Anti-epileptica

Hydantoïnen

Hydantoïnen worden gekenmerkt door de aanwezigheid van een fenolische ring gebonden aan een vijfledige ring, bestaande uit afwisselende keto- en nitrogroepen in vier hoeken. Vervanging van de zijketens verbonden aan het vijfde stikstofatoom dat het stikstofatoom vormt (gelegen tussen de twee ketogroepen) heeft een significant effect op de farmacologische activiteit van de verbinding. Naast fenytoïne worden de andere drie hydantoïnen gebruikt als anti-epileptica. De eerste hiervan, 5-ethyl-5-fenylhydantoïne, verscheen vóór fenytoïne. Zijn anticonvulsieve en sedatieve acties werden gebruikt bij de behandeling van extrapiramidale stoornissen. De hoge incidentie van medicijnallergie beperkt het gebruik ervan echter.

Fenytoïne

Fenytoïne werd in 1938 in de klinische praktijk geïntroduceerd als het eerste niet-sedatieve anti-epilepticum. Het anticonvulsieve effect ervan werd bevestigd bij proefdieren met behulp van het model van maximale elektrische schok. Fenytoïne is momenteel het meest gebruikte medicijn in de VS voor de behandeling van partiële en secondair gegeneraliseerde aanvallen.

Fenytoïne heeft verschillende toedieningspunten in het centrale zenuwstelsel. Het uiteindelijke effect is om de verspreiding van epileptische activiteit van de plaats van zijn primaire generatie in de hersenschors te beperken en de maximale epileptische activiteit te verminderen. Het vermogen van fenytoïne om aanvallen in proefdieren met maximale elektroshocks te blokkeren, maakt het mogelijk de effectiviteit ervan te voorspellen in partiële en secondair gegeneraliseerde aanvallen. Tegelijkertijd is fenytoïne niet in staat om aanvallen veroorzaakt door pentyleentetrazol te blokkeren, wat correleert met de ineffectiviteit ervan bij afwezigheid.

Fenytoïne blokkeert de ontwikkeling van post-tetanische potentiatie - een toename van de activiteit van neuronale systemen na hoogfrequente stimulatie. Post-tetanische versterking is gerelateerd aan de processen van plasticiteit van neuronen, die een belangrijk kenmerk van deze cellen zijn; maar tegelijkertijd kan het deelnemen aan de versterking en verspreiding van epileptische ontladingen. Aangenomen wordt dat fenytoïne post-tetanische potentiatie blokkeert, waardoor de invoer van calciumionen in het neuron wordt voorkomen of de refractaire periode van de natriumkanalen van de neuronen toeneemt. Dit laatste effect lijkt de sleutel te zijn in de werking van fenytoïne, omdat wordt aangetoond dat het langdurige hoogfrequente ontladingen in verschillende neuronale systemen verzwakt.

Hoewel fenytoïne geen invloed heeft op de amplitude of configuratie van individuele actiepotentialen, vermindert het de snelheid waarmee neuronen actiepotentialen genereren in reactie op korte perioden van depolariserende stimulatie. Dit effect is geassocieerd met de blokkade van natriumkanalen in neuronen, treedt alleen op in gedepolariseerde cellen en wordt geblokkeerd door hyperpolarisatie. Dus, het werkingsmechanisme van fenytoïne is waarschijnlijk om de inactieve toestand van de natriumkanalen van neuronen te stabiliseren. Dit effect hangt af van de activiteit van de cel en wordt niet waargenomen in neuronen die niet behoren tot de categorie van snel ontladen.

Fenytoïne onderdrukt ook synaptische transmissie en remt de afgifte van bepaalde neurotransmitters, waarschijnlijk als gevolg van de blokkering van L-type calciumkanalen in de presynaptische zenuwuiteinden. In therapeutische concentraties heeft fenytoïne ook een effect op calciumregulatiesystemen in hersencellen met behulp van calmodulin.

Fenytoïne blijft een populaire behandeling voor partiële en secondair gegeneraliseerde aanvallen, ondanks het feit dat het een aantal bijwerkingen veroorzaakt die kunnen worden onderverdeeld in dosisafhankelijk, idiosyncratisch en chronisch.

Dosisafhankelijke toxische effecten worden voornamelijk geassocieerd met de effecten van fenytoïne op het centrale zenuwstelsel en zijn waarschijnlijk te wijten aan het vermogen om snel ontladen neuronen te blokkeren. Veel cellen in de hersenen worden normaal gesproken ontladen met snelle impulsen en zijn bijgevolg gevoelig voor de werking van fenytoïne bij de therapeutische concentratie in het bloed. Aldus zijn de vestibulaire kernen, die reageren op snelle veranderingen in evenwicht en houding, een voorbeeld van een dergelijk systeem. De werking van fenytoïne op deze cellen kan de ontwikkeling van ataxie verklaren. Aangezien de oculomotor centra in de brug ook bestaan uit een snelle ontlading neuron ondersteunende excentrische kijkrichting tegen de weerstand van de elastische krachten van de oogkassen, de verzwakking van snelle bits in dit systeem leidt tot het verschijnen van nystagmus. Slaperigheid, verwarring en duizeligheid zijn andere dosisgerelateerde bijwerkingen van fenytoïne. Deze bijwerkingen kunnen worden waargenomen met de therapeutische concentratie van het geneesmiddel in het bloed (10-20 μg / ml) en zelfs bij een lagere concentratie (bij patiënten die overgevoelig zijn voor deze bijwerkingen of gelijktijdig meerdere geneesmiddelen gebruiken). Ataxie, dysartrie, slaperigheid, verwardheid en nystagmus komen vaker voor als de concentratie van het geneesmiddel in het bloed stijgt tot 20-40 μg / ml. Zeer hoge concentraties in het bloed (meestal boven 40 μg / ml) veroorzaken ernstige encefalopathie met de ontwikkeling van oftalmoplegie, soms coma-bewustzijn.

Extrapiramidale complicaties bij het gebruik van fenytoïne komen niet vaak voor, hoewel ze soms erg ernstig zijn. Ze kunnen de vorm aannemen van dystonie, choreoathetose, tremor of asterixis. Vergelijkbare effecten kunnen zowel idiosyncratisch als dosisafhankelijk zijn, omdat een afname van de dosis soms leidt tot achteruitgang van hyperkinese.

De invloed van fenytoïne op cognitieve functies trekt speciale aandacht. Hoewel algemeen wordt erkend dat het minder effect heeft op de cognitieve functie dan barbituraten, is er geen consensus dat het de cognitieve functie meer verstoort dan carbamazepine. Hoewel de eerste gegevens wijzen op het voordeel van carbamazepine, toonde de daaropvolgende analyse aan dat beide geneesmiddelen bij vergelijkbare concentraties in het bloed ongeveer dezelfde effecten hadden op de cognitieve prestaties.

Aangezien fenytoïne effect op atrioventriculaire geleiding en ventriculaire automatisme, onder snelle parenterale toediening kan de ontwikkeling van de hartslag en arteriële hypotensie, hoewel sommige van deze effecten ongetwijfeld worden geassocieerd met de werking van propyleenglycol, dat dient als oplosmiddel. Hoewel de dosis-afhankelijke effecten op het maag-darmkanaal is zeldzaam, sommige patiënten die het geneesmiddel waargenomen misselijkheid, braken, epigastrische pijn, afname of toename van het lichaamsgewicht.

Het meest opvallend is idiosyncratische reacties terwijl fenytoïne - een allergie, die meestal manifesteert zich door huiduitslag die lijkt op mazelen uitslag. Meer ernstige cutane complicaties bij het nemen van de drug - ekfoliativny dermatitis, Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale necrolyse - optreden met een frequentie van 1 tot 10-50.000 koorts, gewrichtspijn, lymfadenopathie en griep-achtige symptomen kunnen alleen of in combinatie met huiduitslag optreden .. Lymfadenopathie kan zo ernstig zijn dat de oorzaak vermoeden van een lymfoom.

Fenytoïne wordt gemetaboliseerd in de lever en hepatotoxiciteit kan optreden bij zowel acute als langdurige toediening. Een lichte toename in het niveau van aspartaataminotransferase (ACT) en alanine-aminotransferase (ALT) wordt waargenomen bij ongeveer 10% van de patiënten. Hoewel tekenen van cholestase met een lichte verhoging van het niveau van alkalische fosfatase vaak worden waargenomen, is een verhoging van de serumbilirubine-spiegel relatief zeldzaam. Inductie van het enzym gamma-glutamyltranspeptidase behorende tot het cytochroom P450-systeem kan worden waargenomen bij subacute of chronische toediening van fenytoïne, maar duidt niet op een leverbeschadiging. De beslissing om de behandeling met fenytoïne te staken kan worden gemaakt op basis van het klinische beeld en de gegevens over het niveau van leverenzymen in de dynamica, en niet op basis van een enkele studie van de activiteit van een van de enzymen.

Negatieve hematologische reacties met fenytoïne zijn relatief zeldzaam, maar kunnen ernstig en zelfs dodelijk zijn. Deze complicaties omvatten leukopenie, trombocytopenie, agranulocytose, gedissemineerde intravasculaire coagulatie en geïsoleerde aplie van rode bloedcellen. Bij langdurige toediening van fenytoïne komen soms macrocytose en megaloblastaire bloedarmoede voor, die achteruitgaan wanneer foliumzuur wordt ingenomen. Fenytoïne kan ook leiden tot immunologische veranderingen kenmerkend lupus met verhoogde niveaus van antinucleaire antilichamen, evenals interstitiële nefritis, polyartritis nodosa en andere manifestaties van immune dysfunctie. Soms verlaagt fenytoïne het niveau van immunoglobulinen in het serum.

De mogelijkheid van chronische toxische effecten beperkt het gebruik van fenytoïne, met de grootste zorg is cosmetisch defect. Fenytoïne veroorzaakt proliferatie van het subcutane weefsel, wat leidt tot een verdikking van de huid op de neus, verruwing van gezichtskenmerken, gingivale hyperplasie (die soms vereist chirurgische correctie van orthodontische interventie), haargroei op het gezicht en de romp. Hyperplasie van tandvlees komt voor bij 25-50% van de patiënten, vooral bij slechte mondhygiëne, hoewel het cosmetische defect meer zichtbaar is bij vrouwen en kinderen. Proliferatie van bindweefsel veroorzaakt af en toe de contractuur van Dupuytren, de ziekte van Peyronie en pulmonaire fibrose.

Fenytoïne kan ook polyneuropathie veroorzaken, meestal gemanifesteerd door het verlies van achilles-reflexen en een lichte vertraging in de excitatie van perifere zenuwvezels. Klinisch significante neuropathie met de ontwikkeling van zwakte en gevoeligheidsstoornissen bij het gebruik van fenytoïne komt zelden voor.

Met de langdurige toediening van fenytoïne is de ontwikkeling van een rachitis-achtige toestand geassocieerd met een verstoring van de omzetting van vitamine D-precursoren naar een metabolisch actieve vorm mogelijk. Hoewel bijna de helft van de patiënten die gedurende meerdere jaren fenytoïne gebruiken, significante veranderingen in botdichtheid ontwikkelt en de serumspiegels van 25-hydroxycholecalciferol, botfracturen of ossalgie uiterst zeldzaam zijn. Niettemin raden sommige artsen aan vitamine D tegelijk met fenytoïne te nemen.

Bij langdurige toediening van fenytoïne lijdt de functie van het endocriene systeem vaak, omdat het geneesmiddel zich intensief bindt aan wei-eiwitten, waardoor de klaring van schildklierhormonen toeneemt. Hoewel de meeste patiënten last hebben van euthyreoïdie en een normaal niveau van schildklierstimulerend hormoon, ontwikkelen sommige hypothyreoïdie. Fenytoïne kan ook de insulinesecretie verstoren bij patiënten die vatbaar zijn voor het ontwikkelen van diabetes, en kan in extreme gevallen de ontwikkeling van hyperglycemie provoceren. Fenytoïne kan ook de bloedconcentratie van ACTH en cortisol verhogen, de afgifte van antidiuretisch hormoon verminderen, luteïniserend hormoon verhogen en het metabolisme van testosteron en estradiol. Deze effecten, evenals het effect op epileptiforme ontladingen, kunnen de fysiologische processen die ten grondslag liggen aan seksuele activiteit beïnvloeden.

Bij langdurige behandeling met fenytoïne ontwikkelt cerebellaire atrofie zich vaak met een afname van het aantal Purkinje-cellen. De vraag wordt breed besproken of deze atrofie wordt veroorzaakt door toevallen of het medicijn zelf. Blijkbaar dragen beide factoren hiertoe bij, omdat wordt aangetoond dat bij langdurige toediening het geneesmiddel cerebellaire atrofie veroorzaakt bij gezonde honden. De klinische betekenis van dit fenomeen blijft onduidelijk.

Foetaal hydantoïne syndroom is polymorfe manifestaties: gespleten lip, een gespleten gehemelte, hypertelorism, gebreken in de atriale en ventriculaire septum afwijkingen ontwikkeling van het skelet en het centrale zenuwstelsel, hypospadie, misvormingen van de darm, vertraging in de ontwikkeling, hypoplasie van de vingers en de huid patroon of hen, mentale onderontwikkeling. Dit syndroom moet worden genoemd foetaal anti-epileptische syndroom, zoals veel pasgeborenen lijden ze ervaren in de baarmoeder effecten van een aantal anti-epileptica.

Fenytoïne is beschikbaar als een vrij zuur of natriumzout. De meest gebruikte vorm - dilantin - is verkrijgbaar in de vorm van capsules die 30 en 100 mg fenytoïne-natrium bevatten. De laatste dosis komt overeen met 92 mg vrij zuur. Andere vormen van natriumfenytoïne, inclusief tabletten die 50 mg van het geneesmiddel (Dilatin Infatab) bevatten, en generieke vormen van het geneesmiddel hebben een kortere halfwaardetijd dan het conventionele dilantine. Fenytoïne wordt vrijgegeven en de vorm van de suspensie voor orale toediening, omdat het goed wordt geabsorbeerd in deze wijze van toediening (de half-eliminatieperiode is in dit geval ongeveer 22 uur). Meer dan 95% van het geabsorbeerde fenytoïne wordt gemetaboliseerd in de lever, voornamelijk door glucuronisatie. Het metabolisme van fenytoïne wordt voornamelijk veroorzaakt door het CYP2C-isoenzym van de P450-familie van enzymen.

De therapeutische concentratie van fenytoïne in het bloed is meestal 10-20 μg / ml. Een belangrijk kenmerk van het metabolisme van fenytoïne niet lineair kinetiek: door verhoging van de opgenomen binnen een lineaire toename in serum concentratie van het geneesmiddel dosis optreedt in een relatief smal bereik, dan is zelfs een kleine toename in dosering leidt tot een sterke stijging van de bloedspiegel. Dit verschijnsel is te wijten aan het feit dat de lever niet meer fenytoïne metaboliseren in een hoeveelheid evenredig met de concentratie in serum (eerste orde kinetiek) en begint te metaboliseren met een constante snelheid (nulde orde kinetiek). Zodra het niveau van het geneesmiddel in het bloed de ondergrens van het therapeutische bereik bereikt, moet een verdere verhoging van de dosis eenmaal per week worden gedaan met niet meer dan 30 mg - om ernstige manifestaties van intoxicatie te voorkomen.

Fenytoïne bindt intens aan serumeiwitten, met name albumine, waarbij ongeveer 10% van de totale hoeveelheid vrij blijft. Omdat alleen niet-gebonden fenytoïne de bloed-hersen-barrière binnendringt, kunnen veranderingen in binding aan serumeiwitten het effect van het geneesmiddel beïnvloeden. Dit wordt met name belangrijk in bepaalde situaties, bijvoorbeeld hypoproteïnemie als gevolg van ondervoeding of chronische ziekten, evenals veranderingen in de serum-eiwitniveaus tijdens de zwangerschap. Hoewel de totale serumconcentratie van fenytoïne tijdens de zwangerschap afneemt, kan het gehalte aan vrij fenytoïne hetzelfde blijven.

Fenytoïne wordt aangetroffen in vrijwel alle lichaamsvloeistoffen, waaronder hersenvocht, speeksel (dat kan dienen als een bron voor het meten van de concentratie van vrij fenytoïne), moedermelk en gal. Vanwege de hoge oplosbaarheid in lipiden is fenytoïne geconcentreerd in de hersenen en de concentratie in de hersenen kan 100-300% van de totale concentratie in het serum bedragen.

Fenytoïne interageert met een aantal andere geneesmiddelen. Het kan dus de absorptie, binding aan serumeiwitten, metabolisme, farmacodynamiek van andere geneesmiddelen beïnvloeden of de overeenkomstige invloed van andere geneesmiddelen ervaren.

De interactie tussen anti-epileptica is complex en variabel. Fenobarbital induceert bijvoorbeeld leverenzymen die fenytoïne metaboliseren, maar verdringt tegelijkertijd fenytoïne van binding aan serumeiwitten en concurreert daarmee met het metaboliseren van enzymen. Als gevolg hiervan kan, bij gelijktijdige toediening van fenobarbital, de concentratie van fenytoïne zowel stijgen als dalen. De interactie tussen fenytoïne en carbamazepine of valproïnezuur is ook variabel, maar in de meeste gevallen verhoogt fenytoïne het metabolisme van andere middelen, waarvoor een verhoging van de dosis nodig is. Integendeel, carbamazepine remt het metabolisme van fenytoïne en verhoogt de concentratie ervan in serum. De interactie tussen fenytoïne en primidon is zelfs nog complexer. Fenytoïne verlaagt de concentratie van het meest primidon in het serum, maar verhoogt de concentratie in het bloed van zijn metaboliet - fenobarbital. Terwijl felbamaat en topiramaat de hoeveelheid fenytoïne in het serum verhogen, zal vigabatrine de concentratie ervan in het bloed verlagen. Deze veranderingen treden meestal op binnen 10-30%.

Fenytoïne is geïndiceerd voor partiële en secondair gegeneraliseerde aanvallen, waaronder de epileptische status. Deze lijst omvat focale motor-, focale sensorische, complexe gedeeltelijke en secundair gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. Fenytoïne is nuttig bij de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen, maar bij afwezigheden, myoklonische en atonische aanvallen is het meestal niet effectief. Met epileptische status kan fenytoïne intraveneus worden toegediend in een oplaaddosis van 18-20 mg / kg. Echter, in dit geval bij voorkeur toegediend fosfentoin, in een startdosis van -18-20 mg / kn In andere situaties waarbij het therapeutische bloedconcentratie te bereiken voor een dag wordt het geneesmiddel toegediend in een aanvangsdosis van 400 mg driemaal daags. Het risico op een bijwerking aan de kant van het maagdarmkanaal, vooral hoog bij patiënten die niet eerder fenytoïne hebben gebruikt, beperkt gewoonlijk de orale dosis tot een enkele dosis van 500 mg. In minder urgente gevallen begint de behandeling met fenytoïne met een dosis van 300 mg / dag (of 3-5 mg / kg). Omdat de half-elutatieperiode van het medicijn 22 uur is, zorgt deze dosis voor een evenwichtstoestand binnen 5-7 dagen. Hoewel dilantine-capsules eenmaal per dag kunnen worden ingenomen, kunnen andere vormen van fenytoïne een dubbele inname vereisen, afhankelijk van de verschillen in biologische beschikbaarheid. De dosis fenytoïne kan met 100 mg per week worden verhoogd totdat een therapeutisch effect of toxisch effect wordt bereikt of een aanbevolen therapeutisch bereik van 10-20 μg / ml wordt bereikt. Na het therapeutische doseringsgebied verder stijgen gelijktijdig uitgevoerd ten hoogste 30 mg om te vallen in het niet-lineaire gedeelte van de curve metabolische en bijbehorende risico op plotselinge optreden van toxische effecten. Capsules met 50 mg stof, met een enkele opname, zorgen meestal niet voor het behoud van de therapeutische concentratie van het geneesmiddel gedurende de dag. Suspensie van fenytoïne voor orale toediening bevat 125 mg werkzame stof in een maatlepel van 5 millimeter en alcohol van 0,6%. Een suspensie die 5 mg 30 mg van het medicijn bevat, wordt ook geproduceerd. Omdat het metabolisme van kinderen sneller is dan bij volwassenen, is het op deze leeftijd raadzaam om het medicijn twee keer per dag in te nemen.

Bij intraveneuze toediening kan fenytoïne niet worden gemengd met glucose, waardoor de oplosbaarheid afneemt. De toedieningssnelheid mag niet hoger zijn dan 50 mg per minuut. Tijdens en na toediening dienen de bloeddruk en de geleidingstoestand van het hart te worden gecontroleerd om tijdig te reageren op een schending van de geleiding van het hart of een bloeddrukdaling. Dagelijkse inname van fenytoïne is al decennia mogelijk. Bij langdurige opname blijft het een effectief en goed verdragen medicijn. Sommige patiënten nemen fenytoïne gedurende meer dan 50 jaar. Hoewel de effectiviteit van het geneesmiddel over het algemeen bewaard blijft, hebben mensen tachyfylaxie. Het stoppen van het medicijn vindt geleidelijk plaats binnen 1-3 maanden, als de bijwerkingen geen snellere stopzetting van het medicijn vereisen.

Behandeling met fenytoïne wordt aanbevolen om te beginnen met een dosis van 3-7 mg / kg per dag, meestal 5 mg / kg / dag (bij de gemiddelde volwassene - 300 mg / dag). Deze dosis wordt meestal voorgeschreven in 1-2 verdeelde doses. Voor de behandeling kunnen langwerkende capsules met 100 mg en 30 mg werkzame stof of een suspensie met 125 mg of 30 mg werkzame stof in 5 ml worden gebruikt. Bij het nemen van generieke geneesmiddelen of vormen met een korte werking moet de dagelijkse dosis worden voorgeschreven in 2-3 doses. Fenytoïne voor parenterale toediening is beschikbaar als een oplossing met 50 mg / ml fenytoïne-natrium in ampullen of 2 ml injectieflacons. Fenytoïne-natrium voor parenterale toediening kan niet intramusculair worden toegediend vanwege irriterende effecten op het weefsel.

Fosphenytoin

Fosphenytoin - fenytoïne fosfaatester die beter oplosbaar is ingevoerd dan de moederverbinding. Fosphenytoin gesplitst door fosfatasen in de longen en bloedvaten fenytoïne vormen, met een halfwaardetijd van 10 minuten sinds fosphenytoin beter oplosbaar in waterige oplossingen dan fenytoïne, dat, in tegenstelling tot fenytoïne, sluit de aanwezigheid van propyleenglycol en ethanolamine voor het stabiliseren oplossing vragen. Er wordt aangenomen dat sommige van de bijwerkingen van intraveneus fenytoïne verband met deze oplosmiddelen.

Fosfenytoïne veroorzaakt minder pijn en irritatie op de injectieplaats dan intraveneuze fenytoïne. Bovendien veroorzaakt fosfenytoïne, kennelijk in mindere mate dan fenytoïne, arteriële hypotensie, hartritmestoornissen en necrose van weefsels wanneer het het bloedvat raakt. Deze voordelen worden bewezen door klinische proeven en klinische ervaring.

Hoewel het molecuul van fosfenytoïne 50% zwaarder is dan het fenytoïne-molecuul, wordt aangenomen dat de doses fenytoïne en fosfenytoïne equivalent zijn. Dientengevolge verschaft de toediening van 1000 mg fosfenytoïne dezelfde concentratie van fenytoïne in het serum als de toediening van 1000 mg fenytoïne. Fosfenytoïne kan veilig worden toegediend met een snelheid van 150 mg per minuut, dat wil zeggen driemaal sneller dan fenytoïne. Met deze introductie wordt sneller en zorgt voor gunstiger kenmerken van binding van het eiwit, wat resulteert in de introductie van fosphenytoin in het niveau van vrij fenytoïne bloed verhoogt zo snel als met de introductie van fenytoïne. Bovendien kan fosfenytoïne ook intramusculair worden toegediend.

De bijwerkingen van fosfenytoïne zijn in principe hetzelfde als fenytoïne, maar lijken minder uitgesproken. Een uitzondering vormt de jeuk in het gezicht, de romp of geslachtsorganen die samenhangen met de snelle toediening van fosfenytoïne, wat waarschijnlijk te wijten is aan de vorming van mierenzuur tijdens het metabolisme. Andere belangrijke problemen in verband met het gebruik van fosfenytoïne zijn de hogere kosten van het geneesmiddel (vergeleken met fenytoïne) en de beperkte beschikbaarheid ervan. Bovendien bestaat er een risico op fouten: fenytoïne kan verward worden met fosfenytoïne, wat kan leiden tot een buitengewoon snelle en potentieel gevaarlijke intraveneuze injectie van fenytoïne.

Dit is het

Het is gebruikt sinds 1956. Het wordt meestal gebruikt in situaties waarin fenytoïne effectief was, maar vanwege het toxische effect werd verdere toediening ervan onmogelijk. Het veroorzaakt bijna nooit cosmetische gebreken en veroorzaakt in mindere mate ataxie dan fenytoïne. Aan de tekortkomingen van etotoïne is een korte periode van half-eliminatie, die vereist dat het medicijn 3-4 keer per dag wordt ingenomen en, blijkbaar, een lagere werkzaamheid dan fenytoïne. Het is verkrijgbaar in tabletten van 250 en 500 mg. Door het werkingsmechanisme is het waarschijnlijk vergelijkbaar met fenytoïne. De behandeling begint met een dosis van 250 mg 4 maal per dag (1 g / dag) of dagelijks 100 mg fenytoïne te veranderen in 250-500 mg etotoïne. De dosis etotoïne kan eenmaal per week worden verhoogd met 250-500 mg vóór het begin van het effect of het optreden van ondraaglijke bijwerkingen. De totale dosis kan 2-3 g / dag bereiken. De therapeutische serumconcentratie is meestal 15-45 μg / ml. Het veroorzaakt dezelfde bijwerkingen als fenytoïne, maar de kans is kleiner. Het enige relatief unieke neveneffect van etotoïne is de vervorming van visuele waarneming, uitgedrukt in de toegenomen helderheid van waargenomen licht. Hyperplasie van het tandvlees en cosmetische veranderingen veroorzaakt door fenytoïne, wanneer de fenytoïne wordt vervangen door ethytoïne, kan achteruitgaan.

Een ander klinisch belangrijk hydantoïne is mefenitoïne, 3-methyl-5-ethyl-5-fenylhydantoïne. Het therapeutische effect heeft een actieve metaboliet van mephenitine - 5-fenylgilantoïne, gevormd door mephenytoïne door demethylatie. Over de eigenschappen van mephenytoïne is vergelijkbaar met hydantoins en barbituraten en is actief zowel op het model van maximale elektrische schok en op het model van pentylengetrazol-aanvallen bij proefdieren. Het is geïntroduceerd in 1945 en wordt gebruikt voor de behandeling van gedeeltelijke en secondair gegeneraliseerde aanvallen. Mephenytoïne is verkrijgbaar in tabletten van 100 mg. De dagelijkse dosis varieert van 200 tot 800 mg. Omdat de actieve metaboliet van mephenitoin een half-eliminatieperiode van ongeveer 3-6 dagen heeft, wordt het 1 keer per dag voorgeschreven. Hoewel de effectiviteit van mephenytoïne in partiële en secondair gegeneraliseerde aanvallen buiten twijfel staat, is het niet van toepassing op geneesmiddelen naar keuze vanwege toxiciteit. In vergelijking met fenytoïne veroorzaakt mephenitoin vaak huiduitslag, lymfadenopathie, koorts, ernstige en zelfs letale hematologische complicaties.

Barbituratı

Geïntroduceerd in de klinische praktijk in 1912, bleef fenobarbital gedurende meerdere decennia de meest gebruikte anti-epileptica. Momenteel is hij nog steeds het middel van keuze voor bepaalde soorten aanvallen in landen waar de kosten en het gemak van het gebruik van anti-epileptica zijn de belangrijkste prioriteiten. Amerikaanse octrooiaanvrage fenobarbital afgenomen als gevolg van de sterke sedatieve werking en aantasting van de cognitieve functie. Chemisch gezien is fenobarbital 5-ethyl-5-fenylbarbituurzuur. Vanwege verschillen in fysisch-chemische eigenschappen is het effect van verschillende barbituraten erg verschillend. Barbituraten met een werkingsduur (zoals fenobarbital) zijn anti-epileptische geneesmiddelen, terwijl de kortwerkende barbituraten (zoals thiopental en methohexital) betrekkelijk ineffectief bij epileptische aanvallen en zelfs epileptische activiteit kunnen versterken. Fenobarbital en primidon - twee barbituraat, de meest gebruikte in de behandeling van epilepsie.

[1], [2], [3], [4]

Fenobarbital

Fenobarbital is actief in een aantal experimentele modellen van epilepsie, waaronder maximale elektroshock model en pentilentetrazolovyh aanvallen. Hoewel studies bij dierlijke modellen die fenobarbital breder spectrum van activiteit hebben dan die van fenytoïne en carbamazepine blijkt, de kliniek fenorbarbital het nuttigst zijn dezelfde soorten aanvallen die deze geneesmiddelen, met name bij de gedeeltelijke en secundaire gegeneraliseerde aanvallen.

Fenobarbital verhoogt de door GABA-receptor gemedieerde remmende postsynaptische potentialen, waardoor de duur van de opening van de receptorchloridekanalen toeneemt als reactie op de werking van GABA. Naast de verbetering remmende postsynaptische potentialen fenobarbital verzwakt excitatoire respons op glutamaat in neuronale culturen blokken neuronale ontladingen sneller (waarschijnlijk door inwerking op de natriumkanalen), geblokkeerd in bepaalde situaties, influx van calciumionen tot neurons.

Fenobarbital wordt goed geabsorbeerd na inname of intramusculaire injectie. Het therapeutische niveau van fenobarbital in het bloed varieert van 5 tot 40 μg / ml, maar ligt meestal in het bereik van 10 tot 30 μg / ml. Ongeveer 45% van de fenobarbital in het bloed is geassocieerd met serumeiwitten, maar slechts een vrije fractie (55%) kan de hersenen binnendringen. Fenobarbital wordt gemetaboliseerd door het hepatische cytochroom-P450-enzymsysteem. Hoewel fenobarbital microsomale leverenzymen induceert, leidt dit niet tot een significante auto-inductie. Een aanzienlijk deel (25%) van onveranderde fenobarbital wordt geëlimineerd door de nieren, de rest wordt gemetaboliseerd in de lever, voornamelijk omgezet in beta-hydroxy-fenobarbital. Eliminatie van fenobarbital en zijn metabolieten is lineair, waarbij het geneesmiddel eliminatiehalfwaardetijd varieert 72-120 uur. Pasgeborenen eliminatiehalfwaardetijd kan 150 uur bereikt, geleidelijk verkorting gedurende de eerste levensjaren. Vanwege de lange periode van eliminatie kan fenobarbital eenmaal per dag worden toegediend en niets anders dan de kracht van de gewoonte wordt gedicteerd door de aanbeveling om het driemaal in te nemen. Structuurformule eenmaal per dag. Als de behandeling niet wordt gestart met een fenobarbital-dosis, dan vereist het bereiken van een evenwichtsconcentratie van het geneesmiddel in het serum enkele weken toediening.

Toevoeging van valproïnezuur stijgt snel fenobarbital bloed met 20-50%, terwijl de gelijktijdige ontvangst van fenytoïne heeft over de bloedconcentratie van fenobarbital variabel effect. Carbamazepine, topiramaat en benzodiazinen hebben meestal geen invloed op het fenobarbitalgehalte in het bloed. Aangezien fenobarbital induceren hepatische microsomale enzymen, metabolische omzetting van andere anti-epileptica fenobarbital toevoeging versneld. Hoewel fenytoïne, fenobarbital metabolisme verhoogt, kan serum hydantoïne niet worden gewijzigd, omdat beide drugs concurreren om dezelfde metabole routes. Fenobarbital kan een lichte daling van de bloedconcentratie van carbamazepine veroorzaken variabele veranderingen in het niveau carbamazepine-10,11-epoxide metaboliet en minimaal verlaagt bloedspiegels van valproïnezuur. Een aantal geneesmiddelen kan invloed hebben op de fenobarbital in het bloed, waaronder propoxyfeen en fenothiazinen waarbij de concentratie van het barbituraat in bloed verhogen. Omgekeerd kan fenobarbital de concentratie van theofylline in bloed, tetracyclines, coumadine, fenothiazinen, vitamine D zoals carbamazepine en fenytoïne verminderen, fenobarbital kan het gehalte aan endogeen oestrogeen verminderen - dit leidt tot het feit dat een lage dosis orale contraceptiva effectiviteit verliezen. In combinatie met andere sedativa en hypnotica, waaronder alcohol en benzodiazepinen, fenobarbital kunnen levensbedreigend onderdrukking van de ademhaling veroorzaakt.

Fenobarbital wordt gebruikt voor de acute en chronische behandeling van partiële en secondair gegeneraliseerde aanvallen. Hoewel het ook nuttig is voor primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen, atonische aanvallen, afwezigheden en myoclonische aanvallen, is de doeltreffendheid van deze tonus meer variabel. Om een therapeutische geneesmiddelconcentratie in het bloed te creëren, moet de dagelijkse dosis van fenobarbital bij volwassenen 1-1,5 mg / kg zijn, bij kinderen 1,5 - 3,0 mg / kg. Met epileptische status kan fenobarbital intraveneus worden toegediend met een oplaaddosis van 18-20 mg / kg met een snelheid van maximaal 100 mg / min. Als de oplaaddosis niet wordt toegepast, wordt de evenwichtsconcentratie van het geneesmiddel in het bloed na vele weken bereikt.

Fenobarbital even effectief fenytoïne en carbamazepine partiële aanvallen onder controle en kan dienen als een middel van keuze bij epileptische aanvallen bij zuigelingen en febriele aanvallen bij kinderen. In het laatste geval leidt fenobarbital echter vaak tot hyperactiviteit en leermoeilijkheden.

Een van de belangrijkste dosisafhankelijke bijwerkingen van fenobarbital is slaperigheid. Sedatie is het meest uitgesproken in de eerste 1-2 maanden van de behandeling. Patiënten die fenobarbital gebruiken, hebben vaak geen last van sedatie en vermoeidheid tot het geneesmiddel geleidelijk wordt afgebroken. Andere bijwerkingen veroorzaakt door het geneesmiddel op het CZS - ataxie, dysartrie, duizeligheid, nystagmus, cognitieve stoornissen - komen relatief vaak voor, vooral tegen de achtergrond van een hoge concentratie van het geneesmiddel in het bloed.

Bij kinderen en ouderen, waarbij fenobarbital wordt gebruikt, is er soms paradoxale hyperactiviteit, geen sedatie. Bij alle patiënten met het gebruik van fenobarbital kunnen enkele verschijnselen van depressie optreden, die het risico op suïcidale acties verhogen.

Idiosyncratische bijwerkingen geassocieerd met het nemen van fenobarbital omvatten overgevoeligheid, uitslag en niet vaak voorkomende hematologische en hepatische complicaties. Bij mannen die fenobarbital gebruiken, kunnen seksuele functies worden geschonden en bij vrouwen kan het seksuele verlangen verminderen. Necrose van de lever, cholestase en gastro-intestinale aandoeningen zijn zeldzaam.

Pentobarbital geïnduceerde verhoging van de lever microsomale enzymactiviteit kunnen hebben voor de vitamine D-metabolisme, wat leidt tot osteomalacie, alsook gevaar foliumzuurdeficiëntie en megaloblastische anemie. Bovendien kan langdurig gebruik van fenobarbital proliferatie van bindweefsel te induceren, hoewel een cosmetische defecten meestal niet zo opvallend als bij fenytoïne gebeuren. Proliferatie van bindweefsel geïnduceerd door toediening van fenobarbital kan leiden tot de ontwikkeling van contractuur van Dupuytren van borstels, ziekte van Peyronie, Syndrome "frozen" shoulder, diffuse gewrichtspijn in aanwezigheid of afwezigheid van handpalmen fibromatose (Ledderhouza syndroom).

Fenobarbital heeft een nadelig effect op de cognitieve functie en dit effect kan blijven bestaan, zelfs nadat het medicijn is stopgezet. Farwell (1990) ontdekte dat bij kinderen die fenobarbital gebruiken, de intelligentie factor (IE) 8,4 punten lager is dan in de controlegroep, en 6 maanden na het stoppen van het medicijn is het 5,2 punten lager dan in de controle.

Terwijl fenobarbital door de American College of Obstetrie en Gynaecologie voor de behandeling van epilepsie wordt aanbevolen tijdens de zwangerschap, te weinig aanwijzingen dat in deze situatie is het veiliger dan de meeste andere anti-epileptica. Toelating fenobarbital tijdens de zwangerschap wordt in verband gebracht met de opkomst van foetale misvormingen, waaronder traheoezofagalnyh fistel, hypoplasie van de dunne darm en longafwijkingen vingers, ventrikelsepturndefect, hypospadie, meningomyelocoele, mentale retardatie en microcefalie. Er is geen direct bewijs dat deze misvormingen in verband met het nemen van fenobarbital - dit kan worden toegeschreven aan andere gelijktijdig toegediende anti-epileptica, epilepsie zelf of andere verwante ziekten.

Fenobarbital en andere middelen voor het induceren leverenzymen (bijvoorbeeld fenytoïne ikarbamazepin), versnellen het metabolisme van stollingsfactoren zoals protrombine, wat leidt tot hemorrhagische complicaties bij de pasgeborene. Deze complicaties kunnen worden voorkomen door een toekomstige moeder van vitamine K voor te schrijven in een dosis van 10 mg oraal één week voorafgaand aan de bevalling. Aangezien de exacte geboortedatum niet kan worden voorspeld, moet vitamine K na de 8e maand van de zwangerschap worden ingenomen.

Fenobarbital is verkrijgbaar in tabletten van 15, 30, 60 en 100 mg. Bij het nemen van fenobarbital is speciale zorg nodig, omdat tabletten met verschillende doses patiënten vaak worden gezien als dezelfde "kleine witte pillen" en mogelijk ten onrechte een pil nemen met een andere dosis. Bij een volwassene wordt de behandeling meestal gestart met een dosis van 90-120 mg per dag (als er geen dosis wordt ingenomen). Hoewel 100 mg tabletten handiger zijn, is het aan het begin van de behandeling beter om 3-4 tabletten van 30 mg in te nemen: dit vergemakkelijkt een geleidelijke titratie van de dosis. Tabletten van 15 mg kunnen nuttig zijn voor een dunne titratiedosis of voor de geleidelijke stopzetting van fenobarbital, die enkele maanden kan duren, als een ernstige bijwerking geen snellere afname van het geneesmiddel vereist. Fenobarbital voor intraveneuze toediening is verkrijgbaar in verschillende doses. Intraveneus moet het medicijn worden toegediend met een snelheid van niet meer dan 100 mg / min, terwijl de mogelijkheid van respiratoire depressie en hartactiviteit moet worden overwogen. Sommige fenobarbitalpreparaten voor parenterale toediening bevatten propyleenglycol, een ingrediënt dat weefsel irriteert.

Primidon

Het is een 2-deoxy-analoog van fenobarbital. Het is effectief bij epileptische aanvallen, waarschijnlijk vanwege de twee actieve metabolieten - fenyethylmalonzuur (FEMC) en fenobarbital. Onder experimentele omstandigheden is primidon niet minder effectief dan fenobarbital op het model van aanvallen veroorzaakt door maximale elektroshock, maar minder effectief bij aanvallen veroorzaakt door pentyleentetrazol. Tegelijkertijd heeft het een voordeel ten opzichte van fenobarbital in modellen van myoklonische epilepsie.

Primidon en FEMC zijn relatief weinig levende verbindingen met een half-eliminatieperiode van 5-15 uur. Ongeveer de helft van de dosis van primidon wordt onveranderd door de nieren uitgescheiden. Het bereiken van de evenwichtsconcentratie van fenobarbital in het serum lijkt overeen te komen met het begin van het therapeutische effect van primidon. Primodon wordt goed opgenomen als het oraal inneemt. Ongeveer 25% bindt zich aan serumeiwitten. Primodon heeft ook een wisselwerking met andere geneesmiddelen, zoals fenobarbital.

Primidon wordt gebruikt voor de behandeling van partiële aanvallen, secundair gegeneraliseerde aanvallen en soms myoklonische aanvallen. Hoewel in de meeste vergelijkende studies naar de effectiviteit van een impasse tussen de primidon en fenobarbital, patiënten die primidon, vaak viel uit de studie dan patiënten behandeld met fenobarbital en carbamazepine en fenytoïne. De reden hiervoor is dat terwijl het nemen van primidon bijwerkingen (slaperigheid, misselijkheid, braken, duizeligheid) komen veel vaker voor, vooral in de eerste week van de behandeling. Patiënten die langer dan 1 maand primidon kregen toegediend, stopten niet vaker dan met de ontvangst van andere fondsen. Gedurende deze periode waren er geen significante verschillen tussen de geneesmiddelen in termen van frequentie van bijwerkingen en werkzaamheid. Ongeveer 63% van de patiënten die primidon, was er geen aanvallen na 1 jaar behandeling - ter vergelijking: aanvallen volledig regressie in 58% van de patiënten behandeld met fenobarbital, 55% van de patiënten behandeld met carbamazepine, en 48% van de patiënten die fenytoïne.

Een belangrijk kenmerk van primidon-toediening is de noodzaak van een langzame titratie van de dosis. Bij sommige patiënten die al na ontvangst van de eerste dosis zijn ontvangen, ontwikkelt zich de scherpe slaperigheid. Ernstige slaperigheid kan meerdere dagen aanhouden. In dit opzicht is de behandeling aan te raden om te beginnen met een proefdosis van 50 mg. Als de patiënt deze dosis inneemt, kan hij de volgende dosis krijgen: 125 mg, die gedurende 3-7 dagen 's nachts moet worden ingenomen. Vervolgens wordt de dosis verhoogd met 125 mg elke 3-7 dagen. De effectieve dosis voor volwassenen is gewoonlijk 250-500 mg driemaal daags. Gezien de korte halfwaardetijd van primidon en zijn metaboliet FEMK, wordt geadviseerd het medicijn binnen 24 uur fractioneel te nemen. Bij nachtelijke aanvallen kan de hele dagelijkse dosis voor de nacht worden voorgeschreven. Met dit behandelingsschema zal het fenobarbital-niveau de hele dag constant zijn.

Het therapeutische niveau van primidon in het bloed varieert van 4 tot 15 μg / ml, meestal 12 μg / ml. Vanwege de korte half-eliminatieperiode kan de concentratie van primidon gedurende de dag variëren. Sommige artsen negeren het niveau van primidon in het bloed en schatten alleen de evenwichtsconcentratie van fenobarbital, die vanwege de lange half-eliminatieperiode niet afhangt van hoe lang het duurde van het nemen van het medicijn tot het moment van bloedafname.

Gezien het grote risico van abstinentie-aanvallen, moet het medicijn met uiterste voorzichtigheid worden stopgezet. Gewoonlijk wordt het medicijn geleidelijk geannuleerd gedurende enkele maanden (met overschakelen naar tabletten die 125 mg en 50 mg bevatten), als ernstige bijwerkingen geen snellere annulering vereisen.

Bijwerkingen bij het gebruik van primidon zijn hetzelfde als bij de behandeling met fenobarbital. Deze omvatten slaperigheid, ataxie, cognitieve stoornissen, depressie, prikkelbaarheid, hyperactiviteit, gastro-intestinale stoornissen. Idiosyncratische en chronische bijwerkingen zijn identiek aan die waargenomen met fenobarbital.

Primidon is verkrijgbaar in tabletten van 50, 125 en 250 mg, evenals een suspensie voor orale toediening (250 mg in 5 ml). De vorm van primidon voor parenterale toediening in de Verenigde Staten is niet van toepassing. Patiënten die niet in staat zijn om primidon binnen te nemen, kunnen als tijdelijke maatregel parenteraal toegewezen worden aan fenobarbital. Wanneer van het ene geneesmiddel op het andere wordt overgeschakeld, moet in gedachten worden gehouden dat 250 mg primidon equivalent is aan ongeveer 30 mg fenobarbital.

Andere barbituraten

Mephobarbital (methylfenobarbital) is geïndiceerd voor de behandeling van gedeeltelijke en secondair gegeneraliseerde aanvallen en mogelijk primaire gegeneraliseerde aanvallen. Tegelijkertijd lijkt het ondoeltreffend te zijn in afwezigheden.

Bij orale toediening wordt mefobarbitol niet zo volledig als fenobarbital, dus de dosis moet 50-300% hoger zijn dan de dosis fenobarbital. Er moet ook rekening worden gehouden met het feit dat er twee racemische vormen van de verbinding zijn die verschillen in absorptie, efficiëntie en metabolisme. Ongeveer 66% van mefobarbital bindt zich aan serumeiwitten, terwijl de half-eliminatieperiode voor gebonden enantiomeren ongeveer 48 uur is. Mephobarbital wordt in de lever gemetaboliseerd en de metabolieten worden in de urine uitgescheiden. Het grootste deel van het medicijn wordt gedemethyleerd in de lever met de vorming van fenobarbital, wat het mogelijk maakt om het therapeutische niveau van fenobarbital te meten na het bereiken van een evenwichtstoestand met mefobarbital. Hoewel het metabolisme van mefobarbital andere verbindingen produceert die het resultaat zijn van aromatische hydroxylatie, is het niet bekend of deze bijdragen aan het therapeutisch effect van het geneesmiddel. De therapeutische concentratie van mefobarbital in het bloed varieert van 0,5 tot 2,0 μg / ml, maar de concentratie in het bloed van fenobarbital wordt als een meer betrouwbare indicator beschouwd, die beter correleert met het klinische effect.

De indicaties en bijwerkingen van mefobarbital zijn hetzelfde als bij fenobarbital. Hoewel sommige artsen geloven dat mefobarbital in sommige gevallen een minder uitgesproken sedatief effect heeft dan fenobarbital, wordt dit niet bevestigd in klinische onderzoeken. Net als andere barbituraten kan mefobarbital drugsverslaving veroorzaken.

Bij volwassenen is de effectieve dosis mefobarbital 400-600 mg / dag. Mephobarbital is verkrijgbaar in tabletten van 32, 50 en 100 mg. Kinderen jonger dan 5 jaar mefobarital voorgeschreven in een dosis van 50-100 mg / dag, kinderen ouder dan 5 jaar - in een dosis van 100 - 300 mg / dag. De behandeling begint meestal met een dosis die een kwart van de gebruikelijke effectieve dosis is. Als het medicijn vervolgens goed wordt verdragen, wordt de dosis elke week verhoogd tot een therapeutische dosis. Aangezien de duur van de werking mefobaritala varieert van 10 tot 16 uur, wordt deze gewoonlijk driemaal daags voorgeschreven.

Andere barbituraten (bijvoorbeeld pentobarbital of secobarbital) worden soms gebruikt in acute situaties. Barbituraten met een kortere werking dan fenobarbital zijn niet zo effectief als anti-epileptica en worden niet praktisch gebruikt voor langdurige therapie.

Carbamazepine

Het middel bij uitstek voor partiële en secondair gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. Hoewel het in staat is om ook primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen te onderdrukken, is carbamazepine niet effectief bij absences, myoklonische en atonische aanvallen. Hoewel carbamazepine in de jaren 1950 werd ontwikkeld als een chemisch analoog van tricyclische antidepressiva, is het, vanuit het oogpunt van de chemische structuur, een iminostilbeen. Carbamazepine werd oorspronkelijk getest als een antidepressivum, daarna met pijnsyndromen geassocieerd met depressie en ten slotte met neuralgie van de trigeminuszenuw. De effectiviteit van het geneesmiddel in trigeminusneuralgie diende als basis voor het testen van de effectiviteit ervan bij epilepsie, die ook werd gekenmerkt door snelle ongecontroleerde ontladingen van neuronen.

Carbamazepine vertoont activiteit op het model van maximale elektroshock, maar is niet effectief voor pentyleentetrazol-aanvallen. Tegelijkertijd is het effectiever dan fenytoïne, bij het blokkeren van aanvallen veroorzaakt door de opwindende activering van de amygdala bij proefdieren. Omdat carbamazepine uitbraken van snelle ontlading van neuronen in de plakjes van de hippocampus blokkeert, blokkeert het waarschijnlijk natriumkanalen in neuronen, net als fenytoïne. Er wordt gesuggereerd dat carbamazepine bindt aan geïnactiveerde natriumkanalen, waardoor hun overgang naar de actieve toestand wordt vertraagd. Carbamazepine beïnvloedt ook de respons van neuronen op excitatoire aminozuren, monoamines, acetylcholine en adenosine. De blokkering van presynaptische vezels, veroorzaakt door blootstelling aan natriumkanalen, kan de afgifte van een mediator daarvan verminderen en het transport van calcium in neuronen verstoren.

Carbamazepine wordt langzaam en niet volledig geabsorbeerd na inname. De concentratie in het plasma bereikt een maximum binnen 4-8 uur na toediening, maar soms strekt deze periode uit tot 24 uur, wat vooral belangrijk is bij een overdosis carbamazepine. Ongeveer 80% van carbamazepine bindt zich aan plasmaproteïnen, terwijl de concentratie van de stof in de hersenen evenredig is aan het gehalte van de vrije fractie in het bloed. Carbamazepine wordt gemetaboliseerd tot verschillende verbindingen, waarvan 10,11-epoxide de belangrijkste is, die waarschijnlijk bijdraagt tot de ontwikkeling van de therapeutische en toxische effecten van het geneesmiddel. Gelijktijdige toediening van andere middelen verhoogt de hoeveelheid carbamazepine-carbamazepine omgezet in epoxide, wat de ontwikkeling van het toxische effect kan verklaren, zelfs tegen de achtergrond van een relatief laag gehalte carbamazepine in het bloed. Indien nodig kan het bloedniveau van 10,11-epoxide worden gemeten.

Het therapeutische niveau van carbamazepine in het bloed varieert van 4 tot 12 μg / ml, hoewel sommige patiënten een hoger oxcarbazepine-niveau nodig hebben - van 8 tot 12 μg / ml. Gewoonlijk wordt het totale gehalte aan de gebonden en niet-gebonden medicijnfracties in het bloed gemeten, maar de concentratie van het ongebonden geneesmiddel kan afzonderlijk worden onderzocht. Het gehalte aan epoxide metaboliet is 10-25% van het niveau van carbamazepine, maar deze ratio kan hoger zijn bij gelijktijdige ontvangst van andere middelen.

Carbamazepine induceert microsomale enzymen van de lever. Tijdens de eerste paar weken van de behandeling kan autoinductie van het eigen metabolisme plaatsvinden. Het enzymsysteem CYP3A4 is de belangrijkste route van het metabolisme voor zowel carbamazepine als 10,11-epoxide.

De interactie van geneesmiddelen met carbamazepine is complex. Sommige middelen zijn in staat om de concentratie van 10,11-epoxide te veranderen, zonder de bloedspiegel van carbamazepine zelf te beïnvloeden. Carbamazepine kan variabel zijn in het verlagen van de concentratie van fenytoïne. Na de toevoeging van carbamazepine wordt een groter deel van het primidon omgezet in fenobarbital. Carbamazepine verhoogt ook de metabole klaring van valproïnezuur, waardoor de evenwichtsconcentratie wordt verlaagd. Bovendien carbamazepine verlaagt bloedspiegels van benzodiazepines en andere geneesmiddelen, waaronder fenothiazinen, fentanyl, tetracycline, cyclosporine A, tricyclische antidepressiva, orale contraceptiva en Coumadin. De versnelling van het metabolisme van orale anticonceptiva kan leiden tot een onverwachte zwangerschap bij een vrouw die een anticonceptivum gebruikt dat minder dan 50 μg bevat in termen van ethinylestradiol.

Bij plasmaconcentraties van carbamazepine worden beïnvloed door een aantal andere geneesmiddelen, de belangrijkste daarvan zijn erythromycine, propoxyfeen, cimetidine, isoniazide, antidepressiva - selectieve serotonineheropnameremmer. Het experimentele anti-epileptische geneesmiddel styipentol remt op significante wijze de klaring van carbamazepine en 10,11-epoxide, wat een toename van de concentratie carbamazepine in het bloed veroorzaakt. Een vergelijkbaar effect werd waargenomen bij gelijktijdige toediening van carbamazepine valproïnezuur en acetazolamide. Geneesmiddelen die hepatische microsomale enzymen (bijvoorbeeld, fenytoine, fenobarbital, primidon en felbamaat) induceren, versterken het metabolisme van carbamazepine, waardoor de concentratie ervan in plasma bij 10-30%.

Carbamazepine is werkzaam voor partiële en secondair gegeneraliseerde aanvallen en is een van de voorkeursmiddelen bij deze aandoeningen. In een groot klinisch onderzoek waarin de werkzaamheid van verschillende anti-epileptica werd vergeleken, gaf carbamazepine volledige eliminatie van toevallen bij een veel groter aantal patiënten dan andere geneesmiddelen. Hoewel carbamazepine ook voornamelijk gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen treft, met afwezigheden en myoclonische aanvallen, heeft het zelden een effect. Het is relatief ineffectief bij koortsstuipen. In de VS is carbamazepine officieel goedgekeurd voor gebruik bij kinderen ouder dan 6 jaar, maar wordt het gebruikt voor de behandeling van partiële aanvallen en bij jongere kinderen.

De therapeutische dosis carbamazepine moet langzaam worden bereikt vanwege het risico op bijwerkingen van het maagdarmkanaal en het centrale zenuwstelsel. De aanvangsdosis is gewoonlijk 100 mg driemaal daags, daarna wordt het verhoogd met 100-200 mg elke 3-7 dagen totdat een dosis van 400 mg driemaal daags (1200 mg / dag) wordt bereikt. Hoewel het soms wordt aanbevolen om de dosis te verhogen tot 1600 mg / dag en zelfs hoger, worden deze hogere doses gewoonlijk alleen gebruikt door ervaren artsen in resistente gevallen. Een consistente verhoging van de dosis carbamazepine kan tijdens de eerste paar weken vereist zijn vanwege de zelfinductie van de lever. Het medicijn kan worden gebruikt als monotherapie of in combinatie met andere anti-epileptica.

Carbamazepine wordt vooral vaak gecombineerd met fenytoïne (hoewel dit vaak leidt tot ernstige ataxie), valtroïnezuur, gabapentine, lamotrigine en soms met fenobarbital.

Hoewel carbamazepine zelf relatief weinig voorkomt bij het veroorzaken van bijwerkingen, kan het ook dezelfde idiosyncratische, dosisafhankelijke en chronische bijwerkingen hebben als bij andere anti-epileptica. Het meest ernstige idiosyncratische effect van carbamazepine is een overgevoeligheidsreactie met het optreden van huiduitslag, vaker als maculopapulaire uitslag. Minder vaak voorkomend zijn erythema multiforme, Stevens-Johnson-syndroom, epidermale necrolyse. Lymfadenopathie, vasculitis-achtig syndroom, inclusief het klinische beeld van lupus, komt soms voor met carbamazepine. Hematologische bijwerkingen zijn vrij ernstig en komen voor bij 5-10% van de patiënten. Ze moeten het aantal leukocyten en granulocyten verminderen (soms tot 2000-4000 1 mm ³ ). Bovendien kan het aantal bloedplaatjes afnemen. Dergelijke veranderingen in het bloed zijn meestal van voorbijgaande aard en nemen in de eerste weken van de behandeling af. Ze reageren op een afname van de dosis carbamazepine en zijn afhankelijk van de snelheid van de dosistitratie. Aplastische anemie treedt op bij een frequentie van 1:50 000-200 000 en is een zeer zeldzame bijwerking, die moet worden onderscheiden van een meer gebruikelijke voorbijgaande leukopenie.

Acute bijwerkingen van carbamazepine worden voornamelijk in verband gebracht met de nadelige effecten op het maag-darmkanaal en het CZS. Deze omvatten misselijkheid, diarree, ataxie, duizeligheid, duizeligheid, slaperigheid en cognitieve stoornissen. Ze kunnen allemaal worden geminimaliseerd met een langzame dosisverhoging. Verdubbeling is een zeer karakteristieke, hoewel niet unieke, bijwerking van carbamazepine. Bovendien heeft carbamazepine een uitgesproken anticholinergisch effect, waardoor een droge mond ontstaat, scheuren, tachycardie, urineretentie en obstipatie worden verminderd. Oudere patiënten zijn bijzonder gevoelig voor deze bijwerkingen.

Hoewel carbamazepine vaak wordt gedetecteerd als een stijging van de leverenzymen in het bloed, zijn hepatotoxische effecten zeldzaam. Een dergelijk toxisch effect kan de vorm aannemen van allergische granulomateuze hepatitis met cholestase of directe toxische hepatitis met levernecrose zonder cholestasis. Deze complicatie treedt meestal op in de eerste maand van de behandeling. Carbamazepine verhoogt ook de secretie van antidiuretisch hormoon, wat leidt tot een verlaging van de natriumconcentratie in het bloed.

Patiënten die carbamazepine gebruiken, wordt aanbevolen om een regelmatige bloedtest uit te voeren. Vanwege vroege meldingen van de mogelijkheid van leukopenie, suggereerden de initiële aanbevelingen een frequentere bloedcontrole, momenteel wordt het aanbevolen minder vaak te worden uitgevoerd - afhankelijk van de specifieke situatie. Het voorgestelde schema omvat een onderzoek vóór de benoeming van het geneesmiddel op 1 en 3 maanden, vervolgens - indien nodig. De bloedtest omvat een klinische bloedtest om het aantal bloedplaatjes, de bepaling van de natriumconcentratie, het niveau van leverenzymen en het totale gehalte aan carbamazepine in het bloed te bepalen.

Carbamazepine kan subklinische of, meer zelden, klinisch uitgesproken polyneuropathie veroorzaken. Sommige patiënten ontwikkelen chronische schildklierstoornissen met een afname van het niveau van de overeenkomstige hormonen en, in zeldzame gevallen, klinische tekenen van hypothyreoïdie. Bij langdurige opname verhoogt carbamazepine het gehalte aan gratis cortisol en vermindert het het niveau van luteïniserend hormoon en vrije geslachtshormonen, wat de ontwikkeling van seksuele disfunctie met het geneesmiddel kan verklaren. Carbamazepine maakt orale contraceptiva met lage hormonen niet effectief en verandert het metabolisme van vitamine D (hoewel er maar een paar meldingen zijn van klinisch tot expressie gebrachte osteomalacia veroorzaakt door carbamazepine). Carbamazepine kan de geleidbaarheid van het hart verstoren, zowel bij acute als chronische toediening. Overtreding van het hartritme kan worden voorgesteld door sinustachycardie (manifestatie van cholinolytische werking), bradyaritmie of blokkade van het geleidingssysteem van het hart. Hartaandoeningen komen vaak voor bij oudere patiënten of bij patiënten met hartaandoeningen.

De mate van verstoring van cognitieve functies onder invloed van carbamazepine is nog steeds niet duidelijk omschreven. Het wordt algemeen erkend dat carbamazepine een minder uitgesproken nadelig effect heeft op de cognitieve functie dan barbituraten en benzodiazepines. Hoewel eerdere onderzoeken aangaven dat carbamazepine minder cognitieve functies schendt dan fenytoïne, toonde een daaropvolgende analyse van deze resultaten aan dat het effect van beide geneesmiddelen op de cognitieve functie vergelijkbaar is. In geval van acute en chronische toediening van carbamazepine kunnen ook encefalopathie, delirium en paranoïde psychose voorkomen.

Carbamazepine is een teratogeen geneesmiddel en veroorzaakt soms zogenaamde kleine ontwikkelingsanomalieën, bestaande uit de ontwikkelingsstoornissen van het gezicht en de vingers. Ze hebben de neiging terug te vallen in de eerste paar jaar van hun leven. Spinale dysfasie komt voor bij niet meer dan 1% van de kinderen die geboren zijn uit moeders die carbamazepine hebben gebruikt. Hoewel de toediening van foliumzuur (0,4-1,0 mg) het teratogene effect van carbamazepine op de vorming van de foetale wervelkolom kan voorkomen, wordt dit effect niet bevestigd in gecontroleerde klinische onderzoeken.

Carbamazepine is in de VS verkrijgbaar in de vorm van kauwtabletten van 100 mg, 200 mg tabletten en een suspensie die 100 mg in 5 ml bevat. Meer recent zijn carbamazepine-capsules met verlengde afgifte gebruikt, die twee keer per dag kunnen worden ingenomen. Ze bevatten 100, 200 en 400 mg. Andere doseringsvormen van carbamazepine voor orale toediening moeten 3-4 keer per dag worden voorgeschreven. Behandeling wordt aanbevolen om te beginnen met een dosis van 100 mg driemaal, daarna wordt de dagelijkse dosis verhoogd met 100-200 mg elke 3-7 dagen met een goede verdraagbaarheid tot 1200 mg in drie verdeelde doses. De dosis kan worden verhoogd tot 1600 mg / dag en hoger, maar alleen in speciale gevallen en specialisten die ervaring hebben met het gebruik van deze stof. Hoewel er een klinische vorm van carbamazepine voor parenterale toediening is ontwikkeld, wordt deze momenteel niet in de klinische praktijk gebruikt.

[5], [6], [7], [8],

Oxcarbazepine

Structureel in de buurt van carbamazepine. De keto-groep in het molecuul van deze stof voorkomt dat carbamazepine wordt gemetaboliseerd tot 10,11-epoxide, wat het risico op bijwerkingen vermindert. Klinische studies hebben aangetoond dat oxcarbazepine een effectief en relatief veilig middel is, dat kan worden voorgeschreven aan patiënten die geen carbamazepine verdragen. Hoewel de bijwerkingen van oxcarbazepine in het algemeen vergelijkbaar zijn met carbamazepine, komen ze minder vaak voor. De uitzondering is hyponatriëmie, die vaker voorkomt bij oxcarbazepine dan bij carbamazepine.

Een recente pre-operatieve studie bij gehospitaliseerde patiënten toonde aan dat oxcarbazepine de tijd tot het begin van de vierde fit verlengt in vergelijking met placebo. Het medicijn is goedgekeurd voor gebruik in Europa en de Verenigde Staten.

Valproïnezuur (valproaat) is 2-propylvaleriaanzuur, een vetzuuranaloog met een terminale carboxylgroep. De anti-epileptische eigenschappen van valproïnezuur werden per ongeluk ontdekt. Aanvankelijk werd de stof gebruikt als een oplosmiddel voor verbindingen met een verwacht anti-epileptisch effect. Toen alle geteste geneesmiddelen effectief bleken te zijn, wat onmogelijk was, dachten de onderzoekers redelijkerwijs dat het actieve ingrediënt feitelijk een oplosmiddel was. De eerste klinische proeven met valproïnezuur werden in 1964 in Frankrijk uitgevoerd. In Frankrijk kwam het medicijn in 1967 op de farmacologische markt, in de Verenigde Staten begon het al sinds 1978 te worden gebruikt. Speciale doseringsvorm in de schaal, oplosbaar in de darm, is natrium divalproex - wordt al sinds 1983 in de praktijk gebruikt, sinds 1990 wordt het preparaat voor kinderen geproduceerd in de vorm van capsules met microkorrels. Een vorm voor intraveneuze toediening verscheen relatief recent.

Hoewel experimentele modellen en dieren hebben aangetoond dat valproïnezuur een anti-epilepticum met een breed spectrum is, is het een middel met laag potentieel met een effectieve dosis van enkele honderden milligrammen. Valproïnezuur remt aanvallen model pentilentetrazolovyh maximale elektroshock convulsies en bij proefdieren en de therapeutische index van het geneesmiddel in dit geval 8,4, wat overeenkomt met fenytoïne, fenobarbital en carbamazepine. Valproïnezuur is iets effectiever bij pentyleentetrazol-aanvallen dan in het maximale elektroshockmodel, waardoor het mogelijk is om de werkzaamheid te voorspellen in afwezigheid van epilepsie. Het remt ook chemisch geïnduceerde aanvallen, evenals aanvallen die het resultaat zijn van het Kindling-effect.

In hoge doses remt valproïnezuur succinemeli-aldehyde dehydrogenase, een enzym dat betrokken is bij het metabolisme van GABA. Dit effect vereist echter een hogere concentratie valproïnezuur dan gewoonlijk in de hersenen wordt aangemaakt. Een variabel effect wordt ook waargenomen met betrekking tot het vermogen om door GABA-receptor gemedieerde remmende postsynaptische potentialen te potentiëren. Het effect van valproaat is in veel opzichten vergelijkbaar met het effect van fenytoïne en carbamazepine. Al deze geneesmiddelen remmen snelle herhaalde ontladingen van gedepolariseerde neuronen, mogelijk als gevolg van interactie met de natriumkanalen van neuronen. Interactie met de laagdrempelige calciumstroom die verantwoordelijk is voor herhaalde ontladingen van thalamische pacemakers kan ten grondslag liggen aan de effectiviteit van het geneesmiddel bij afwezigheid. Momenteel worden andere mogelijke effecten van het geneesmiddel onderzocht, waaronder het effect op calciumkanalen en het vermogen om transmissie gemedieerd door exciterende aminozuren te blokkeren.

Valproaat-natrium en divalproex worden na inname gemakkelijk geabsorbeerd, terwijl de concentratie in het plasma een piek bereikt 1-2 uur na inname. Hoewel de absorptie goed is bij inname met voedsel - in dit geval bereikt de concentratie een piek met een vertraging van 4-5 uur. Het gemak van absorptie maakt het mogelijk om een oplaaddosis valproïnezuur toe te dienen via een nasogastrische buis in kritieke toestanden. In dit geval is de dosis ongeveer 20 mg / kg. Wanneer rectale toediening van valproïnezuur ook gemakkelijk wordt geabsorbeerd en in dezelfde dosis wordt toegediend. Na absorptie wordt natriumvalproaat voor 85-95% gebonden aan plasmaproteïnen, maar alleen de niet-gebonden vorm dringt de hersenen binnen. De half-eliminatieperiode uit plasma varieert van 5 tot 16 uur, in dit geval ligt het therapeutische niveau in het serum gewoonlijk in het bereik van 50 tot 100 μg / ml. Ernstige aanvallen kunnen echter hogere concentraties in het bloed vereisen - tot 150 μg / ml.

Valproïnezuur wordt gemetaboliseerd door conjugatie met glucuronzuur in de lever en daaropvolgende uitscheiding in de urine. Uitgangsverbinding ook geconjugeerd met carnitine, glycine en co-enzym A. Gedeeltelijk valproïnezuur ondergaat oxidatie in mitochondria twee oxidatieve metabolieten - 2-propyl-2-pentenoivoy zuur en 2-propyl-4-pentenoivoy zuren die anti-epileptische activiteit bezitten. Gemeend wordt dat de eerste, ook bekend als 2-N-valproïnezuur is gedeeltelijk verantwoordelijk voor de therapeutische en toxische effecten van valproaat. Hoewel de effectiviteit vaak gedurende 1-2 weken na uitgangsverbinding verdwenen uit het bloed, het is niet bekend of dit wordt verklaard door de accumulatie van 2-N-valproïnezuur bindende valytroevoy zure metabolieten of weefsels met enige langdurige fysiologische veranderingen.

Valproïnezuur verschilt van de meeste traditionele anti-epileptica door het blokkeren, in plaats van induceren, van hepatische microsomale enzymen, waardoor de kans op bepaalde geneesmiddeleninteracties groter wordt. Dus, met de benoeming van valproïnezuur, is de serumconcentratie van fenobarbital, niet-gebonden fenytoïne, lamotrigine en soms ethosuximide verhoogd. Bij het toevoegen van valproïnezuur aan fenobarbital moet de dosis barbituraat met ongeveer een derde worden verlaagd. Tegelijkertijd verlaagt valproïne, in een evenwichtstoestand, de serumconcentratie van carbamazepine, het totale fenytoïne, en verhoogt het de fractie van carbamazepine die wordt gemetaboliseerd om een 10,11-epoxide te vormen. De meeste andere anti-epileptica verhogen de hepatische klaring van valproïne, waardoor het niveau in het bloed wordt verlaagd. Daarom kan de toevoeging van fenytoïne, fenobarbital, primidon, carbamazepine of felbamaat gepaard gaan met een afname van de concentratie valproïnezuur.

Valproïnezuur is een anti-epilepticum met een breed werkingsspectrum, aangetoond door afwezigheid, partiële en secondair gegeneraliseerde aanvallen, evenals enkele aanvallen van myoklonische en atonische aanvallen. Het is het favoriete medicijn bij de behandeling van gegeneraliseerde aanvallen bij patiënten met juveniele myoclonische epilepsie. Valytriumzuur kan zowel als ionotherapie worden gebruikt als in combinatie met andere anti-epileptica, meestal fenytoïne of carbamazepine.

Behandeling met valproïnezuur moet geleidelijk worden gestart, voornamelijk vanwege de mogelijkheid van bijwerkingen van het maagdarmkanaal, die ernstig zijn als het geneesmiddel direct in een hoge dosis wordt voorgeschreven. Hoewel gewoonlijk de behandeling wordt aanbevolen vanaf een dosis van 15 mg / kg / dag in drie verdeelde doses, gezien de bestaande doseringsvormen van het geneesmiddel, is het handiger om 125 mg 2 of 3 keer per dag voor te schrijven. Vervolgens wordt de dosis verhoogd met 125-250 mg elke 3-7 dagen, afhankelijk van de ernst van de aanvallen en bijwerkingen. De effectieve dosis bij volwassenen is 250-500 mg oraal 3 keer per dag, of ongeveer 30 mg / kg / dag. De aanbevolen maximale dosis is 60 mg / kg / dag. De therapeutische concentratie in het serum is 50-100 μg / ml, hoewel het in ernstige gevallen soms moet worden verhoogd tot 150 μg / ml.

Valproaat veroorzaakt huiduitslag bij 1-5% van de patiënten. Huiduitslag gaat soms gepaard met koorts en lymfadenopathie. Hepatotoxisch effect is een meer serieuze idiosyncratische effect, meestal ontwikkelen binnen 3 maanden na aanvang van de behandeling. Hoewel verhoogde leverenzymen vaak worden opgespoord, is hepatotoxiciteit zeldzaam. Analyse van sterfgevallen door leverbeschadiging wees uit dat ze voorkomen met een frequentie van 1:50 000 per jaar. Hoewel deze indicator over het algemeen relatief laag is, is de kans op een letale uitkomst als gevolg van ernstige leverbeschadiging bij patiënten onder de 3 jaar 1: 600. De 9e omstandigheid moet in aanmerking worden genomen bij het toedienen van valproïnezuur in deze leeftijdsgroep. Daarentegen is er bij volwassenen die monotherapie met valproïnezuur krijgen geen hepatotoxisch effect met een dodelijke afloop.

Tegen de achtergrond van valproïnezuurtherapie worden ook sporadische gevallen van hemorrhagische pancreatitis en cystische fibrose opgemerkt. Acute idiosyncratische hematologische effecten bestaan voornamelijk in trombocytopenie en remming van de aggregatie van bloedplaatjes. Neutropenie en onderdrukking van het beenmerg zijn zeldzame bijwerkingen van valproïnezuur.

Aan het begin van de behandeling bijwerkingen zijn voornamelijk geassocieerd met de disfunctie van het maagdarmkanaal en omvatten misselijkheid, braken, epigastrische pijn, diarree. Bij de toepassing beklede tabletten lossen in de darmen, en waarbij het geneesmiddel met maaltijden deze bijwerkingen komen minder vaak voor. Bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel zijn minder uitgesproken dan bij het nemen van fenobarbital, fenytoïne of carbamazepine, hoewel sommige patiënten met een duidelijke sedatie, ataxie, dubbelzien, duizeligheid, of, meer zelden, encefalopathie of hallucinaties. Posturale tremor bij het valproïnezuur is meer uitgesproken dan bij de behandeling van andere anti-epileptica.

Bij langdurige opname is de belangrijkste bijwerking die het verdere gebruik van het geneesmiddel beperkt, een neiging tot toename van het lichaamsgewicht, minder vaak neemt het af. Het mechanisme om het lichaamsgewicht te verhogen blijft onduidelijk. Sommige deskundigen geloven dat de belangrijkste rol wordt gespeeld door de remming van bèta-oxidatie van vetzuren en een toename van de eetlust. Bij langdurig gebruik van valproaat zijn perifeer oedeem en alopecia mogelijk, bij sommige patiënten is er amenorroe en een verminderde seksuele functie.

Valproïnezuur veroorzaakt vaak hyperammoniëmie, wat niet noodzakelijk de leverfunctiestoornis weerspiegelt en kan worden geassocieerd met een blokkering van het stikstofmetabolisme. Carnitine, betrokken bij het transport van vetzuren door mitochondriale membranen, kan de stikstofbalans herstellen, hoewel er geen bewijs is dat het doel van deze verbinding effectief is in afwezigheid van zijn tekort.

Valproïnezuur heeft een teratogeen effect. Meldingen van ontwikkelingsstoornissen van de neurale buis bij kinderen van wie de moeders tijdens de zwangerschap valproïnezuur kregen, verschenen voor het eerst in 1981. In het algemeen treedt disfunctioneel syndroom op bij 1-2% van de kinderen van wie de moeder het medicijn nam tijdens het eerste trimester van de zwangerschap. Er wordt aangenomen dat het nemen van foliumzuur het risico op deze complicatie vermindert. Een klein percentage van de nakomelingen heeft ook andere kleine anomalieën in de ontwikkeling van het gezicht en de vingers.

In de Verenigde Staten is valproïnezuur verkrijgbaar in de vorm van 250 mg tabletten en een stroop met 250 mg natriumzout van valproïnezuur in 5 ml van de oplossing. Valproïnezuurderivaat divalproexnatrium is beschikbaar in de vorm van capsules met 125 mg microgranules en 125, 250, 500 mg tabletten met verlengde afgifte. Onlangs is ook een vorm voor parenterale toediening (100 mg / ml in een flacon van 5 ml) ontwikkeld. Parenteraal wordt het geneesmiddel toegediend door infusie met een snelheid van 20 mg / min in een dosis die equivalent is aan die oraal toegediend.

Suktsinimidы

Ethosuximide, chemisch dicht bij fenytoïne, is het favoriete medicijn tegen afwezigheden (petit mal).

Ethosuximide blokkeert pentylenetetrazol-aanvallen, maar geen aanvallen veroorzaakt door maximale elektroshock of Kindling-activering van de amygdala. Het is ook relatief ineffectief bij aanvallen veroorzaakt door bicuculline, N-methyl-D-aspartaat, strychnine of allylglycine.

Het werkingsspectrum van ethosuximide is smaller dan dat van de meeste andere anti-epileptica. Het is effectief, voornamelijk bij afwezigheden van ethosuximide en, in mindere mate, bij aanvallen van myoklonische en atonische aanvallen, maar heeft geen effect op andere soorten aanvallen. Deze selectiviteit van actie geeft aan dat het geneesmiddel voornamelijk het thalamocorticale regulerende systeem beïnvloedt dat ritmische piekgolfactiviteit genereert. Thalamische neuronen systemen hebben een speciaal type ionenkanaal - laagdrempelige calciumkanalen T-type, dat neuronale ontlading veroorzaakt bij het veranderen van de membraanpotentiaal - op het moment dat de relatieve depolarisatie hyperpolarisatie vervangen. Ethosuximide blokkeert deze laagdrempelige calciumkanalen gedeeltelijk en kan daardoor de piekgolfactiviteit die door het thalamocorticale systeem wordt gegenereerd, remmen.

Hoewel verschillende hypotheses zijn voorgesteld om de heilzame werking van ethosuximide met afwezigheden uit te leggen, kon geen van hen niet worden bevestigd. Zo hebben we aangenomen dat het effect van ethosuximide gekoppeld aan zijn vermogen om de synthese van GABA in de hersenen, alsook de activiteit van natrium-kalium-ATP-afhankelijke kanalen in het membraan te remmen, maar deze actie wordt alleen waargenomen bij zeer hoge concentraties, die gewoonlijk niet wordt bereikt in de hersenen waarbij rekening de drug. Impact op de GABAergic, glutamaat, en dopaminerge transmissie is niet voldoende om de werking van ethosuximide verklaren.

Ethosuximide - in water oplosbare stof, die gemakkelijk wordt geabsorbeerd na inname. De maximale concentratie in het bloed wordt 1-4 uur na toediening bereikt. Bij de toepassing van de siroop formulering is sneller dan de receptie capsules geabsorbeerd. Ethosuximide verdeeld in de ruimte overeenkomt met het totale watervolume in het lichaam, waarbij ten minste 10% van het geneesmiddel bindt aan serumeiwitten. Het gaat gemakkelijk door de bloed-hersenbarrière, zodat de concentratie in de cerebrospinale vloeistof ongeveer gelijk aan de serumconcentratie. Pediatrische eliminatiehalfwaardetijd ethosuximide 30-40 uur bij volwassenen - 40-60 uur Ongeveer 20% ethosuximide onveranderd in de urine en de rest wordt gemetaboliseerd hoofdzakelijk door oxidatie .. Geïdentificeerd 4 metaboliet gevormd met deelname van het leverenzym CYP3A-systeem. Ze zijn allemaal farmacologisch inactief. Ethosuximide veel mindere mate dan andere anti-epileptica, wisselwerking met andere drugs, aangezien slechts een gering deel bindt aan serumeiwitten. Wordt waargenomen interactie tussen ethosuximide, enerzijds, en fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine, valproïnezuur, anderzijds echter deze interactie wordt waargenomen is niet constant en heeft meestal klinische betekenis. In de voering het geneesmiddel gewezen op de mogelijkheid van verhoging van de serumconcentratie van fenytoïne door toevoeging van ethosuximide.

Ethosuximide is geïndiceerd bij afwezigheid. Hoewel er geen formele leeftijdsgrenzen zijn in verband met deze indicatie, komen dergelijke aanvallen gewoonlijk voor bij kinderen die het vaakst ethosuximide worden voorgeschreven. Eerder werd ethosuximide ook gebruikt in combinatie van afwezigheden en tonisch-klonische aanvallen, meestal samen met fenytoïne. Op dit moment, in dit geval, in de regel toevlucht tot motorische therapie met valproïnezuur. Vanwege de mogelijkheid van hepatotoxisch effect bij kinderen met valproïnezuur, de relatief hoge kosten, blijft ethosuximide het voorkeursmedicijn voor epilepsie, dat alleen door afwezigheid tot uiting komt. Valproïnezuur is het favoriete medicijn als combinaties van afwezigheid met andere soorten aanvallen of atypische afwezigheden.

Bij patiënten van 3-6 jaar is de aanvangsdosis van ethosuximide 250 mg eenmaal daags (in de vorm van capsules of siroop). Elke 3-7 dagen wordt de dosis verhoogd met 250-500 mg, meestal tot 20 mg / kg / dag. De therapeutische concentratie in het bloed is gewoonlijk 40 tot 100 μg / ml, maar in resistente gevallen moet deze worden verhoogd tot 150 μg / ml. Deze verhouding ligt dicht bij de therapeutische concentratie van valproïnezuur. Vanwege de lange half-eliminatieperiode kan ethosuximide eenmaal daags worden ingenomen. Echter, wanneer bijwerkingen (misselijkheid, braken) optreden, is het raadzaam om van 2 naar 4 keer te wisselen. Fractionele toediening is nuttig aan het begin van de behandeling, waardoor bijwerkingen kunnen worden beperkt. Het meest voorkomende dosisafhankelijke effect van ethosuximide is ongemak in de buik. Bovendien kan het medicijn anorexia, gewichtsverlies, slaperigheid, duizeligheid, prikkelbaarheid, ataxie, vermoeidheid, hik veroorzaken. Een klein deel van de kinderen ervaart psychiatrische bijwerkingen in de vorm van gedragsveranderingen, agressie, minder hallucinaties, waanideeën of ernstige depressie. Het effect van ethosuximide op cognitieve functies werd in slechts enkele onderzoeken geëvalueerd. Het is blijkbaar minder belangrijk dan dat van barbituraten.

Idiosyncratische bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van ethosuximide omvatten huiduitslag, erythema multiforme, Stevens-Johnson-syndroom. Af en toe veroorzaakt ethosuximide, net als andere anti-epileptica, een lupusachtig syndroom. Onder de ernstigste, maar zeldzame bijwerkingen van ethosuximide, is het noodzakelijk om de onderdrukking van hematopoëse, waaronder aplastische anemie en trombocytopenie, om te keren. Met het oog op deze mogelijkheid wordt periodieke klinische bloedanalyse aanbevolen bij de behandeling van geneesmiddelen. De afname van het aantal granulocyten is eerder een dosisafhankelijke tijdelijke respons, eerder dan de initiële manifestaties van aplastische anemie, maar deze bijwerking vereist regelmatige monitoring.

Bijwerkingen met langdurig gebruik van ethosuximide worden minder vaak waargenomen dan bij het gebruik van andere anti-epileptica. Er zijn afzonderlijke beschrijvingen van gevallen van thyroïditis, immune nierbeschadiging, een verlaging van de serumspiegel van corticosteroïden, extrapiramidale stoornissen. Er zijn gevallen waarin ethosuximide bijdroeg aan de toename van aanvallen. Dit effect kan optreden bij patiënten met atypische afwezigheid en veroorzaken voordien niet gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen, maar steeds verslechterende toestand waargenomen bij patiënten met myoclonische en partiële aanvallen.

Ethosuximide kan teratogene effecten, die wordt vergemakkelijkt door de afwezigheid van binding aan serumeiwitten en hydrofiliciteit penetratie van het geneesmiddel bevorderen door de placenta en in de moedermelk veroorzaken. Hoewel er geen duidelijk bewijs van het vermogen van ethosuximide (los van andere anti-epileptica) induceren teratogenese, tijdens de zwangerschap, moet deze medicatie alleen worden gebruikt wanneer het therapeutisch effect is duidelijk opwegen tegen het risico van mogelijke complicaties.

Ethosuximide moet geleidelijk worden verwijderd om te voorkomen dat er meer afwezigheid ontstaat of dat er een verzuimstatus lijkt.

In de VS is ethosuximide verkrijgbaar in capsules van 250 mg en een siroop met 250 mg in 5 ml. De aanvangsdosis bij kinderen van 3 tot 6 jaar is 250 mg per dag, bij personen ouder dan 6 jaar, 500 mg. De dagelijkse dosis wordt verhoogd met 250 mg elke 3-7 dagen totdat een therapeutisch of toxisch effect wordt bereikt, tot een maximum van 1,5 g / dag. Hoewel de behandeling gewoonlijk begint met een 2-3-voudige toediening van het geneesmiddel, kan in de toekomst een goede verdraagbaarheid van de patiënt worden overgedragen op een enkele dosis van het geneesmiddel. De optimale dosis is gewoonlijk 20 mg / kg / dag.

Andere succinimiden

Naast ethosuximide worden in de klinische praktijk twee andere succinimiden, metsuksimide en fensuximide gebruikt. Ethosuximide is iets actiever dan andere succinimiden in het model van pentyleentetrazol-aanvallen bij proefdieren en is dienovereenkomstig effectiever voor afwezigheden bij de mens. In contrast, metsuksimid - de meest effectieve van succinimiden bij aanvallen, veroorzaakt door maximale elektrische schok. Dit stelt ons in staat om het aan te bevelen als tweedelijnsgeneesmiddel bij de behandeling van partiële aanvallen.

Metsuximide wordt na inname goed geabsorbeerd, waarbij de concentratie in het bloed maximaal 1-4 uur na toediening maximaal wordt. Het medicijn wordt snel gemetaboliseerd in de lever en uitgescheiden in de urine. De actieve metaboliet, N-desmethylmetussuximide, heeft een half-eliminatieperiode van 40 tot 80 uur, verschillende andere metabolieten kunnen ook een klinisch effect hebben. Het werkingsmechanisme van metsuximide is waarschijnlijk vergelijkbaar met ethosuximide.

Metsuximide is geïndiceerd voor afwezigheid en wordt in deze aandoening gebruikt als geneesmiddel op de tweede of derde lijn. Metsuximide wordt ook gebruikt voor de behandeling van complexe partiële aanvallen die resistent zijn tegen therapie. De behandeling begint gewoonlijk met een dosis van 300 mg / dag en wordt vervolgens elke 1-2 weken met 150-300 mg / dag verhoogd totdat therapeutische of toxische effecten worden bereikt, tot 1200 mg / dag. De serumconcentratie van metsuximide is meestal zo klein dat het niet kan worden gemeten; de therapeutische concentratie van N-desmethylmethoxysuimide varieert van 10 tot 50 μg / ml. Metsuximide verhoogt de serumconcentratie van fenytoïne en fenobarbital en verbetert ook de omzetting van carbamazepine in 10,11-epoxide.

Bijwerkingen die gepaard gaan met het nemen van metsuximide komen relatief vaak voor en omvatten slaperigheid, duizeligheid, ataxie, gastro-intestinale stoornissen, een afname van het aantal bloedcellen, huiduitslag (met inbegrip van het Stevens-Johnson-syndroom). Andere bijwerkingen zijn mogelijk dan die veroorzaakt door ethosuximide.

Fensuksimid weergegeven bij afwezigheid, maar kan soms worden gebruikt als een tweede of derde geneesmiddel voor andere soorten aanvallen. Het medicijn is verkrijgbaar in capsules van 500 mg. De aanvangsdosis is gewoonlijk 500 mg / dag, vervolgens wordt het elke 3-7 dagen verhoogd totdat het effect wordt bereikt, maximaal bij volwassenen tot 1 g driemaal daags. Bijwerkingen zijn hetzelfde als bij gebruik van ethosuximide en metsuximide.

Felbamaat

Felbamaat - 2-fenyl-1,3-propaandiol-dicarbamaat - was het eerste anti-epileptische geneesmiddel dat na valproïnezuur in de wijde praktijk werd ingebracht. Op dit moment is het voorafgaand aan het voorschrijven van het medicijn noodzakelijk om de patiënt te waarschuwen voor mogelijke bijwerkingen en geïnformeerde toestemming van hem te verkrijgen. In de afgelopen jaren is de populariteit van het medicijn enigszins toegenomen.

Felbamaat werd ontwikkeld als een analoog van meprobamaat - kalmerend middel, wordt op grote schaal gebruikt voor de komst van benzodiazepines. Felbamaat actief tegen convulsies geïnduceerd door maximale elektroshock bij muizen en ratten, alsook pentilentetrazolovyh convulsies, hoewel in het laatste geval is het minder effectief. Felbamaat blokkeert ook aanvallen veroorzaakt door andere convulsieve, inhibeert activatie van de amygdala kindling, reduceert de focale motorische aanvallen bij muizen als gevolg van blootstelling aan aluminium schdroksida in de cerebrale cortex. In toxicologische studies bij dieren felbamaat beveiliging werd opgemerkt, wat leidde tot een vals vertrouwen in de goede verdraagzaamheid.

Felbamate interageert met de natriumkanalen van neuronen en receptoren van exciterende aminozuren. Het effect van felbamaat op natriumkanalen is vergelijkbaar met dat van carbamazepine en fenytoïne. Felbamate remt langdurige ontladingen van neuronen, waarschijnlijk vanwege het feit dat dit de periode verlengt gedurende welke het kanaal zich in een inactieve toestand bevindt. Felbamate blokkeert ook de glycine-bindingsplaats, die de activiteit van gluta-maat-NMDA-type receptoren in de hersenen reguleert. Daarnaast blokkeert felbamate quizvalente glutamaatreceptoren direct. Vanwege deze effecten kan felbamaat neuroprotectieve en anti-epileptische effecten hebben.

Felbamate wordt goed geabsorbeerd na inname, ondanks beperkte oplosbaarheid in water. Door zijn lipofiliciteit het gemakkelijk de bloed-hersenbarrière en het niveau van de vloeistof ongeveer overeenkomt met de serumconcentratie. Ongeveer 25% van de dosis is geassocieerd met serumeiwitten; de half-eliminatieperiode varieert van 1 tot 22 uur. Terwijl het geneesmiddel blijkbaar niet de enzymen die verantwoordelijk zijn voor zijn eigen metabolisme bij patiënten induceert die andere middelen die microsomale enzymen eliminatiehalfwaardetijd felbamaat te induceren kan worden verminderd van 20 tot 14 uur. Het geschatte volume felbamaatverdeling is 0,8 l / kg. Hoewel een duidelijke overeenkomst tussen de concentratie van het geneesmiddel en het therapeutische effect niet kon worden gedetecteerd, kunnen klinische proeven yukazyvayut dat therapeutische concentratiebereik van 40 tot 100 microgram / ml.

Felbamaat ondergaat het metabolisme van de eerste orde met het hepatische microsomale enzymsysteem. Het induceert hepatische microsomale enzymen en kan het metabolisme van andere geneesmiddelen die dienen als substraten voor dezelfde enzymen versterken. Onder de metabolieten van felbamaat bevinden zich monocarbamaat en geconjugeerd felbamaat, evenals verschillende andere verbindingen die in een kleinere hoeveelheid zijn gevormd. Ongeveer 50% van de geabsorbeerde dosis wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.

Interactie van felbamaat met andere geneesmiddelen kan van groot klinisch belang zijn. Over het algemeen verhoogt het de serumconcentratie van andere anti-epileptica, met name fenytoïne, valproïnezuur en barbituraten, met 20-50%. In combinatie met carbamazepine neemt de concentratie carbamazepine zelf af, maar het niveau van 10,11-epoxide neemt gewoonlijk toe. Sommige van deze interacties vinden plaats op het niveau van het epoxide-hydrolase-enzym, dat betrokken is bij het metabolisme van carbamazepine, 10,11-epoxide en fenytoïne. Aan de andere kant verhogen fenytoïne en carbamazepine het metabolisme van felbamaat, wat leidt tot een verlaging van het serumgehalte met 15-30%. Felbamate beïnvloedt ook de serumconcentratie van sommige andere geneesmiddelen, vooral als ze strijden om dezelfde microsomale enzymen. Van bijzonder belang is het feit dat felbamaat het metabolisme van Coumadin vertraagt en het effect ervan kan versterken.

De effectiviteit van felbamaat werd voornamelijk geëvalueerd met partiële aanvallen met of zonder secundaire generalisatie. Dit was het eerste anti-epilepticum dat werd gebruikt om de pre-operatieve test uit te voeren - hij werd aan de patiënt voorgeschreven aan het einde van de pre-operatieve controle. Het medicijn veroorzaakte een positief effect bij 40-45% van de patiënten met partiële aanvallen. De effectiviteit van felbamaat bij partiële aanvallen in vergelijking met valproïnezuur werd aangetoond in een onderzoek bij poliklinische patiënten. In een andere studie werd aangetoond dat het effectief was bij patiënten met het Lennox-Gastaut-syndroom bij patiënten met polymorfe (tonische, atonische en andere) aanvallen die resistent waren tegen eerder gebruikte anti-epileptica. In kleine klinische onderzoeken is ook aangetoond dat felbamaat ook nuttig kan zijn bij afwezigheid en juveniele myoclonische epilepsie, waardoor het kan worden beschouwd als een anti-epilepticum met een breed spectrum.

Felbamate is verkrijgbaar in tabletten van 400 en 600 mg. Gezien het gevaar van een ernstig toxisch effect, dient het geneesmiddel alleen te worden toegediend nadat andere therapeutische opties niet effectief zijn gebleken. Afhankelijk van de urgentie van de situatie begint de behandeling met een dosis van 300 of 600 mg 2 maal per dag. Vervolgens wordt de dosis elke 1-2 weken met 300 - 600 mg verhoogd, meestal tot 1200 mg 3 maal per dag. Sommige patiënten hebben lagere doses nodig om het effect te bereiken, terwijl andere patiënten een verhoging van de dosis tot 4.800 mg / dag of een individuele tolerantiedrempel vereisen. Bij kinderen is de aanvangsdosis 15 mg / kg / dag, daarna wordt deze wekelijks verhoogd met 30-45 mg / kg / dag, maximaal tot 3000 mg / dag. Inname van het medicijn samen met voedsel kan de kans op bijwerkingen van het maagdarmkanaal verminderen. Bij patiënten die felbamaat gebruiken, is een regelmatige klinische analyse van bloed- en levermonsters noodzakelijk.

In toxicologische onderzoeken bij ratten werd de fatale dosis felbamaat niet bepaald, omdat zelfs een grote dosis van het geneesmiddel geen gevaarlijke complicaties veroorzaakte. Niettemin bleek na de introductie in de praktijk dat het medicijn zeer ernstige bijwerkingen bij patiënten kan veroorzaken. Dosisgerelateerde bijwerkingen zijn gastro-intestinale stoornissen, gewichtsverlies, hoofdpijn, slapeloosheid en gedragsveranderingen bij kinderen. Felbamate heeft een minder schadelijk effect op de cognitieve functie en de algehele activiteit dan andere anti-epileptica. In feite kan het zelfs het leren en het geheugen verbeteren. Terwijl voor sommige patiënten gewichtsverlies een wenselijk effect kan zijn, is dit effect voor anderen ongunstig. Wanneer slapeloosheid verschijnt, moet de laatste dosis van het medicijn vaak overdag worden verplaatst. Vanwege de mogelijkheid van misselijkheid, moet het middel met voedsel of sucralfaat worden ingenomen. Gebruik bij hoofdpijn conventionele pijnstillers. De kans op bijwerkingen bij het gebruik van felbamaat is veel hoger wanneer het wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen, wat wordt bepaald door de mogelijkheid van geneesmiddelinteractie.

Ongeveer 1500 patiënten waren betrokken bij klinische onderzoeken met felbamaat voorafgaand aan vrijgave op de markt, waaronder 366 mensen die de drug innamen in twee studies die de effectiviteit van monotherapie evalueerden. Gemiddeld namen patiënten in deze studies het medicijn ongeveer 1 jaar in beslag. 12% van de patiënten trok zich terug uit klinische studies vanwege bijwerkingen. Bovendien waren er geen significante afwijkingen in klinische bloedonderzoeken of leverfunctietesten, behalve enkele gevallen van voorbijgaande leukopenie, trombocytopenie of anemie. In klinische onderzoeken werd geen geval van aplastische anemie opgemerkt. Tot op heden zijn echter 31 gevallen van aplastische anemie geassocieerd met felbamaat gemeld. Allemaal dateren uit 1994. Voor de periode 1995-1997 heeft de fabrikant geen informatie verstrekt over eventuele aanvullende gevallen. Gemiddeld werd aplastische anemie gediagnosticeerd 6 maanden na de start van felbamaat (de spreiding was 2,5 tot 12 maanden). De meeste patiënten die deze complicatie ontwikkelden hadden eerdere immunologische aandoeningen, anderen hadden ernstige ziektes of eerdere episodes van hematologische complicaties bij het gebruik van andere anti-epileptica. Niettemin werd geen specifieke prognostische factor gevonden die de ontwikkeling van aplastische anemie vooraf bepaalde. Van de 31 patiënten met aplastische bloedarmoede stierven er 8 aan deze complicatie.

Bij 14 patiënten met felbamaatbehandeling ontwikkelde zich een ernstig hepatotoxisch effect in 0,5-10 maanden. Hoewel de meeste van deze patiënten gelijktijdig meerdere geneesmiddelen innamen, namen verschillende alleen felbamaat in.

Het risico op aplastische anemie en leverbeschadiging beperkte het gebruik van felbamaat aanzienlijk en leidde er bijna op dat het medicijn uit de handel werd genomen. Veel patiënten en hun steungroepen waren echter van mening dat het in sommige gevallen de enige effectieve en verdraagbare remedie was, en drongen erop aan dat felbamaat beschikbaar blijft. Gezien het risico zijn patiënten echter verplicht een informed consent te ondertekenen voorafgaand aan de benoeming van felbamate. De fabrikant beveelt aan om elke 1-2 weken een klinische bloedtest en levertesten uit te voeren op een achtergrond van het nemen van felbamaat, hoewel dit voor de meeste patiënten ongemakkelijk is. Aangenomen wordt dat het risico op complicaties na een jaar behandeling afneemt en dat de behoefte aan laboratoriummonitoring vervolgens wordt verminderd. Bovendien zijn er geen aanwijzingen dat laboratoriumbewaking de kans op het ontwikkelen van aplastische anemie of een hepatotoxisch effect vermindert. Niettemin moeten de arts en de patiënt een laboratoriumcontroleschema ontwikkelen dat voor beide geschikt zou zijn. Patiënten en hun familieleden moeten ook worden gewaarschuwd voor de noodzaak om onmiddellijk te melden wanneer ongebruikelijke infecties, bloedingen, blauwe plekken, bleekheid of geelzucht optreden.

Felbamaat wordt afgegeven in de vorm van tabletten van 400 en 600 mg en een suspensie voor orale toediening die 600 mg in 5 ml bevat.

[9], [10], [11], [12], [13], [14],

Gabapentine

Gabapentine - 1-aminomethylcyclohexaanacetaat - werd in 1993 in de VS geïntroduceerd. Het medicijn is een analoog van GABA en de cyclohexaanringstructuur is ontworpen om de penetratie in de hersenen te vergemakkelijken. Gabapentine wordt gebruikt als een hulpmiddel voor gedeeltelijke en secondair gegeneraliseerde aanvallen, evenals voor een verscheidenheid aan aandoeningen van niet-epileptische aard, waaronder pijnsyndromen, bipolaire stoornis, rustelozebenensyndroom.

Hoewel gabapentine werd ontwikkeld als een analoog van GABA, heeft het een lage affiniteit voor GABA-receptoren en enzymen die verantwoordelijk zijn voor de synthese en afbraak van deze neurotransmitter. Het heeft ook minimaal effect op de rem postsynaptische potentialen gemedieerd door GABA. Er wordt gesuggereerd dat de werking van gabapentine geassocieerd is met een verhoging van de intracellulaire concentratie van GABA, vanwege het effect op het aminozuurtransportsysteem. Dit systeem, dat grote neutrale aminozuren draagt, zoals L-fenylalanine en leucine, wordt aangetroffen in de membranen van neuronen en gliacellen. Het mechanisme van interactie van gabapentine met een drager in de dunne darm en de hersenen wordt nog steeds bestudeerd. De bindingsplaatsen van radioactief gabapentine in de hersenen verschillen van die waarmee bekende neurotransmitters en neuromodulatoren een wisselwerking hebben. De hoogste binding van gabapentine wordt waargenomen in de oppervlaktelagen van de neocortex, de dendritische gebieden van de hypocamp en de moleculaire laag van het cerebellum. In experimentele modellen wordt opgemerkt dat het maximale anticonvulsieve effect een paar uur na intraveneuze toediening ontstaat. Deze tijd kan nodig zijn om gabapentine om te zetten in een andere stof of om een effectieve geneesmiddelconcentratie te bereiken in een kritieke celsector. Hoewel gabapentine enig effect heeft op de natriumkanalen van neuronen, de afgifte van monoaminen en calciumionkanalen in de hersenen, is het onwaarschijnlijk dat het therapeutische effect ervan met deze mechanismen werd geassocieerd. Er wordt gesuggereerd dat gabapentine kan interageren met de aminozuren van de Krebs-cyclus, waardoor de hoeveelheid glutamaat die door neuronen wordt afgegeven, wordt beïnvloed. Er wordt ook aangenomen dat gabapentine in sommige situaties neuroprotectieve effecten kan hebben.

Op experimentele modellen blokkeert gabapentine ook actieve aanvallen veroorzaakt door maximale elektroshocks, zoals fenytoïne. Tegelijkertijd heeft het slechts een mild effect met pentylenetetrazol-aanvallen en is het niet effectief in afwezigheidsmodellen bij ratten en myoclonische aanvallen bij lichtgevoelige bavianen. Gabapentine verhoogt de epileptische drempelwaarde en vermindert mortaliteit wanneer het wordt toegediend aan knaagdieren N-methyl, D-aspartaat. Bovendien verzwakt het epileptische aanvallen veroorzaakt door het behandelen van activering van limbische structuren bij knaagdieren. Deze gegevens suggereren dat gabapentine het meest effectief is bij partiële en secondair gegeneraliseerde aanvallen.

Hoewel de absorptie van gabapentine toeneemt met toenemende doses, neemt de hoeveelheid van het resorbeerbare geneesmiddel af. Er wordt aangenomen dat deze niet-lineair patroon als gevolg van de verzadiging van de drager L-aromatische aminozuren in het maagdarmkanaal, die de absorptie van het geneesmiddel verschaft. Een verhoging van de dosis van meer dan 4.800 mg / dag leidt dus slechts tot een lichte toename van de concentratie van het geneesmiddel in het serum. Gabapentine bindt praktisch niet aan wei-eiwitten en wordt onveranderd uitgescheiden in de urine en de ontlasting. Omdat gabapentine niet wordt gemetaboliseerd, remt het geen hepatische microsomale enzymen. Deze kenmerken vooraf bepalen het lage potentieel voor geneesmiddelinteractie, wat wordt bevestigd door zowel farmacokinetische studies als klinische ervaring. Andere anti-epileptica hebben geen significant effect op het niveau van gabapentine in het bloed en omgekeerd. Terwijl de gelijktijdige toediening van een antacidum vermindert de absorptie van gabapentine met ongeveer 20%, en bij het toewijzen cimetidine gabapenina serumspiegel verhoogd met 10%, deze interacties meestal geen klinische betekenis. Gabapentine verandert het metabolisme van oestrogenen niet en verzwakt daardoor niet het anticonceptieve effect.

De halfelutieperiode van gabapentine varieert van 5 tot 8 uur, dus het medicijn moet 3-4 keer per dag worden ingenomen. Het niveau van gabapentine in het bloed komt duidelijk niet overeen met de klinische werkzaamheid, hoewel aangenomen wordt dat de therapeutische concentratie in het bereik van 2 tot 4 μg / ml ligt. In sommige gevallen moet de concentratie van het geneesmiddel in het bloed worden verhoogd tot 10 μg / ml of de drempelwaarde voor individuele tolerantie.

Ten minste vijf gecontroleerde onderzoeken naar de werkzaamheid van gabapentine in doses variërend van 600 tot 1800 mg en verschillende langetermijnstudies naar geneesmiddelveiligheid zijn uitgevoerd. Ongeveer 20-30% van de patiënten met aanvallen die resistent zijn tegen eerder voorgeschreven geneesmiddelen, de toevoeging van gabapentine geeft een goed effect, dat wil zeggen, vermindert de incidentie van aanvallen met 50% of meer, vergeleken met het basislijnniveau. Klinische ervaring leert dat wanneer een medicijn wordt toegediend in een dosering van 2400-4800 mg / dag, het percentage personen met een goede respons op het medicijn toeneemt met behoud van een gunstige therapeutische ratio, maar deze gegevens moeten worden bevestigd door gecontroleerde onderzoeken. In kleine klinische onderzoeken was het niet mogelijk om de werkzaamheid van gabapentine bij absences, myoklonische en atonische aanvallen aan te tonen. Hoewel het medicijn in de VS niet officieel is goedgekeurd voor gebruik als monotherapie, zijn twee onderzoeken naar de werkzaamheid van monotherapie met gabapentine voltooid. In één van deze gevallen werd een snelle titratie van de dosis tot 3600 mg / dag met behulp van de pre-operatieve monitoringstechniek uitgevoerd bij gehospitaliseerde patiënten. Monotherapie met gabapentine bleek effectiever te zijn, in vergelijking met placebo, met partiële en secondair gegeneraliseerde aanvallen. Bij de studie van poliklinische patiënten kon de werkzaamheid van het geneesmiddel echter niet worden aangetoond. Er wordt gesuggereerd dat dit kan worden verklaard door miscalculaties in het onderzoeksprotocol, aangezien een aanzienlijk aantal patiënten een toename van de aanvallen constateerde te midden van het stoppen van carbamazepine, wat de prestaties van gabapentine beïnvloedde.

Gabapentine is verkrijgbaar in tabletten van 100.300 en 400 mg. Een vloeibare vorm voor orale of parenterale toediening is niet ontwikkeld. De fabrikant beveelt 300 mg eenmaal daags aan op de eerste dag van de behandeling, op de tweede dag - dezelfde dosis, maar tweemaal daags; vanaf de derde dag dat het medicijn drie keer per dag wordt ingenomen. Een snellere titratie van de dosis, bijvoorbeeld als de behandeling begint met een dosis van 300 mg 3 maal per dag, wordt meestal goed verdragen. Met een goede verdraagbaarheid kan de dagelijkse dosis worden verhoogd met 300 mg elke 3-7 dagen totdat het effect is bereikt, meestal tot 1800 mg / dag. Niettemin toont de klinische ervaring aan dat bij sommige patiënten hogere doses effectief zijn - 3600 mg / dag of meer. Hoewel het controleren van de serumconcentratie van het geneesmiddel niet helpt bij het selecteren van de effectieve dosis, wordt soms bepaald om de therapietrouw of andere indicaties van de patiënt te beoordelen. Het bereik van therapeutische concentraties is van 2 tot 10 μg / ml. De toevoeging van gabapentine vereist in de regel geen correctie van de dosis van andere anti-epileptica, hoewel deze geïndividualiseerd moeten zijn. Bij het toevoegen van gabapentine met andere geneesmiddelen worden soms waargenomen farmacodynamische interactie (bijvoorbeeld vertigo amplificatie wanneer toegevoegd aan carbamazepine en gabapentine toename slaperigheid gabapentine in combinatie met de meeste andere anti-epileptica), zelfs indien de concentratie van geneesmiddelen in het bloed niet varieert. Bij het ontvangen van gabapentine is meestal geen behoefte aan regelmatige controle van het volledige bloedbeeld, maar sommige artsen achten van tijd tot tijd tot klinische bloedonderzoek uit te voeren en onderzoekt de waarde van leverenzymen.

Toxicologische studies bij dieren hebben aangetoond dat gabapentine goed wordt verdragen door ratten met acute toediening in een dosis van maximaal 8 g / kg, en bij apen - in een dosis van maximaal 1,25 g / kg. Bij mannelijk Wistar gabapentine is de groei van tumoren uit acinaire cellen van de alvleesklier waargenomen, die als hyperplasie of als goedaardig neoplasma worden beschouwd. Deze tumoren hebben echter geen invloed op de mortaliteit en zijn blijkbaar een soortspecifieke complicatie. Er zijn geen aanwijzingen dat mensen die gabapentine gebruiken het risico op het ontwikkelen van pancreaskanker verhogen.

Doseringsafhankelijke bijwerkingen zijn slaperigheid, ataxie, duizeligheid, vermoeidheid. In sommige gevallen worden gastro-intestinale stoornissen opgemerkt. In dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoeken gingen patiënten die gabapentine gebruikten niet veel vaker uit (<5%) dan degenen die placebo gebruikten, wat wijst op een uitstekende verdraagbaarheid van het geneesmiddel.

Tot op heden heeft de ervaring met gabapentine naar schatting 450.000 patiëntjaren. Hoewel er enkele meldingen zijn van idiosyncratische bijwerkingen, waaronder huiduitslag en een afname van het aantal bloedcellen, zijn ernstige allergische reacties uiterst zeldzaam. De mate van veiligheid van dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap is onbekend. Over het algemeen overtreft gabapentine voor portabiliteit en veiligheid aanzienlijk meer anti-epileptica.

Lamotrigine

Lamotrigine - 3,5-diamino-6-2,3-dichloorfenyl-1,2,4-triazine - een ander recent verscheen anti-epilepticum. Aanvankelijk werd het ontwikkeld als een remmer van foliumzuursynthese, omdat men geloofde dat dit effect geassocieerd is met het anti-epileptische effect van fenytoïne en fenobarbital. Maar nu is het duidelijk geworden dat het effect op de uitwisseling van foliumzuur niet het belangrijkste mechanisme is van lamotrigine-actie.

Lamotrigine blokkeert toevallen veroorzaakt door maximale elektroshock, activering van de behandeling en lichtgevoelige aanvallen bij proefdieren. Daarnaast heeft het een effect, zij het relatief zwak, op pentyleentetrazol-aanvallen.

Lamotrigine blokkeert de langdurige hoogfrequente ontlading van neuronen op dezelfde manier als fenytoïne en carbamazepine. Er wordt aangenomen dat dit effect wordt verklaard door de actie op de potentieel-afhankelijke natriumkanalen van neuronen en de verlenging van de ongevoelige periode van de cel. Lamotrigine remt ook de afgifte van glutamaat, wat wijst op een mogelijk neuroprotectief effect van lamotrigine. Blijkbaar heeft het geen effect op de chloorkanalen, noch op GABAergic, dopaminerge, noradrenerge, muscarinische en adenosine systemen in de hersenen.

Lamotrigine wordt goed opgenomen als het oraal wordt ingenomen (zowel met als zonder voedsel). De biologische beschikbaarheid is bijna 100%. Concentratie in het serum bereikt een piek 2-3 uur na inname van het medicijn. Lamotrigine is voor 55% gebonden aan serumeiwitten. Het distributievolume is 0,9-1,3 l / kg. Lamotrigine wordt gemetaboliseerd in de lever, voornamelijk door conjugatie met glucuronzuur. De belangrijkste metaboliet, het 2-N-glucuronzuur-conjugaat, wordt uitgescheiden in de urine. De eliminatie van lamotrigine is lineair in verhouding tot de dosis, wat overeenkomt met de kinetiek van de eerste orde.

Hoewel lamotrigine slechts een minimaal effect heeft op het niveau van andere anti-epileptica in serum, kunnen middelen die de activiteit van leverenzymen versterken of remmen, het metabolisme van het geneesmiddel aanzienlijk beïnvloeden. Aldus monotherapie eliminatiehalfwaardetijd lamotrigine 24 uur, maar gelijktijdig met middelen induceren leverenzymen (bijvoorbeeld fenytoïne, fenobarbital en carbamazepine), eliminatie-periode in tot 12 uur. Daarentegen verlengt valproïnezuur, een remmer van het hepatische microsomale enzymsysteem, de halfeliminatieperiode van lamotrigine tot 60 uur. De frequentie van lamotrigine gedurende de dag hangt dus af van de geneesmiddelen waarmee het wordt gecombineerd. Hoewel lamotrigine zijn eigen metabolisme induceert, blijft het onduidelijk of dit klinisch relevant is.

In de Verenigde Staten werd lamotrigine in 1994 in de klinische praktijk geïntroduceerd, maar in andere landen is lamotrigine eerder gebruikt. Klinische proeven in de Verenigde Staten hebben de werkzaamheid van lamotrigine als adjuvans voor partiële en secondair gegeneraliseerde aanvallen bevestigd. In drie grote onderzoeken was er bij meer dan 50% vermindering van de incidentie van convulsies vergeleken met de uitgangssituatie bij 20-30% van de patiënten. Gemiddeld nam de frequentie van aanvallen met 25-35% af wanneer het geneesmiddel in een dosis van 300-500 mg / dag werd ingenomen. Verschillende recente klinische onderzoeken hebben aangetoond dat lamotrigine ook als monotherapie kan worden gebruikt. Kleine klinische onderzoeken en klinische ervaring geven aan dat het niet alleen effectief kan zijn met partiële en secondair gegeneraliseerde aanvallen, maar ook met afwezigheden, myoclonische, atonische en polymorfe aanvallen. Een klinische studie toonde ook aan dat lamotrigine effectief is bij het Lennox-Gastaut-syndroom. Hoewel het medicijn voornamelijk wordt gebruikt in gedeeltelijke en secondair gegeneraliseerde aanvallen, beschouwen sommige artsen het als een nuttig alternatief voor primaire gegeneraliseerde aanvallen die resistent zijn tegen conventionele therapie. Er zijn afzonderlijke rapporten over het gebruik van het geneesmiddel bij niet-epileptische aandoeningen, waaronder chronische pijnsyndromen, bipolaire stoornis, bewegingsstoornissen, neurodegeneratieve ziekten. Formeel gezien is de werkzaamheid en veiligheid van lamotrigine onder deze omstandigheden echter niet bewezen.

Lamotrigine is verkrijgbaar in tabletten van 25, 100, 150 en 200 mg. Bij monotherapie is de effectieve dosis gewoonlijk 300-500 mg / dag. In combinatie met valproïnezuur, dat de concentratie van het geneesmiddel in het serum kan verdubbelen, moet bij het kiezen van een dosis de ondergrens van het gespecificeerde bereik worden aangehouden, maar de bovengrens van het dosisbereik is nog niet duidelijk vastgesteld. In sommige gevallen wordt het voorgeschreven in een dosis van 1 g / dag en zelfs hoger. Hoewel het niveau van het geneesmiddel in het serum slecht gecorreleerd is aan het therapeutische of toxische effect, leert de ervaring dat het in het bereik van 2 tot 10 μg / ml moet worden gehouden (volgens andere gegevens, 2 tot 20 μg / ml).

Behandeling met lamotrigine moet geleidelijk worden gestart om huiduitslag te voorkomen. De fabrikant beveelt aan dat patiënten ouder dan 16 jaar beginnen met de behandeling met een dosis van 50 mg per dag, na 2 weken wordt de dosis verhoogd tot 100 mg / dag. Deze dosis wordt ook gedurende 2 weken bewaard, waarna deze met 100 mg elke 1-2 weken tot het vereiste niveau wordt verhoogd. Als de titratie te snel is, kunnen huiduitslag optreden. Bij een tragere titratie begint de behandeling met een dosis van 25 mg, gedurende 1 week, waarna de dosis met 25 mg per week wordt verhoogd tot 100-200 mg / dag. Ga daarna naar 100 mg tabletten en verhoog de dosis vervolgens met 100 mg / dag om de 2 weken totdat het gewenste klinische effect is bereikt. Als de patiënt gelijktijdig valproïnezuur ontvangt, lamotrigine begint de behandeling met een dosis van 25 mg per dag, na 2 weken van de omschakeling naar een dagelijkse inname van 25 mg, en opnieuw na 2 weken overgaan tot de dosering van 25-50 mg elke 1-2 weken verder te verhogen tot klinisch effect. Bij een dosistitratie gedurende lamotrigine behandeling met andere anti-epileptica wordt in het algemeen voortgezet in dezelfde dosis en na lamotrigine dosis bereikt de ondergrens traject van effectieve doses (200-300 mg / dag), begint wijziging of annulering van andere middelen te doseren. Met monotherapie en in combinatie met valproïnezuur kan lamotrigine eenmaal daags worden gegeven. Wanneer gecombineerd met fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine, felbamaat en andere geneesmiddelen die microsomale leverenzymen induceren, wordt lamotrigine twee keer per dag voorgeschreven.

De belangrijkste bijwerking tijdens het gebruik van lamotrigine - huiduitslag, die de vorm van een eenvoudige morbilliforme of maculopapulaire huiduitslag of een grotere schaal en ernstige schade die soort erythema multiforme, Stevens-Johnson syndroom of toxische epidermale necrolyse duren. In gecontroleerde klinische studies was de incidentie van huidcomplicaties bij volwassenen 10% (in de placebogroep 5%). Opgemerkt moet worden dat dit cijfer overeenkomt met de waarde verkregen in sommige klinische onderzoeken met carbamazepine en fenytoïne. Onlangs is er een waarschuwing gegeven over de mogelijkheid van ernstige huidcomplicaties bij kinderen, omdat ze mogelijk gevoeliger zijn voor lamotrigine. Dit kan worden uitgedrukt in de ontwikkeling van het syndroom van Stevens-Johnson of toxische epidermale necrolyse. In een aantal kleine klinische studies, de frequentie van ernstige huidreacties complicaties bereikt 1 op de 40 kinderen, en in de hele groep - 1 tot 200. Daarom is voor het voorschrijven van het medicijn straten onder de 16 jaar van de patiënten en hun families moeten worden gewaarschuwd over de mogelijkheid van huiduitslag, het krijgen van hen op de hoogte toestemming om het medicijn te gebruiken. Het risico op huiduitslag neemt toe met lamotrigine in combinatie met valproïnezuur. Bij volwassenen hangt de kans op huiduitslag af van de snelheid waarmee de dosis wordt opgebouwd, soms verdwijnen ze wanneer de dosis wordt verlaagd en is de titratie van de dosis langzamer.

De belangrijkste dosisgerelateerde toxische effecten van lamotrigine hangen samen met het stoornissen in het centrale zenuwstelsel en omvatten ataxie, ongemak, duizeligheid, verwardheid en vermoeidheid. Soms zijn er misselijkheid en braken. In onderzoeken naar de werkzaamheid van toevoeging van lamotrigine aan eerder gebruikte anti-epileptica, moest 10% van de patiënten het medicijn annuleren (met toevoeging van placebo was dit 8%). In de studie van monotherapie in Europa werd een goede verdraagbaarheid van het geneesmiddel vastgesteld, het enige relatief significante significante neveneffect was huiduitslag. Hematologische en hepatotoxische complicaties met lamotrigine worden zelden waargenomen. Andere bijwerkingen, meestal zeldzaam, zijn delirium, delier, choreoathetose, veranderingen in libido en seksuele functies, een paradoxale toename van de frequentie van aanvallen. In toxicologische studies veroorzaakte lamotrigine hartritmestoornissen bij honden, blijkbaar als gevolg van de werking van N-2-methyl-conjugaat, dat niet bij de mens wordt gevormd. Hoewel er enkele meldingen zijn van gevallen van hartritmestoornissen bij de mens, is de incidentie van deze complicatie niet hoog.

Lamotrigine is verkrijgbaar in tabletten van 25, 100, 150 en 200 mg en kauwtabletten van 5 en 25 mg. Het medicijn komt niet vrij in oplossing. Hoewel lamotrigine in de Verenigde Staten niet officieel is goedgekeurd voor gebruik bij personen jonger dan 16 jaar (met uitzondering van het Lennox-Gastaut-syndroom), wordt het in andere landen ook in deze leeftijdsgroep gebruikt. Bij kinderen die inductoren van leverenzymen zonder valproïnezuur gebruiken, dient lamotrigine te worden gestart met een dosis van 2 mg / kg / dag. Na twee weken is het verhoogd tot 5 mg / kg / dag en na twee weken beginnen ze de dosis elke 1-2 weken te verhogen met 2-3 mg / kg / dag totdat het klinische effect is bereikt. De onderhoudsdosis varieert gewoonlijk van 5 tot 15 mg / kg / dag. Bij monotherapie wordt aanbevolen om de eerste twee weken 0,5 mg / kg / dag in te nemen, daarna 1 mg / kg / dag gedurende nog eens twee weken, waarna de dosis geleidelijk wordt verhoogd tot 2-10 mg / kg / dag. In combinatie met valproïnezuur dient lamotrigine bij kinderen te worden gestart met een dosis van 0,2 mg / kg / dag (twee weken), daarna wordt de dosis verhoogd tot 0,5 mg / kg / dag, die ook gedurende twee weken wordt voorgeschreven, waarna de dosis wordt verhoogd bij 0,5-1 mg / kg / dag elke 1-2 weken totdat het klinische effect is bereikt. De onderhoudsdosis is gewoonlijk van 1 tot 15 mg / kg / dag. De dagelijkse dosis is in de regel verdeeld in twee doses.

Topiramaat

Topiramaat 2,3: 4,5-bis-O- (1-methylethylvden) -beta-0-fructopyrazon-sulfamaat - verschilt aanzienlijk in chemische structuur van andere anti-epileptica. Het is ontwikkeld door het RW Johnson Pharmaceutical Research Institute in samenwerking met de afdeling epilepsie van de National Institutes of Health (VS). Topiramaat wordt gebruikt voor partiële en secondair gegeneraliseerde aanvallen, maar is mogelijk nuttig voor een groter aantal aanvallen. In sommige gevallen kan het gebruik beperkt zijn vanwege de mogelijkheid van nadelige effecten op de cognitieve functie.

Topiramaat is actief tegen aanvallen veroorzaakt door maximale elektroshock bij ratten en in mindere mate met aanvallen veroorzaakt door pentyleentetrazol, bicuculline of picrotoxine. Hoewel topiramaat koolzuuranhydrase remt, is dit effect blijkbaar niet het belangrijkste in het mechanisme van zijn anti-epileptische werking. Belangrijker is het vermogen om GABA-gemedieerde stimulatie van chloorionen in de cel te verhogen en het AMPA-subtype van glutamaatreceptoren in de hersenen te blokkeren.

Topiramaat wordt goed geabsorbeerd na orale toediening (met of zonder voedsel). De maximale concentratie in het serum wordt na 2-4 uur na toediening bereikt. Ongeveer 15% van het geneesmiddel bindt zich aan serumeiwitten. Slechts een kleine hoeveelheid topiramaat wordt in de lever gemetaboliseerd, terwijl ongeveer 80% van het geneesmiddel onveranderd in de urine wordt uitgescheiden. Aangezien de half-eliminatieperiode 18-24 uur is, moet het geneesmiddel twee keer per dag worden ingenomen. Het bereik van therapeutische concentraties van het geneesmiddel in het bloed is nog niet vastgesteld. Fenytoïne en carbamazepine verhogen de klaring van het geneesmiddel en verminderen bijgevolg de concentratie in het serum. Op zijn beurt verhoogt topiramaat de concentratie van fenytoïne en carbamazepine met ongeveer 20%, maar neemt het niveau van oestrogenen in het bloed af.

Topiramaat is voornamelijk onderzocht als geneesmiddel voor de behandeling van partiële en secondair gegeneraliseerde aanvallen. Drie multicenter, dubbelblinde, gecontroleerde studies werden uitgevoerd met de toevoeging van topiramaat aan eerder voorgeschreven anti-epileptica en flexibele dosering van 20 tot 1000 mg / dag. In andere onderzoeken werd topiramaat getest bij doses tot 1600 mg / dag. De resultaten tonen aan dat de werkzaamheid van het geneesmiddel niet significant toeneemt bij toenemende doses boven 400 mg / dag, in tegenstelling tot gabapentine en lamotrigine, die werden getest bij doses die aanzienlijk lager waren dan die doses die in de klinische praktijk als optimaal worden beschouwd. In doses boven 400 mg / dag kan topiramaat ernstige bijwerkingen veroorzaken, zoals verwarring of traagheid van meningsuiting, maar de effectiviteit neemt niet toe. Van deze regel zijn er natuurlijk uitzonderingen.

Kleine klinische onderzoeken en individuele klinische waarnemingen tonen aan dat topiramaat een breed spectrum van anti-epileptische activiteit heeft en effectief kan zijn bij afwezigheden, atonische, myoclonische en tonische aanvallen. De werkzaamheid van het geneesmiddel in deze epilepsievarianten moet echter worden aangetoond in gecontroleerde klinische onderzoeken. In de afgelopen jaren is aangetoond dat topiramaat effectief kan zijn bij kinderen met infantiele spasmen en het Lennox-Gastaut-syndroom, resistent tegen andere anti-epileptica.

De fabrikant beveelt aan de behandeling met topiramaat te starten vanaf een dosis van 50 mg 2 maal per dag. Niettemin denken veel artsen dat een te snelle dosisverhoging gepaard gaat met de ontwikkeling van cognitieve stoornissen. In dit opzicht wordt de behandeling meestal gestart met een dosis van 25 mg / dag, waarna de dagelijkse dosis om de 1-2 weken wordt verhoogd met 25 mg. Bij sommige volwassenen heeft het medicijn een therapeutisch effect bij een dosis van 100 mg / dag, maar de schaal is effectief bij doses van 200 tot 400 mg / dag. De dagelijkse dosis moet worden verdeeld in 2 verdeelde doses. Onder deze omstandigheden meldt ongeveer 40-50% van de patiënten met therapieresistente aanvallen een verlaging van de aanvalsfrequentie met meer dan 50% ten opzichte van de uitgangswaarde. Aangenomen wordt dat topiramaat effectief kan zijn als monotherapie, maar klinische onderzoeken die deze mogelijkheid onderzoeken, zijn nog niet voltooid.

De bijwerkingen van topiramaat zijn voornamelijk gerelateerd aan het effect op het centrale zenuwstelsel. Deze omvatten verwarring, slaperigheid, ataxie, duizeligheid en hoofdpijn. Het risico op bijwerkingen is groter bij gebruik van meerdere geneesmiddelen en een snelle titratie van de dosis. De incidentie van cognitieve stoornissen bij het gebruik van topiramaat bereikt 30%. Ze bestaan uit traagheid van denken en spreken, geheugenverlies, schending van spraakverstaan, desoriëntatie en andere symptomen. Deze symptomen kunnen met de tijd of met een lagere dosis afnemen.

Er zijn enkele meldingen van gastro-intestinale stoornissen, huiduitslag, urolithiasis en ernstige psychiatrische complicaties geassocieerd met het gebruik van topiramaat. Topiramaat kan tijdens de zwangerschap niet als geneesmiddel worden beschouwd. Er wordt aangetoond dat het bij proefdieren enkele foetale misvormingen kan veroorzaken.

Topiramaat is verkrijgbaar in tabletten van 25, 100 en 200 mg. Het medicijn wordt niet in oplossing geproduceerd.

Benzodiazeninы

De benzodiazepinen die het meest worden gebruikt bij de behandeling van epileptische aanvallen omvatten diazepam, clonazepam, lorazepam, clorazepaat. Het voordeel van deze medicijnen is een snelle actie waarvoor geen oplaad- (shock) doses nodig zijn. De voorbereidingen van diazepam en lorazepam voor parenterale (intraveneuze) toediening zijn de voorkeursmiddelen voor de epileptische status. Benzodiazepines worden meestal niet gebruikt voor langdurige anti-epileptische therapie, omdat hun effectiviteit afneemt na enkele weken gebruik, waarvoor een dosisverhoging vereist is om het effect te behouden. Het langdurig gebruik van benzodiazepines moet echter soms terugvallen op atonische, myoklonische of resistente werking tegen andere methoden voor de behandeling van aanvallen, wanneer er geen alternatieven meer zijn. Booster toediening van benzodiazepinen gedurende 1-2 dagen is nuttig in de periode van een sterke toename van aanvallen. Deze benadering wordt ook gebruikt in gevallen waarin bekend is dat na een aanval een tweede aanval snel kan optreden, hetzij tijdens de menstruatie. Gewoonlijk wordt, als een anti-epilepticum, diazepam gegeven in een dosis van 2-5 mg om de 4-6 uur. Clonazepam wordt gewoonlijk driemaal daags 0,5-2 mg oraal ingenomen. Lorazepam kan worden toegediend met 0,5-1,0 mg, indien nodig, herhaaldelijk, totdat de aanvallen stoppen. In dit geval kan de dagelijkse dosis 4 mg / dag bereiken.

[15], [16], [17], [18], [19],

Tiagabin

Meer recentelijk ontving ik de officiële status van het medicijn in de Verenigde Staten voor de behandeling van partiële en secondair gegeneraliseerde aanvallen en ligt dicht bij fenytoïne, carbamazepine en gabapentine volgens het actieprofiel. Met afwezigheden en myoclonische aanvallen lijkt dit medicijn niet effectief te zijn. Ongeveer 20-30% van de patiënten die resistent zijn tegen andere ontstekingsremmende geneesmiddelen reageren op tiagabine. Het medicijn wordt goed verdragen. Er zijn slechts geïsoleerde rapporten over de ontwikkeling van slaperigheid, verstoring van het denken en duizeligheid. Er zijn ook meldingen van toegenomen aanvallen als gevolg van tiagabine en enkele ernstige psychiatrische complicaties, maar het is onduidelijk of deze verschijnselen verband houden met het nemen van tiagabine of vanwege de ernst van de onderliggende ziekte. Een korte periode van semi-eliminatie vereist de toediening van het medicijn 3-4 maal per dag. De behandeling begint met een dosis van 4 mg / dag. Vervolgens wordt het elke week met 4-8 mg verhoogd totdat het effect is bereikt, tot een maximum van 56 mg / dag.

Vigabatrine

Hoewel vigabatrine, een structureel analoog van GABA, al sinds 1989 in Europese landen wordt gebruikt, werd het pas in 1997 door de FDA goedgekeurd voor gebruik in de Verenigde Staten. Vigabatrine lijkt het meest effectief te zijn bij partiële en secondair gegeneraliseerde aanvallen, maar wordt vaak gebruikt bij sommige andere epileptische syndromen: bijvoorbeeld bij kinderen met infantiele spasmen die niet met andere geneesmiddelen kunnen worden gereguleerd. Meestal wordt vigabatrine voorgeschreven als een aanvullend medicijn bij patiënten met resistente partiële aanvallen; terwijl het bij 40-50% van deze patiënten effectief is. Over het algemeen wordt het beter verdragen dan veel andere anti-epileptica.

Bijwerkingen van vigabatrine zijn duizeligheid, onvastheid bij lopen, slaperigheid, verstoring van denken en geheugen, hoewel algemene bijwerkingen minder uitgesproken zijn dan bij veel andere, meer traditionele geneesmiddelen. Een klein deel van de patiënten ontwikkelt depressie en andere ernstige psychiatrische complicaties die achteruitgaan wanneer het medicijn wordt teruggetrokken. Sommige patiënten die vigabatrine gebruiken, hebben gezichtsvelddefecten, mogelijk veroorzaakt door schade aan de oogzenuwen of het netvlies, die mogelijk onomkeerbaar zijn. Registratie van het medicijn in de Verenigde Staten liep vertraging op in verband met deze toxicologische onderzoeken bij dieren, die aantoonden dat het medicijn myeline-oedeem in de hersenen veroorzaakt. Hoewel deze manifestatie werd opgemerkt met de toediening van het geneesmiddel in een hoge dosis aan ratten en honden en mogelijk apen, was er geen ontwikkeling van een vergelijkbare complicatie bij de mens. Dit effect is omkeerbaar en identificeert met magnetische resonantie beeldvorming en de studie van evoked potentials. De klinische ervaring van het geneesmiddel wordt geschat op meer dan 200.000 patiëntjaren, maar er zijn geen gevallen van myeline-schade geregistreerd. De behandeling begint met een dosis van 500 mg 2 maal per dag, daarna wordt het gedurende enkele weken verhoogd totdat het effect is bereikt. In de meeste gevallen is de effectieve dosis 2000-3000 mg / dag (in 2 verdeelde doses).

Andere geneesmiddelen voor de behandeling van epilepsie

Het is momenteel bezig met klinische proeven van een aantal andere anti-epileptica, met inbegrip van zonisamide, remacemide, UCV L059, losigamona, pregabaline, rufinamida, ganaksalona, stiripentola. Het is onwaarschijnlijk dat al deze geneesmiddelen in de praktijk zullen worden gebracht, omdat hiervoor elke nieuwe drug duidelijke voordelen moet laten zien wat betreft efficiëntie, veiligheid, verdraagbaarheid, gebruiksgemak en kosten voor de momenteel gebruikte fondsen.

Hoewel geen van de recentelijk ontwikkelde geneesmiddelen significante voordelen heeft ten opzichte van meer traditionele geneesmiddelen, hebben patiënten met epilepsie momenteel een bredere keuze voor het kiezen van medicamenteuze therapie dan 5-10 jaar geleden. Omdat de klinische ervaring met klinisch gebruik van deze geneesmiddelen verrijkt is, zullen veiliger en effectievere behandelingen voor epilepsie worden ontwikkeld.