Zidovudine

Zidovudine is een antiviraal middel met direct effect. Het is opgenomen in de groep van nucleotide, evenals nucleosideremmers van revertase.

Indicaties Zidovudine

Het wordt aangetoond in combinatietherapie met andere antiretrovirale geneesmiddelen die worden gebruikt bij HIV-therapie voor volwassenen en kinderen.

Het wordt ook gebruikt bij de HIV-positieve zwangerschapstest (met een periode van 14+ weken) - om de overdracht van pathologie naar de foetus te voorkomen en om primaire preventie van de ziekte bij de pasgeborene te bieden.

[1]

Vrijgaveformulier

Geproduceerd in de vorm van capsules met een volume van 100 of 250 mg. In de blister - 10 capsules. In de verpakking - 10 platen (het volume van capsules 100 mg) of 4 platen (het volume van capsules 250 mg).

[2], [3], [4], [5]

Farmacodynamiek

Zidovudine is een selectieve remmer van de DNA-replicatie van het virus.

Na behandeling (hetzij intacte geïnfecteerde) in de cel met behulp van elementen zoals thymidine kinase en thymidylaat kinase, alsmede de specifieke kinase foforilirovaniya proces plaatsvindt, waarbij zijn gevormd uit mono-, di- en trifosfaat verbindingen met.

De stof van zidovudine-trifosfaat is een substraat van virale revertase. Het beïnvloedt indirect de vorming van DNA-virussen in de matrix van de zidovudine-DNA-drager. De stof heeft overeenkomsten met thymidine-trifosfaat in de structuur, het is zijn concurrent voor de synthese met het enzym. Het onderdeel is ingebouwd in de virale DNA-provirusketen, waardoor de verdere groei wordt geblokkeerd. Het verhoogt ook het aantal T4-cellen en verbetert de immuunrespons van het lichaam op infectieuze processen.

De vertraagde eigenschappen van zidovudine ten opzichte van HIV-revertase zijn ongeveer 100-300 keer groter dan de remmende eigenschappen ervan met betrekking tot humaan DNA-polymerase.

Test in vitro hebben aangetoond dat het gebruik van 3-waterstofchloride combinaties van nucleoside analogen PM of 2-nucleoside-analogen met proteaseremmer effectief remt HIV-geïnduceerde cytopathische eigenschappen dan monotherapie of combinatie van 2 drugs.

[6], [7], [8],

Farmacokinetiek

Het actieve ingrediënt wordt goed geabsorbeerd uit het spijsverteringskanaal, de indicator voor biologische beschikbaarheid is 60-70%. De piek van plasma-indices na het gebruik van de capsule in een hoeveelheid van 5 mg / kg elke 4 uur is 1,9 μg / l. Om een piekserumconcentratie te bereiken, duurt het medicijn 0,5 - 1,5 uur.

De stof passeert de BBB en de gemiddelde waarden in de liquor zijn ongeveer 24% van de plasmaconcentratie. Het passeert ook de placenta en wordt waargenomen in het bloed van de foetus en het vruchtwater. Synthese met eiwit is 30-38%.

In de lever wordt het conjugatieproces uitgevoerd met deelname van glucuronzuur. Het belangrijkste product van desintegratie is 5-glucuronylidothymidine, dat via de nieren wordt uitgescheiden en geen antivirale eigenschappen heeft. Uitscheiding van zidovudine wordt uitgevoerd door de nieren - 30% van de stof wordt onveranderd en ongeveer 50-80% - in de vorm van glucuroniden verwijderd.

De halfwaardetijd van het actieve bestanddeel uit het serum van gezonde personen nierfunctie is ongeveer 1 uur (bij volwassenen) en verschaft stoornis in de nier (voor de exponent CC minder dan 30 ml / min) - is 1,4-2,9 uur. Bij kinderen van 2 weken / 13 jaar is deze periode ongeveer 1-1,8 uur en bij adolescenten van 13-14 jaar oud ongeveer 3 uur. Bij pasgeborenen, van wie de moeder drugs slikte, is dit ongeveer 13 uur.

Het geneesmiddel verzamelt zich niet in het lichaam. Bij personen die lijden aan insufficiëntie of cirrose van de lever kan cumulatie worden waargenomen als gevolg van een afname van de intensiteit van het syntheseproces met glucuronzuur. Bij patiënten met nierfalen kunnen vervalproducten zich ophopen (geconjugeerd samen met glucuronzuur), waardoor de kans op het ontwikkelen van een toxisch effect groter wordt.

[9], [10], [11], [12], [13], [14],

Dosering en toediening

De therapeutische cursus moet worden begeleid door een arts met ervaring op het gebied van HIV-behandeling.

Kinderen met een gewicht van 30+ kg, evenals volwassenen, moeten 500-600 mg per dag (per 2 drankjes) per dag innemen. Het geneesmiddel moet worden gecombineerd met andere antiretrovirale geneesmiddelen.

Om het gebruik van een enkele dosis medicijnen te garanderen, moet u de capsule heel doorslikken, niet kauwen en niet openen. Als de patiënt niet in staat is om de hele capsule in te slikken, is het toegestaan om de inhoud te openen en de inhoud te mengen met voedsel of vloeistof (eet / drink dit gedeelte onmiddellijk na het openen van de capsule).

Voor kinderen die 21-30 kg wegen, is de dosering 200 mg tweemaal daags (ook in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen).

Voor kinderen met een lichaamsgewicht van 14-21 kg is de dosis 100 mg 's morgens, gevolgd door 200 mg voor het slapen gaan.

Voor kinderen met een gewicht van 8-14 kg, wordt 100 mg medicatie tweemaal per dag voorgeschreven.

Kinderen met een gewicht van minder dan 8 kg, niet in staat om de hele capsule in te slikken, krijgen een medicijn in de vorm van een drank.

Door het voorkomen van verplaatsing van het virus van de moeder naar de foetus - voor zwangere vrouwen (met een periode langer dan 14 weken) dagelijkse dosering 500 mg (100 mg 5 maal per dag) orale therapie (behandeling in deze modus duurt tot geboorte). Bij de geboorte wordt Zidovudine in de vorm van een infuusoplossing toegediend in de hoeveelheid van 2 mg / kg gedurende 1 uur en vervolgens met een snelheid van 1 mg / kg / uur, altijd tot het moment van knippen van de navelstreng.

Voor pasgeborenen wordt het medicijn gegeven als een orale oplossing in de hoeveelheid van 2 mg / kg elke 6 uur (beginnend 12 uur na de geboorte en voortgezet tot het kind de leeftijd van 6 weken bereikt). Als oraal drugsgebruik niet mogelijk is, wordt de baby geïnjecteerd met een infuusoplossing gedurende 1,5 uur / elke 6 uur na het half uur.

Als een keizersnede is gepland, moet de infusie 4 uur vóór de operatie worden gestart. Als de valse geboorte is begonnen, moet u de medicatie-infusie annuleren.

[23], [24], [25], [26]

Gebruik Zidovudine tijdens zwangerschap

Het staat vast dat het medicijn in de menselijke placenta kan doordringen. Aangezien er slechts beperkte informatie beschikbaar is over het gebruik van zidovudine bij zwangere vrouwen, is het mogelijk om het maximaal 14 weken te gebruiken in gevallen waarin de mogelijke voordelen voor vrouwen groter zijn dan de kans op negatieve signalen bij de foetus.

Er zijn aanwijzingen voor een matige voorbijgaande toename van het lactaatgehalte in het serum. De oorzaak hiervan kan zijn mitochondriale disfunctie die optreedt bij baby's en pasgeborenen die worden blootgesteld aan nucleoside reverse transcriptase-remmers tijdens de ontwikkeling van de baarmoeder of tijdens de bevalling. Maar er zijn geen gegevens over de klinische betekenis van dit feit.

Er zijn ook enkele gegevens over de vertraging in ontwikkeling en verschillende neurologische pathologieën. Maar de relatie tussen deze aandoeningen en het effect van nucleoside reverse transcriptase-remmers tijdens intra-uteriene ontwikkeling of tijdens de bevalling was niet vastgesteld. Deze informatie heeft geen invloed op de huidige aanbevelingen voor het gebruik van antiretrovirale geneesmiddelen bij zwangere vrouwen (ter voorkoming van de verticale overdracht van HIV-infectie).

Contra

Onder de contra-indicaties van medicijnen:

• de aanwezigheid van overgevoeligheid voor zidovudine of andere elementen van het geneesmiddel;
• een te laag aantal neutrofielen (minder dan 0,75 x 10 9 / l) of abnormaal laag hemoglobine in het bloed (minder dan 7,5 g / dl of 4,65 mmol / l);
• de aanwezigheid bij de pasgeborene van hyperbilirubinemie, waarvoor aanvullende behandelingsmethoden nodig zijn, anders dan de fototherapie, of met een verhoging van de transaminase-index is 5 keer hoger dan normaal.

[15], [16], [17], [18], [19]

Bijwerkingen Zidovudine

Door het gebruik van medicijnen is het mogelijk om dergelijke bijwerkingen te ontwikkelen:

• organen van het cardiovasculaire systeem: pijn in het borstbeen, een sterke hartslag en de ontwikkeling van cardiomyopathie;
• organen van de lymfatische en hematopoëtische systemen: ontwikkeling van trombocyto-, leuko-, neutropa- of pancytopenie (met hypoplasie van het beenmerg);
• organen van de Nationale Assemblee: duizeligheid met hoofdpijn, een gevoel van slaperigheid of vice versa slapeloosheid, verminderde mentale activiteit, ontwikkeling van toevallen, paresthesie of tremor. Bovendien, het verschijnen van hallucinaties, verwarring, psychomotorische agitatie en problemen met dictie, de ontwikkeling van encefalopathie of ataxie, evenals coma;
• psychische stoornissen: ontwikkeling van depressie of angst;
• organen van het borstbeen met mediastinum en luchtwegen: het uiterlijk van een hoest of kortademigheid;
• Maag-darmorganen: buikpijn, misselijkheid, diarree, braken en een opgeblazen gevoel. Bovendien, dyspepsie, pigmentatie van het mondslijmvlies, problemen met slikken, een stoornis van smaakpapillen en de ontwikkeling van gastritis of pancreatitis;
• organen van het spijsverteringssysteem: een voorbijgaande verhoging van leverenzymen, geelzucht ontwikkelen, hyperbilirubinemie, hepatitis, en bovendien leverfunctie aandoening (bijvoorbeeld een ernstige vorm van hepatomegalie met steatose);
• organen van het plasmasysteem: een verhoging van de bloedconcentratie van creatinine, evenals ureum, en daarnaast frequent urineren;
• organen van ODA en bindweefsel: ontwikkeling van myopathie of spierpijn;
• metabole processen: de ontwikkeling van anorexia, lactaatacidose of hyperlactatemie, en naast accumulatie / herverdeling op het lichaam van vetopslagplaatsen;
• borstklieren en organen van het voortplantingssysteem: ontwikkeling van gynaecomastie;
• organen van het immuunsysteem, onderhuidse weefsel en de huid: uitingen van onverdraagzaamheid - jeuk, huiduitslag, angio-oedeem, alopecia, lichtgevoeligheid en roodheid, netelroos en bovendien zware zweten en pigmentatie van nagels en huid;
• Andere: verhoogde vermoeidheid, een gevoel van malaise, de ontwikkeling van koorts, koude rillingen, asthenie, en daarnaast griepachtig syndroom en de opkomst van veel voorkomende pijn.

[20], [21], [22]

Overdose

Er zijn geen specifieke manifestaties van overdosis drugs - het manifesteert zich meestal als symptomen van een bijwerking (hoofdpijn, ernstige vermoeidheid, braken en soms komen hematologische veranderingen voor). Er is informatie over het gebruik van geneesmiddelen in een onbekende hoeveelheid, waarbij de werkzame stof in het bloed de vereiste therapeutische concentraties met meer dan 16 keer overschreed, maar dit veroorzaakte geen biochemische, medicinale of hematologische complicaties.

Wanneer een overdosis van het geneesmiddel een grondig onderzoek van de patiënt vereist om mogelijke vergiftigingsverschijnselen te identificeren, en vervolgens de noodzakelijke ondersteunende behandeling toe te wijzen.

Procedures voor peritoneale dialyse, evenals hemodialyse, hebben weinig effect op de uitscheiding van zidovudine, maar versterken tegelijkertijd de uitscheiding van het glucuronide-afbraakproduct.

[27], [28], [29],

Interacties met andere geneesmiddelen

Excretie van zidovudine vindt voornamelijk plaats door het proces van conjugatie in de lever en verandert het in een inactief glucuronide-afbraakproduct. De actieve componenten, geëlimineerd met behulp van metabolische processen in de lever, kunnen het metabolisme van zidovudine remmen.

Geen gegevens over het effect van AZT op de farmacokinetische eigenschappen van atovaquon, maar het moet worden bedacht dat deze in staat is de snelheid zidovidina metabolisme betrokken op het glucuronide vervalproduct (AUC component toe met 33%, maar de maximale plasma glucuronide concentraties verlaagd met 19%) verminderen. Ontvangen atovaquon dagelijkse dosis van 500 mg of 600 ontvangen in de periode van 3 weken in de behandeling van acute vormen van pneumonie veroorzaakt door Pneumocystis carinii, enkelvoudig verhoogde incidentie van bijwerkingen. Dit komt door de verhoogde zidovudine in het bloedplasma. Bij een langdurige medische cursus met atovaquon moet de toestand van de patiënt zorgvuldig worden gecontroleerd met speciale zorg.

Claritromycine kan de absorptie van zidovudine verminderen, wat een interval van 2 uur vereist tussen het innemen van deze medicijnen.

In combinatie met lamivudine is er een matige toename van het piekniveau van zidovudine (met 28%), maar er worden geen merkbare veranderingen in de AUC waargenomen. Zidovudine heeft geen invloed op de farmacokinetische eigenschappen van lamivudine.

Er zijn aanwijzingen voor een verlaagd niveau in het bloed van individuele fenytoïnepatiënten (indien gecombineerd met zidovudine), hoewel er ook informatie is dat één patiënt daarentegen up-gereguleerd was. Daarom is het in het geval van gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen noodzakelijk om de indices van fenytoïne nauwlettend te volgen.

In combinatie met methadon, valproïnezuur of fluconazol neemt de AUC van zidovudine toe met een overeenkomstige afname van de snelheid van de klaring. Aangezien de informatie beperkt is, is de klinische betekenis van dit feit niet bekend. De patiënt moet zorgvuldig worden gecontroleerd om de aanwezigheid van symptomen van de toxische effecten van zidovudine onmiddellijk te detecteren.

Wanneer zidovudine werd gebruikt als onderdeel van een gecombineerde hiv-behandeling, was er een verergering van de symptomen van anemie, wat geassocieerd is met het gebruik van ribavirine (maar het exacte mechanisme van dit feit is nog steeds onduidelijk). Daarom wordt het niet aanbevolen om deze medicijnen te combineren. De arts moet een andere analoog voorschrijven voor een gecombineerde antiretrovirale behandeling in plaats van voor zidovudine (als dit al is begonnen). In het bijzonder is deze maatregel belangrijk voor mensen met een voorgeschiedenis van bloedarmoede, veroorzaakt door zidovudine.

Beperkt bewijsmateriaal toont aan dat probenecid de halfwaardetijd, evenals de zidovudine-AUC-index kan verlengen, en daarnaast glucuronisatie kan verzwakken. De uitscheiding van glucuronide door de nieren (mogelijk ook zidovudine) wordt verminderd door probenecide.

Volgens beperkte informatie verlaagt de combinatie met rifampicine de AUC van zidovudine met ongeveer 48% ± 34%, maar de klinische betekenis van dit feit is niet vastgesteld.

In combinatie met stavudine is onderdrukking van fosforylatie van deze stof in cellen mogelijk. Daarom wordt het niet aanbevolen om deze medicijnen in combinatie te gebruiken.

Andere interacties: veel actieve stoffen (die morfine, codeïne en methadon, ketoprofen, aspirine en naproxen, indomethacine, en bovendien lorazepam, dapson, oxazepam, clofibraat en cimetidine met izoprinozin (en andere geneesmiddelen) omvatten) kunnen de werkwijze beïnvloeden zidovudine metabolisme via competitieve remming glucuronidering werkwijze ofwel directe remming van microsomale metabolisme in de lever. Hierdoor moet rekening worden gehouden met het mogelijke effect van het gecombineerde gebruik van druggebruik, vooral in de continue behandeling.

Gecombineerd gebruik (meestal in acute gevallen) met myelosuppressieve of nefrotoxische geneesmiddelen (bijvoorbeeld dapson, Biseptolum en systemische pentamidine, flucytosine en bovendien, interferon en amfotericine met vincristine en ganciclovir en doxorubicine met vinblastine) amplificatie van negatieve eigenschappen veroorzaken zidovudine. Als u gebruik maken van deze medicijnen nodig hebben om tegelijkertijd moet zorgvuldige controle van de nierfunctie en hematologische parameters. Als er moet worden moet de dosering van beide geneesmiddelen met een van hen te verlagen.

Omdat patiënten die zidovudine gebruiken, opportunistische infecties kunnen ontwikkelen, worden ze soms voorgeschreven voor antimicrobiële geneesmiddelen met het oog op profylaxe. Deze lijst omvat pyrimethamine, co-trimoxazol en acyclovir met pentamidine (in de vorm van een aerosol). De beperkte informatie die in de loop van klinische onderzoeken is verkregen, toont aan dat wanneer deze geneesmiddelen worden gecombineerd, er geen toename optreedt in de incidentie van bijwerkingen van zidovudine.

[30], [31], [32]

Opslag condities

Het geneesmiddel moet worden bewaard in geschikte omstandigheden voor geneesmiddelen die niet voor kinderen toegankelijk zijn. De temperatuur kan niet hoger zijn dan 25 ^op S.

[33], [34], [35], [36], [37]

Houdbaarheid

Zidovudine mag binnen 2 jaar na de datum van afgifte van het geneesmiddel worden gebruikt.

[38]