glucocorticoïden. Het effect van glucocorticoïden op de productie van antilichamen hangt af van de dosis: laag heeft geen effect, terwijl hoge concentraties het niveau van immunoglobulinen kunnen verlagen (door de activiteit van T-helpers te onderdrukken).

Bij toediening in hoge doses intraveneus, hebben glucocorticoïden een meer uitgesproken effect op T-cellen: het onderdrukken van de productie van een aantal cytokinen die de permeabiliteit van het basale membraan van de glomeruli verhogen; vermindering van vasculaire permeabiliteit veroorzaakt door immuuncomplexen.

Met klinische posities is belangrijk om in gedachten te houden: om de migratie van leukocyten te onderdrukken in plaatsen waar ontstekingen en cellulaire immuunreacties lagere doses van glucocorticoïden, en voor de onderdrukking van de functionele activiteit van leukocyten en humorale immuniteit - hogere doses van glucocorticoïden.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Indicaties voor de benoeming van glucocorticoïden bij nefritis

Veel voorkomende indicaties voor de benoeming van glucocorticoïden bij nefritis zijn:

• gemarkeerde nieractiviteit;
• aanwezigheid van nefrotisch syndroom zonder ernstige hypertensie en hematurie (morfologisch - minimale glomerulaire veranderingen, mesangioproliferatieve en vliezige nefritis).

Behandeling is minder veelbelovend voor focale segmentale glomerulosclerose, mesangiocapillaire glomerulonefritis en diffuse glomerulosclerose in de uitkomst van een variant van glomerulonefritis.

Bijzondere indicaties voor individuele klinisch-morfologische varianten van glomerulonefritis zullen hieronder worden behandeld.

Methoden (schema's) van glucocorticoïde therapie bij nefritis

Verschillende werkwijzen (vormen) de toepassing van glucocorticoïden in glomerulonefritis. Effectieve concentraties van glucocorticoïden op het gebied van immunologische ontsteking en oedeem in het nierweefsel bereiken indien bloedstroming aanzienlijk verminderd, effectief 2 wijze van toediening van glucocorticoïden - lange dagelijkse toediening van hoge en matig hoge doseringen glucocorticoïden (prednisolon) binnenwaarts en intraveneuze ultrahoge doses (zogenaamde pulsen) glucocorticoïden (methylprednisolon of prednisolon).

Dagelijkse inname van hoge doses prednisolon

Afhankelijk van de ernst van glomerulonefritis prednisolon in hoge doses [1-2 mg / kghsut) gedurende 1-2 maanden] kan geven binnen 2-3 uur (het hoofddeel in de ochtenduren), of eenmaal in de ochtend. In het eerste geval, met fractionele toediening van prednisolon, wordt een betere beheersing van nierontsteking bereikt, maar meer directe bijwerkingen zullen zich eerder ontwikkelen en meer uitgesproken zijn. Daarom adviseren sommige auteurs bij de eerste gelegenheid (klinische tekenen van verbetering) om de patiënt over te brengen van een fractionele naar een eenmalige opname. Wanneer het positieve effect wordt bereikt, wordt de dagelijkse dosis langzaam verlaagd tot het laagst mogelijke ondersteuningsniveau.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Hoge doses prednisolon nemen om de dag

Wanneer het nemen van glucocorticoïden per dag veel minder is dan bij dagelijkse inname, wordt de functie van het hypothalamus-hypofyse-bijniersysteem onderdrukt. In dit geval is de dosis prednisolon, die de patiënt elke ochtend om de dag neemt, gelijk aan een dagelijkse dosis van tweemaal daags. Deze methode wordt het vaakst gebruikt in de pediatrische praktijk, minder vaak bij volwassenen. De werkzaamheid komt dicht in de buurt van het conventionele schema, maar de bijwerkingen komen minder vaak voor, de kinderen hebben geen groeiachterstand. Een dergelijk afwisselend regime is speciaal geïndiceerd voor onderhoudstherapie.

Pulstherapie met methylprednisolon

Aan zeer hoge concentraties van glucocorticoïden in het bloedplasma van de impuls intraveneuze methylprednisolon snel bereiken voor vele jaren gebruikt voor de behandeling van renale allotransplantaat afstoting crises. Het aantal complicaties was in de regel klein. Een soortgelijke benadering wordt toegepast voor de behandeling van snel progressieve glomerulonefritis crescentische en andere ernstige vormen van glomerulonefritis, zonder stromend formatiewater halvemaanvormige (bijvoorbeeld diffuse proliferatieve glomerulonefritis bij patiënten met systemische lupus erythematosus). De procedure bestaat uit infuus gedurende 20-40 min 0,5-1,5 g methylprednisolon (of prednisolon is iets minder effectief in dit geval) die 2 keer wordt herhaald gedurende de volgende dagen voor een totale dosis van 3-4 g van het geneesmiddel . Met bijna 30 jaar ervaring met het gebruik van deze methode voor het introduceren van glucocorticoïden (sinds 1977), beschouwen we het als een relatief veilige manier om snel controle te krijgen over ernstige ontsteking van de glomeruli. De methode is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige hypertensie, evenals bij myocarditis of ernstige cardiomyopathie.

Ondersteunende therapie

Na de kuur met hoge dosis (binnen 2 maanden) verlagen van de dosering (kenmerkend gedurende dezelfde periode en systemische ziekten langzamer) steunen (10-20 mg / dag). Timing onderhoudstherapie empirisch bepaalde, meestal 2 maanden, soms (vooral in glomerulonefritis geassocieerd met systemische ziekten) vereist een lange termijn onderhoud therapie, zelfs voor meerdere jaren, terwijl het nemen van de drug om de andere dag veroorzaakt minder bijwerkingen dan de dagelijkse behandeling met glucocorticoïden, in inclusief wanneer de dosis glucocorticoïden voor wisselende therapie 2-3 maal hoger is dan bij dagelijkse inname. In dit opzicht wordt de beste tactiek onderhoudstherapie met glucocorticoïden beschouwd als de dagelijkse dosis zo laag mogelijk te verlagen en daarna overschakelen op een wisselspanning regime met een 2-voudige dagelijkse dosis van ontvangst.

Als de onderdrukking van de activiteit van glomerulonefritis of te handhaven normale nierfunctie vereisen onaanvaardbaar hoge doses glucocorticoïden, als er snel bijwerkingen van de behandeling met glucocorticoïden, is het raadzaam voorschriften cytostatisch effect. Dit maakt het gebruik van kleinere doses glucocorticoïden mogelijk en vermindert dus het risico op bijwerkingen.

Bijwerkingen van glucocorticoïden

Bijwerkingen van glucocorticoïden kan snel optreden (euforie, depressie, slapeloosheid, verhoogde eetlust, corticosteroïden psychose, vochtretentie, verminderde glucosetolerantie), en enige tijd na aanvang van de behandeling (obesitas, myopathie, striae, huidatrofie, hirsutisme, staar, groeivertraging steroïde diabetes, osteoporose, avasculaire necrose en botbreuken, acne en opportunistische infecties). Eerst verdwijnen na intrekking van glucocorticoïden, terwijl de laatste kan worden opgeslagen voor een lange tijd.

De abrupte eliminatie van glucocorticoïden na hun lange receptie leidt tot een levensbedreigende bijniercrisis. Tekenen van een opkomende bijniercrisis zijn onder meer malaise, koorts, spieren en hoofdpijn, zweten en hypotonie met warme ledematen als gevolg van dilatatie van perifere bloedvaten.

Cytostatische (cytotoxische) geneesmiddelen en behandeling van glomerulonefritis

[22], [23], [24], [25]

Alkyleringsmiddelen (cyclofosfamide en chloorbutin)

Cyclofosfamide (CFA) en chlorbutine zijn alkylerende verbindingen die worden opgenomen in de darm wanneer ze worden ingenomen en vervolgens worden omgezet in actieve metabolieten in de lever. Het belangrijkste werkingsmechanisme van deze metabolieten is de cross-linking van nucleïnezuren, die het proces van informatietranscriptie verstoort dat nodig is voor eiwitsynthese en, dienovereenkomstig, celdeling.

[26], [27]

Cyclofosfamide

De halfwaardetijd van cyclofosfamide is 6 uur en verlengt met gelijktijdige ontvangst van allopurinol. In zeer hoge doses remt cyclofosfamide de deling van alle cellen in het lichaam en klinisch de belangrijkste gevolgen van beenmergdepressie. Bij orale inname in doses waarin het aantal witte bloedcellen te verlagen tot 3000 cellen. / Ml (aantal cellen 1500 neutrofielen. / L), immuunrespons op nieuwe antigenen (gemedieerd door zowel T- als B-cellen) geremd. De onderdrukking van het immuunsysteem - Deze doses van cyclofosfamide minder effect op de ontsteking, kan de proliferatie van fibroblasten en daarmee de ontwikkeling van fibrose, maar het belangrijkste effect remmen.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35],

Het gebruik van cyclofosfamide binnen

Cyclofosfamide wordt oraal ingenomen, gewoonlijk in een dosis van 2-2,5 mg / (kilogram). Met ernstige schade aan de nieren (door het type van snel voortschrijdende glomerulonefritis) met systemische vasculitis kan beginnen met een dosis van 3,5-4 mg / kghsut). Er wordt aangenomen dat het aantal leukocyten in het perifere bloed is verlaagd tot ongeveer 3500 cellen / μl (maar niet minder dan 3000 cellen / μl), terwijl het aantal neutrofielen 1000-1500 cellen / μl zou moeten zijn. Het aantal witte bloedcellen neemt binnen een paar dagen of weken af. Gedurende deze periode is het erg belangrijk om immunosuppressie te induceren ten minste om de andere dag het aantal leukocyten in perifeer bloed controleren, zodat bij het verminderen van het aantal tellingen de toegestane dosis kan worden verlaagd of opgeheven.

Sinds de stabilisatie van het niveau van leukocyten, moet hun inhoud minstens eenmaal per 2 weken worden gecontroleerd. In de loop van de tijd moet de dosis cyclofosfamide, noodzakelijk om de leukocyten op het juiste niveau te houden, worden verminderd. Als prednisolon gelijktijdig wordt voorgeschreven met cyclofosfamide (dat het beenmerg beschermt tegen suppressie), dan is het met een verlaging van de dosis prednisolon nodig om de dosis cyclofosfamide te verlagen.

Bijwerkingen van de behandeling met cyclofosfamide

Bijwerkingen bij de behandeling van cyclofosfamide kan worden op korte termijn, verdwijnen na stopzetting van de behandeling (misselijkheid, braken, diarree, alopecia en infectie ontwikkelen in de periode van leukopenie) en lange termijn (falen van de geslachtsklieren met de kans op latere onvruchtbaarheid, wat het nodig is om patiënten te waarschuwen, hemorragische cystitis, teratogene effect, tumoren en chronische infecties). Wanneer de cumulatieve dosis van 200 mg / kg zware kans op bijwerkingen is laag, maar het verhoogt bij hogere cumulatieve dosis van 700 mg / kg. In dit verband is bij de aanpak van het probleem van de langdurige behandeling met cyclofosfamide patiënten (vooral jonge mannen) nodig hebben om hen te informeren over mogelijke complicaties. Bij zeer kunnen hoge doses het syndroom van inadequate secretie van ADH ontwikkelen.

Intraveneuze puls-therapie van cyclofosfamide

Het onderzoeksteam Nephrology, onder leiding van J. Balow en A. Steinberg (National Institutes of Health, USA), in de vroege jaren '80 voorgesteld voor de behandeling van patiënten met lupus glomerulonefritis 'pulse therapie' cyclofosfamide, die wordt beschouwd als op dit moment, en is zeer effectief heeft tegelijkertijd minder bijwerkingen dan conventionele inname van cyclofosfamide. We gebruikten een dosis van 0,5-2,0 g / m ² lichaamsoppervlak, veroorzaakt een daling van de witte bloedcellen maximaal 2000- 3000 cellen. / L, die optreedt tussen dag 8-12 m, dan is de leukocyten weer normaal ongeveer 3 minuten week. Pulsen werden elke 3 maanden gebruikt, de duur van de behandeling was 2 jaar of langer. Er werd gevonden dat de frequentie van complicaties van de blaas in deze modus (1 puls in 3 maanden) aanzienlijk wordt verminderd. Dit is waarschijnlijk te wijten aan het feit dat de contactduur van toxische metabolieten van cyclofosfamide met de wand van de blaas wordt verlaagd tot ongeveer 36 uur elke 3 maanden en de totale dosis gedurende 3 maanden ook afneemt. Infecties met zowel zware als minder ernstig (bijv., Herpes zoster), bleef optreden, vooral tijdens de maximale daling van het aantal leukocyten. Ernstig probleem bleef amenorroe, hoewel de frequentie ervan enigszins daalde (45% in plaats van 71%, wat wordt waargenomen bij langdurige orale therapie).

In de daaropvolgende jaren, dit en meer in enkele centra werden nieuwe gebruiksmodi cyclofosfamide, in het bijzonder een verhoging van de hartslag tot 1 maal per maand in de beginfase van de therapie bij de behandeling van lupus, alsook chronische idiopathische glomerulonefritis aangeboden. De effectiviteit van de behandeling kan niet eerder dan 6 maanden worden beoordeeld. Als er tekenen van verbetering zijn, ga dan door met de behandeling met glomerulonefritis gedurende nog eens 3 maanden; in de toekomst - indien nodig om de behandeling voort te zetten, moeten pauzes tussen pulsen worden verhoogd tot 2-3 maanden. Het risico op het ontwikkelen van bijwerkingen hangt af van de totale dosis van het geneesmiddel.

Bij het uitvoeren van pulstherapie met cyclofosfamide moet aan de volgende voorwaarden zijn voldaan:

• ernstige beenmerg voorkomen onderdrukken dosis van het geneesmiddel moet overeenkomen met het niveau van GFR, zoals cyclofosfamide metabolieten uitgescheiden door de nieren (preparaat wordt intraveneus toegediend in 150-200 ml isotone natriumchlorideoplossing gedurende 30-60 minuten):
  • bij normale CF - 15 mg / kg lichaamsgewicht van de patiënt (of ongeveer 0,6-0,75 g / m ² lichaamsoppervlak);
  • met CF minder dan 30 ml / min - 10 mg / kg (of ongeveer 0,5 g / m ² ).
• strikte controle witte bloedcellen in de 10e en 14e dag na de pulse therapie: De dalende aantal witte bloedcellen - 4.000 cellen / mm - verhoging van de volgende dosis <2.000 cellen / mm, verminder de volgende dosis met 25%, met leukocyten niveaus.>. Cyclofosfamide in 25% (1 g / m ² );
• voor het voorkomen van misselijkheid en braken aanbevolen serotoninereceptorantagonisten: reglan 10 mg 3 maal daags, 4-8 mg ondansetron binnen 3-4 maal per 4 uur (als alternatief - of Novaban latran); kan binnenin gecombineerd worden met een enkele dosis van 10 mg dexamethason;
• van de schadelijke effecten van metabolieten van cyclofosfamide op de mucosa van de blaas te voorkomen: mictiefrequentie stimulatie (hoge consumptie in de vloeistof) en het ontvangen mesna koppelen blaas toxische metabolieten (4 maal per 3 uur, de totale dosis komt overeen met 80% van de dosis cyclofosfamide).

Met behulp van methoden van wiskundige modellering werden prognostische symptomen onthuld die de gevoeligheid van de patiënt voor therapie met ultrahoge doses van cyclofosfamide mogelijk maken, waardoor de ongerechtvaardigde toediening van immunosuppressiva wordt vermeden. De resultaten van de analyse, uitgevoerd bij 44 patiënten met glomerulonefritis, geven aan dat:

• de behandeling van glomerulonefritis met ultrahoge doses van cyclofosfamide verdraagt op bevredigende wijze de meerderheid (89%) van de patiënten met chronische glomerulonefritis;
• aan het einde van de behandeling werd een positief effect waargenomen bij bijna 50% van de patiënten die eerder resistent waren voor orale immunosuppressieve therapie;
• een goed resultaat op lange termijn kan worden verwacht bij patiënten met een normaal creatininegehalte en de duur van de ziekte niet langer dan 2 jaar. Voorspellingsnauwkeurigheid (met name bij hogere beperking creatinine niveau en meer dan 2 jaar ziekte) toeneemt tijdens nierbiopsie: een hogere efficiëntie kan worden aangenomen met MN en MPGN uH, klein - met focale segmentale glomerulosclerose en scleroserende glomerulonefritis uitvoeringsvorm. Echter cruciale immunologische activiteit fases: als alle morfologische bovenstaande uitvoeringsvormen overleving bij hoge morfologische index activiteit;
• om het effect te bereiken (bij patiënten die mogelijk gevoelig zijn voor cyclofosfamide), is langdurige behandeling met glomerulonefritis (ten minste 6,0 g cyclofosfamide gedurende 6 maanden of langer) noodzakelijk. Ontoereikende behandeling verergert de prognose sterk, vooral met een verhoogd creatininegehalte;
• positieve respons van de patiënt tot het einde van het verloop van de behandeling (volledige of gedeeltelijke remissie) - een indicator voor een goede langetermijnprognose;
• de afwezigheid van een onmiddellijk antwoord maakt een goede voorspelling onwaarschijnlijk.

Hlorbutin

Ken een dosis toe van 0,1 - 0,2 mg / kg). De halfwaardetijd is 1 uur; het wordt volledig gemetaboliseerd. Chlorobutine werkt langzamer dan cyclofosfamide en de bijbehorende beenmergsuppressie ontwikkelt zich minder snel en is vaker omkeerbaar. Bijwerkingen zijn gastro-intestinale aandoeningen en gonadale insufficiëntie. De meer zeldzame bijwerkingen zijn pulmonale fibrose, convulsieve aanvallen, dermatitis en toxische leverschade. Tumoren ontwikkelen zich minder vaak dan wanneer ze worden behandeld met cyclofosfamide.

Bij jonge mannen heeft cyclofosfamide de voorkeur (minder gonadotoxisch dan chlorbutin) bij een dosis van <2 mg / (kilogram); bij vrouwen en oudere mannen - chlorbutin (de eierstokken zijn minder gevoelig voor het toxische effect van alkylerende geneesmiddelen) in een dosis van 0,15 mg / (kilogram).

[36], [37]

Antimetabolieten en behandeling van glomerulonefritis

[38], [39], [40]

Azathioprine

Azathioprine, een analoog van de purinebase van hypoxanthine, is een derivaat van 6-mercaptopurine. Metabolieten van azathioprine remmen de enzymen die nodig zijn voor DNA-synthese, dus onderdrukt elke immuunrespons die celdeling vereist. Azathioprine wordt ingenomen in een dosis van 1-3 mg / mg / kght) en de dosis wordt zodanig gekozen dat een aantal leukocyten in het bloed van niet minder dan 5000 cellen / μl wordt gehandhaafd. De belangrijkste bijwerking is beenmergsuppressie, vooral neuropathie bij de ontwikkeling van infecties. Andere complicaties zijn anemie, trombocytopenie, hepatitis, dermatitis, stomatitis, alopecia, gastro-intestinale stoornissen en een verhoogd risico op het ontwikkelen van tumoren, vooral huidkanker en lymfomen.

Over het algemeen werkt azathioprine, in vergelijking met cyclofosfamide, minder actief op nierontsteking, maar veroorzaakt het minder ernstige complicaties. Bij patiënten met tekenen van nierfalen, wordt azathioprine niet aanbevolen voor toediening samen met allopurinol, wat de inactivatie ervan blokkeert.

[41], [42], [43], [44],

Selectieve immunosuppressiva en behandeling van glomerulonefritis

Cyclosporine A

Ciclosporine A - een cyclisch polypeptide van schimmeloorsprong - werd gesynthetiseerd in 1980. Het wordt uit het lichaam geëlimineerd door de lever via de galkanalen. Effect van cyclosporine A op de immuunrespons niet alleen vanwege de onderdrukkende activiteit van T-helpercellen bij de antigeenpresentatie, maar de productie van IL-2, proliferatie van cytotoxische T-cellen en indirect (via remming van T-cel) activatie van B-cellen. Op de reeds ontwikkelde antilichaamrespons heeft cyclosporine A geen effect.

De grootste ervaring met cyclosporine A is verzameld bij niertransplantatie. In de afgelopen jaren is het gebruikt voor de behandeling van een steroïde-resistent nefrotisch syndroom, met lagere doses voorgeschreven om nefrotoxische effecten te voorkomen dan bij niertransplantatie. Volgens sommige gegevens is de effectiviteit van cyclosporine A bij patiënten met glomerulonefritis, in tegenstelling tot patiënten met een getransplanteerde nier, niet zo duidelijk gerelateerd aan de concentratie van het geneesmiddel in het bloedplasma.

Cyclosporine A kan een alternatieve behandeling zijn voor patiënten met glomerulonefritis met een steroïde-resistent of steroïde-afhankelijk nefrotisch syndroom. Hoofdzakelijk is de patiënten met minimale veranderingen (lipoïde nefrose), focale segmentale glomerulosclerose en in de pathogenese waarvan een rol spelen overproductie lymfokinen onderdrukt met cyclosporine A.

De frequentie van positieve resultaten van de behandeling is minimaal met ongeveer 80%, met FSGS - 50%. In onze observaties ging de behandeling met glomerulonefritis met cyclosporine A gepaard met remissie bij 20 van 25 patiënten met een steroïde-afhankelijk en steroïde-resistent nefrotisch syndroom.

Voorafgaand aan de behandeling, moet u uit te voeren een nier biopsie : interstitiële sclerose, tubulaire atrofie en vasculaire laesies belemmeren de benoeming van cyclosporine A. Bij patiënten ouder dan 60 jaar, het medicijn verhoogt het risico op het ontwikkelen van tumoren.

De begindosis cyclosporine A per dag voor volwassenen is 2,5-5 mg / kg, voor kinderen - 6 mg / kg. Afhankelijk van de morfologie van glomerulonefritis wordt gewoonlijk binnen 1-3 maanden een afname van proteïnurie waargenomen. Het niveau van cyclosporine A in het bloed correleert niet altijd met de effectiviteit van de behandeling, maar het is nuttig voor het monitoren van de helderheid van het medicijngebruik bij patiënten en het detecteren van de mogelijke interactie van cyclosporine A met andere geneesmiddelen. Verplichte controle van de nierfunctie: verhoging van het creatininegehalte met 30% ten opzichte van de eerste vereist een verlaging van de dosis cyclosporine A met 30-50%.

De meest ernstige bijwerkingen zijn nefrotoxiciteit, die afhankelijk is van de dosis en meestal reversibel is, en de ontwikkeling van hypertensie, die gepaard gaat met een spasme van afferente glomerulaire arteriolen.

Andere bijwerkingen zijn hypertrichose, gingivale hypertrofie (met azithromycine en mogelijk metronidazol).

Cyclosporinenefrotoxiciteit bij chronische toediening van klinisch is het vaak moeilijk in te schatten. Continue ontvangende cyclosporine voor 12-38 maanden gepaard met een aanzienlijke toename van tubulo-interstitiële fibrose, met zijn gewicht in herhaling biopten correleert met de hoeveelheid segmentale glomerulosclerose in een eerste biopsie, niveaus van creatinine in de eerste keer van de biopsie, en een dosis van cyclosporine van meer dan 5 , 5 mg / kg per dag. Nefrotoxiciteit kan klinisch verwaarloosbaar zijn, aangezien een directe correlatie tussen de ernst van structurele schade en de stand van de nierfunctie niet. Om te voorkomen dat nefrotoxiciteit noodzakelijk voldoende vochtinname en uitzetting voor zover mogelijk, andere nefrotoxische geneesmiddelen, vooral NSAID's, zoals bij patiënten met hypovolemie van prostaglandine blokkade kan dramatisch verslechteren doorbloeding van de nier.

Na de afschaffing van cyclosporine A kan een terugval van het nefrotisch syndroom en een van steroïden afhankelijk niet-ritmisch syndroom afhankelijk zijn van cyclosporine A. Echter, patiënten met complicaties van steroïde therapie tolereren cyclosporine A redelijk goed.

[45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52],

Tacrolimus (FK-506) en mycofenolaatmofetil

Momenteel worden pogingen ondernomen om nieuwe immunosuppressiva toe te passen in de nefrologie - tacrolimus en mycofenolaat mofetil.

Tacrolimus (FK-506) - een calcineurine-remmer, komt door het werkingsmechanisme dicht in de buurt van cyclosporine A, onderdrukt selectief CD4 T-helpers; mogelijk onderdrukt het enigszins de afgifte van cytokinen; het is mogelijk dat het remmende effect op de productie van de vasculaire permeabiliteitsfactor niet wordt uitgesloten. In het experiment voorkwam de introductie van FK-506 de ontwikkeling van auto-immune nefritis bij ratten.

Tacrolimus heeft hetzelfde spectrum van talrijke bijwerkingen als cyclosporine A: acute en chronische nefrotoxiciteit, neurotoxiciteit, hypertensie, hyperlipidemie, verhoogde kalium- en urinezuurspiegels.

Mycofenolaat mofetil, mycofenolzuur derivaat - een remmer van inosine monofosfaat dehydrogenase, put guanidine nucleotiden cellen selectief remt de proliferatie van T- en B-lymfocyten, de productie en de vorming van cytotoxische T-lymfocyten antilichaam. Bovendien glycosylering remt adhesie moleculen die de influx van lymfocyten beïnvloeden in inflammatoire lesies in transplantaties worden afgewezen. Vooral toegepast in de transplantologie. Remt proliferatie in weefselkweek, mesangiale cellen van de rat en menselijke ontwikkeling zonder cel necrose of apoptose.

Mycofenolaatmofetil is een aantal ernstige bijwerkingen van het maagdarmkanaal: misselijkheid, braken, diarree, - als gevolg van die noodzakelijk is om de dosis te verlagen of de behandeling van glomerulonefritis te annuleren. Leukopenie ontwikkelt zich met dezelfde frequentie als bij de benoeming van azathioprine. Het risico op het ontwikkelen van opportunistische infecties neemt toe.

De nieuwe vorm van het medicijn (myfortic), alleen oplosbaar in de darm, veroorzaakt minder bijwerkingen aan de kant van het maag-darmkanaal en maakt de weg vrij voor een breder gebruik van dit medicijn.

Klinische observaties met glomerulonefritis zijn nog maar weinig. Dus, F. Schweda et al. (1997) remissie gedurende gebruik van tacrolimus jonge vrouw met minimale veranderingen glomerulaire en NA bestand tegen glucocorticoïden en cyclosporine A gedurende 20 maanden zonder enige duidelijke bijwerkingen. M. Choi et al. (1997) gebruikte mycofenolaat mofetil voor de behandeling van 8 patiënten met een steroïde of cyclosporine A-afhankelijk nefrotisch syndroom (met verschillende morfologische basis) - de aandoening verbeterde bij 6 patiënten. De grootste ervaring verkregen in gecontroleerde studies bij patiënten met diffuse proliferatieve lupus nefritis, dat werd gebruikt als de overweldigende mofetilamikofenolat [Chan, 2000] of ondersteunen [Contreras 2004] therapie. De belangrijkste conclusie van deze studies: Mycofenolaatmofetil is even effectief als cyclofosfamide, waardoor nefritis remissie, maar verhoogt de overleving van patiënten, omdat er minder septische complicaties.

Gecombineerde behandeling van glomerulonefritis

Onder de gecombineerde behandelingsregimes zijn de meest gebruikelijke behandelingsschema's glucocorticoïden met cytostatica en het zogenaamde 4-componentenregime.

Glucocorticoïden in combinatie met verschillende cytostatica kunnen zowel oraal als parenteraal worden toegediend. Bijvoorbeeld pulstherapie met methylprednisolon gevolgd door orale inname van prednisolon en cytostatica, pulstherapie met cyclofosfamide en methylprednisolon. Gelden voor gecombineerde regeling pulse therapie: in de 1 ste dag intraveneus cyclofosfamide 800-1200 mg en 1000 mg methylprednisolon en prednisolon in de volgende twee dagen - alleen methylprednisolon en prednisolon.

Een eigenaardig schema van ontvangst met afwisseling van glucocorticoïden en cytostatica werd gesuggereerd door S. Ponticelli et al. (1984). Gedurende de eerste 3 dagen tot 1 maand behandeling intraveneuze methylprednisolon (1000 mg) in de volgende 27 dagen methylprednisolon dagelijkse orale dosis van 0,4 mg / kg, d.w.z. 28 mg met een lichaamsgewicht van 70 kg; Tijdens de tweede maand van de behandeling, neemt de patiënt chloorbutotine alleen in een zeer hoge dosis van 0,2 mg / kg. 14 mg met een lichaamsgewicht van 70 kg. Deze cyclus van 2 maanden wordt 3 keer herhaald; de totale behandelduur is 6 maanden.

[53], [54]

Zes maanden durende therapie met methylprednisolon en chloorbutine ("PONTICELLI-schema")

A. Maanden 1 e, 3 e, 5 e

Methylprednisolon - 1000 mg intraveneus gedurende 3 dagen met de daaropvolgende inname van prednisolon via de mond, 0,5 mg / kghs) - gedurende 27 dagen.

B. Maanden 2, 4, 6

Chlorbutin - 0,2 mg Dkgsut) - binnen 30 dagen

Aanbevelingen:

Intraveneus methylprednisolon - een dosis kan worden verlaagd tot 500 mg per hartslag bij patiënten met een lichaamsgewicht van minder dan 50 kg.

Chloorbutin - de dosis moet worden verlaagd tot 0,1 mg / kght) met een aantal witte bloedcellen van minder dan 5000 cellen / mm ³ en volledig geëlimineerd op een niveau van minder dan 3000 cellen / mm ³.

Mogelijke wijzigingen

Chloorbutin wordt weergegeven in een dosis van 0,1 mg / kg per dag:

• bij jonge mannen om azoöspermie te voorkomen;
• bij patiënten die na 1 maand behandeling leukopenie ontwikkelden.

In 1968 g voorgesteld. P.Kincaid-Smith de behandeling van snel ontwikkelende glomerulonefritis immunosuppressiva (prednison en cytotoxische middelen) met anticoagulantia (heparine, gevolgd door de vervanging warfarine) bloedplaatjesaggregatieremmende (dipyridamol 400 mg / dag) gecombineerd. Later werd deze combinatie het 4-componentenschema genoemd. Vergelijkbare schema's worden ook gebruikt, waarbij chlorbutine wordt gebruikt in plaats van cyclofosfamide. Verder wordt een gewijzigde regeling gedurende 8 weken prednisolon 60 mg / dag azathioprine 2 mg / kghsut) dipyridamol 10 mg / kghsut), heparine - in een dosis die een verdubbeling trombinetijd veroorzaakt. Dan, tijdens het jaar voort te zetten behandeling met azathioprine glomerulonefritis en dipyridamol in dezelfde doses als heparine fenilinom vervangen (bij een dosis die een verdubbeling van de protrombinetijd veroorzaakt). Soortgelijke schema's worden zonder prednisolon aanbevolen.

Bij sommige patiënten met langzaam progressief nierfalen kan een agressieve behandeling met corticosteroïden en / of cytostatica de nierfunctie verbeteren. Tegelijkertijd zijn patiënten met nierinsufficiëntie gevoeliger voor de bijwerking van immunosuppressiva. In dit opzicht dient de behandeling van glomerulonefritis alleen te worden gebruikt met realistische kansen op verbetering.