Imuran

Imuran is een immunosuppressieve medicatie met een actieve component van azathioprine.

[1]

Indicaties Imuran

Gebruikt in combinatie met corticosteroïden of andere geneesmiddelen met immunosuppressieve werking - als middel om de afstoting bij het lichaam na transplantatie van individuele organen (hart, nier of lever) en bovendien - de noodzaak van de aanwezigheid in het lichaam van corticosteroïden na transplantatie van nieren te verminderen.

Als een monotherapeuticum, gelijktijdig met SCS of andere medicijnen, wordt het vaak gebruikt om de volgende ziekten te behandelen:

• reumatoïde artritis in ernstige mate;
• SCR;
• polymyositis met dermatomyositis;
• Actieve hepatitis van het auto-immuunsysteem in de chronische fase van ontwikkeling;
• vulgaire pemphigus;
• polyarteritis van het nodulaire type;
• hemolytische vorm van anemie van auto-immune oorsprong;
• ongevoelige ITP van chronisch type;
• Multiple sclerose in relapsing-vorm.

Vrijgaveformulier

Probleem in tabletten, in de hoeveelheid van 25 stuks in de blisterverpakking. In de doos zitten 4 blaarplaten.

[2], [3]

Farmacodynamiek

Azathioprine - een derivaat van stof 6-MP, die geen activiteit heeft, maar werkt als een purine-antagonist, en het proces vereist immunosuppressie absorptie door de cel en daaropvolgende intracellulaire anabolisme te vormen in de proceselementen NTG. Deze componenten samen met andere afbraakproducten (bijvoorbeeld ribonucleotiden 6-MP) de werkwijze van de novo purine binding, alsmede de onderlinge omzetting van purine nucleotiden remmen. Bovendien wordt NTG ingebouwd in nucleïnezuren, wat helpt de immunosuppressieve eigenschappen van tabletten te versterken.

Onder andere mogelijke werkingsmechanismen zijn onderdrukking van de meerderheid van biosynthetische routes in nucleïnezuren, wat een vertraging in celproliferatie veroorzaakt (die cellen die deelnemen aan amplificatie, evenals de bepaling van immuunresponsen).

Rekening houdend met dit mechanisme van invloed, ontwikkelt het medicinale effect van het nemen van tabletten zich na enkele weken of zelfs maanden.

Hoe is methylnitroimidazol (een product van de desintegratie van azathioprine en niet 6-MP) niet volledig opgehelderd. Maar in individuele systemen beïnvloedt het de mate van activiteit van azathioprine in vergelijking met het 6-MP-element.

[4]

Farmacokinetiek

De indices van 6-MP en azathioprine in het plasma hebben geen duidelijke overeenkomst tussen de werkzaamheid van het geneesmiddel of de toxiciteit van het geneesmiddel.

Absorptie.

Azathioprine wordt variabel en niet volledig geabsorbeerd. De gemiddelde biologische beschikbaarheid van het 6-MP-element met 50 mg medicatie is 47% (bereik in het bereik van 27-80%). Het absorptievolume is uniform in het hele spijsverteringskanaal (dit omvat de maag samen met de blinde en dunne darm). Maar de index van het absorptievolume van 6 MP na het gebruik van azathioprine is variabel, dus het kan verschillen op verschillende plaatsen van absorptie. De hoogste in dit geval is absorptie in de dunne darm, matig in de maag en de laagste in de blinde darm.

Hoewel er geen testen zijn uitgevoerd op de effecten van voedsel tijdens het gebruik van azathioprine, zijn er 6-MP farmacokinetische parameters uitgevoerd die betrekking hebben op azathioprine. De gemiddelde waarde van de relatieve biologische beschikbaarheid van het 6-MP-element wordt na het eten van melk of voedsel met ongeveer 26% verminderd in vergelijking met de weigering om 's nachts te eten. De instabiliteit van de 6-MP-stof in de melk is te wijten aan xanthine-oxidase (30% verval treedt op in de periode van een half uur). Het is vereist om tabletten minstens 60 minuten te drinken alvorens melk / voedsel te eten of na 3 uren daarna.

Distribution.

De evenwichtswaarde van het afgiftevolume van het medicijn is onbekend. De gemiddelde evenwichtswaarde (± waarschijnlijkheid van standaarddeviatie) voor het 6 MP-element is 0,9 ± 0,8 l / kg, hoewel dit cijfer mogelijk te laag is, omdat de 6-MP-component niet uitsluitend in de lever, maar in het hele lichaam wordt gedistribueerd .

Bij inname of intraveneus injecteren van geneesmiddelen zijn de concentraties van de 6-MP-component binnen de liquor voldoende laag of in het algemeen gering.

Metabolische processen.

Azathioprine valt tijdens in vivo testen vrij snel uiteen onder invloed van GST-substantie en transformeert in 6-MP, evenals methylnitroimidazol. 6-MP element dringt snel door het celmembraan en passeert verder door meerlagig paden mate gemetaboliseerd om te zetten in actieve en inactieve afbraakproducten (zij opgemerkt dat in dit geval geen van de enzym niet dominant beschouwd). In verband met het complexe metabolisme, remming van één enzym, is het onmogelijk om alle bestaande gevallen van milde effecten of krachtige myelosuppressie uit te leggen.

Meestal, voor het metabolisme van een 6-MP stof of de daaropvolgende afbraakproducten, enzymen: TPMT met xanthine oxidase, evenals GFRT en IMPDG. Andere enzymen die betrokken zijn bij de vorming van actieve en inactieve vervalproducten zijn GMF's, die bijdragen aan de vorming van NTG, evenals ITF-Ase.

De azathioprine-component wordt ook gemetaboliseerd door aldehydeoxidase, waardoor een element van 8-hydroxyazathioprine wordt gevormd, dat geneesmiddelactiviteit kan hebben. Tegelijkertijd zijn er veel vervalproducten van het inactieve type, die op andere manieren worden gevormd.

Er zijn aanwijzingen dat gen polymorfisme (genen die coderen voor verschillende enzymsystemen die betrokken zijn bij het metabolisme van actieve geneesmiddelen LS) in staat is om de bijwerkingen van het gebruik van tabletten te voorspellen.

Excretie.

Wanneer 100 mg  ^35S -azathioprine wordt gebruikt, werd ongeveer 50% van de radioactiviteit samen met urine en nog eens 12% - met uitwerpselen na 24 uur - uitgescheiden. In de urine is het belangrijkste element vaak het geoxideerde afbraakproduct van thioureum dat geen activiteit heeft. Minder dan 2% van de stof wordt samen met urine uitgescheiden in de vorm van 6-MP of azathioprine. Azathioprine heeft een hoog excretieniveau met een totale klaringssnelheid van 3 liter per minuut bij vrijwilligers. Wat betreft de klaring in de nieren of de halfwaardetijd van het bestanddeel - geen informatie. De klaring van het 6-MP-element in de nieren, evenals de halfwaardetijd ervan, is respectievelijk 191 ml / minuut / m ²  en 0,9 uur.

[5], [6]

Dosering en toediening

Tabletten worden ten minste 20 minuten vóór het eten of na 3 uur hierna ingenomen (melk omvat ook melk).

Volwassenen dosering in het geval van orgaantransplantatie.

Rekening houdend met het regime van immunosuppressie op de eerste dag van de behandeling, is het toegestaan om tot 2-3 mg / kg per dag in te nemen met 2-3 methoden. De onderhoudsdosering is 1-4 mg / kg / dag en wordt voorgeschreven, waarbij rekening wordt gehouden met de hematologische tolerantie van het organisme en met het klinische beeld van de toestand van de patiënt.

Testindicaties tonen aan dat de behandeling met Imuran lang moet zijn, zonder een bepaald tijdsbestek, zelfs wanneer medicijnen in kleine doses worden gebruikt, omdat er een kans is dat het getransplanteerde orgaan wordt afgewezen.

Dimensies van doseringen voor de behandeling van multiple sclerose.

Bij een alternerende vorm van multiple sclerose (relapsing type), moet 2-3 mg / kg / dag 2-3 maal worden ingenomen. Om de behandeling te laten werken, moet u het geneesmiddel mogelijk langer dan 12 maanden gebruiken. Om progressie van een pathologie te kunnen volgen, is het mogelijk na verloop van 2 jaar een therapeutische cursus.

Dimensies van doseringen met andere pathologieën.

De standaardgrootte van de aanvangsdosering is 1-3 mg / kg / dag, maar deze moet worden gespecificeerd, rekening houdend met de klinische respons (deze manifesteert zich na enkele weken of maanden therapie) en daarmee de hematologische tolerantie.

Na de ontwikkeling van het medicijneffect is het nodig om de onderhoudsdosis tot de minimale onderhoudsmaten te verlagen. Als na 3 maanden van de verbetering niet is waargenomen, is het noodzakelijk om te beslissen over de vraag of het gebruik van drugs geschikt is.

De grootte van de onderhoudsdosis van het geneesmiddel ligt in het bereik van 1-3 mg / kg / dag. Een meer nauwkeurige dosis hangt af van de individuele reactie van de patiënt, evenals van zijn toestand en hematologische tolerantie.

Kinderen.

De groottes van kinderdoseringen ter voorkoming van de ontwikkeling van afstoting na orgaantransplantatie verschillen niet van volwassenen.

[9]

Gebruik Imuran tijdens zwangerschap

Wanneer de nieren worden overgeplant naar mensen met nierfalen, waarmee Imuran wordt ingenomen, wordt een toename van de vruchtbaarheid waargenomen bij zowel vrouwen als mannen.

Het is verboden om pillen aan zwangere vrouwen voor te schrijven zonder eerst de baten / risicoverhouding van hun gebruik te beoordelen.

Er is geen ondubbelzinnige informatie over de teratogeniciteit van geneesmiddelen bij de mens. Dierproeven tonen aan dat het gebruik van het medicijn tijdens organogenese de ontwikkeling van aangeboren afwijkingen met verschillende maten van ernst veroorzaakt. Zoals in het geval van het gebruik van andere cytotoxische geneesmiddelen, tijdens de periode dat het geneesmiddel door een van de seksuele partners wordt gebruikt, moeten beide kwaliteitsanticonceptiemiddelen gebruiken.

Er is informatie over vroeggeboorte, evenals de geboorte van baby's met een laag gewicht, wanneer een vrouw het geneesmiddel tijdens de zwangerschap innam, vooral wanneer het werd gecombineerd met het SCS. Daarnaast zijn er gegevens over gevallen van miskramen na imuran-toepassing door de moeder of vader.

Er was ook een significante overdracht van het actieve bestanddeel met zijn vervalproducten van de moeder naar de baby via de placenta.

Sommige baby's, van wie de moeder de drug tijdens de zwangerschap gebruikte, ontwikkelden trombocytopenie en leukopenie. In dit opzicht moet u de bloedspiegels van zwangere vrouwen nauwlettend volgen.

Indien mogelijk, is het noodzakelijk om te vermijden dat u tabletten tijdens de zwangerschap inneemt, omdat het geneesmiddel mogelijk een negatief effect op de foetus heeft. Het is ook verboden om het voor te schrijven aan zwangere vrouwen die lijden aan reumatoïde artritis. Bij het nemen van beslissingen over het gebruik van geneesmiddelen tijdens de zwangerschap of in het geval van conceptie al tijdens de periode van de behandeling, moet de patiënt onmiddellijk worden gewaarschuwd voor de hoge kans op risico voor het kind.

Moeders die borstvoeding geven, moeten zich ervan bewust zijn dat het 6-MP-element na inname van het geneesmiddel de moedermelk binnendringt. Daarom wordt aanbevolen om de borstvoeding voor de duur van het drugsgebruik te staken.

Contra

Onder de contra-indicaties: de aanwezigheid van overgevoeligheid voor 6-MP, evenals azathioprine en andere elementen van de medicatie. U kunt ook geen geneesmiddel voorschrijven voor kinderen die lijden aan multiple sclerose.

[7]

Bijwerkingen Imuran

Het nemen van tabletten kan de ontwikkeling van bepaalde bijwerkingen veroorzaken:

• complicaties van invasief of infectieus type: vaak ontwikkelen mensen na transplantatie van organen die met Imuran zijn behandeld in combinatie met andere immunosuppressoren schimmel-, virale of bacteriële infecties. Soms neemt de gevoeligheid van patiënten voor bacteriën en virussen met schimmels toe (dit omvat ernstige infecties en atypische stoornissen veroorzaakt door waterpokkenvirussen, herpes zoster en andere infectieuze stammen). Subcorticale encefalopathie van het progressieve type, geassocieerd met het JC-virus, werd afzonderlijk vermeld;
• goedaardige en kwaadaardige tumoren van het type (hier ook bij cysten poliepen) tumoren ontstaan soms waaronder melanoom (en andere vormen van huidkanker), NHL, sarcomen (inclusief sarcoom en andere soorten), kanker van de baarmoederhals, en bovendien, een acute stadium van myeloïde leukemie, evenals myelodysplasie. De waarschijnlijkheid van het optreden van NHL en andere tumoren zoals kwaadaardige (meestal huidkanker), baarmoederhalskanker of sarcoom toeneemt bij mensen die worden behandeld met behulp van immunosuppressieve middelen, met name na orgaantransplantatie. In dit opzicht moet de behandeling worden uitgevoerd in minimaal effectieve doseringen. De verhoogde kans op het optreden van NHL bij mensen met reumatoïde artritis die immunosuppressoren gebruiken, is hoogstwaarschijnlijk geassocieerd met de ziekte zelf;
• lymfe- en systemische bloedtoevoer: leukopenie of onderdrukking van de beenmergfunctie wordt vaak waargenomen. Heel vaak ontwikkelt zich trombocytopenie. Soms is er bloedarmoede. Af en toe is er pancytopenie, bloedarmoede van het megaloblastische of aplastische type, evenals agranulocytose en erytroïde hypoplasie. In het bijzonder zijn deze stoornissen typisch voor mensen met de neiging myelotoxiciteit te ontwikkelen - bijvoorbeeld bij mensen met een tekort aan het TPMT-element en naast nier- / leverfalen. Bovendien kunnen dergelijke stoornissen optreden bij diegenen die, in combinatie met allopurinol, de dosis Imuran niet verminderden. Tijdens de behandeling werd een geneesbare toename van het erytrocytenvolume (afhankelijk van de grootte van de dosis) gevonden, evenals een toename van het hemoglobinegehalte in de erytrocyten. Daarnaast zijn er veranderingen in het megaloblastische type medullaire functie waargenomen, hoewel onregelmatigheden in ernstige vorm vrij zeldzaam zijn;
• Immuunaandoeningen: soms zijn er reacties van intolerantie. Er is een TEN- of Stevens-Johnson-syndroom. Periodiek het nemen van pillen veroorzaakt de ontwikkeling van bepaalde klinische manifestaties, die symptomen zijn van overgevoeligheid. Onder hen, braken, koude rillingen, duizeligheid, diarree, gevoel van algehele malaise, misselijkheid, huiduitslag, koorts staat, vasculitis met exantheem, en bovendien, met spierpijn gewrichtspijn, functionele nier- / leverfunctiestoornissen, verlagen van de bloeddruk en cholestase. Heel vaak na herhaalde toediening van medicijnen, kwamen deze bijwerkingen opnieuw naar voren. Vaak hielp de onmiddellijke terugtrekking van de medicatie en (indien nodig) ondersteunende activiteiten om de patiënt te helpen herstellen. Met de ontwikkeling van andere significante veranderingen in het lichaam werden sterfgevallen sporadisch gemeld. Als de patiënt intolerantie ontwikkelt, moet hij zorgvuldig de haalbaarheid van de voortzetting van de behandelingskuur evalueren;
• laesies in de longen, evenals het borstbeen: enkele opmerking de ontwikkeling van een behandelbare pneumonitis;
• laesies van het maagdarmkanaal: vaak is er misselijkheid (dit kan worden voorkomen door het eten van een geneesmiddel na het eten). Soms ontwikkelt zich pancreatitis. Enkele diverticulitis of colitis wordt waargenomen, evenals darmperforatie na orgaantransplantatie en diarree in ernstige vorm bij mensen met darmontstekingen;
• aandoeningen van de functie van het hepatobiliaire systeem: soms zijn er waarschijnlijk geassocieerd met manifestaties van overgevoeligheidsstoornissen in de lever of cholestase (in het geval van het optreden van deze aandoeningen normaliseert de aandoening meestal na het staken van het medicijn). Af en toe ontwikkelt levensbedreigende leverschade (met chronische toediening van geneesmiddelen, vooral na orgaantransplantaties). Histologische tests demonstreren hepatische purpura, vergroting van sinusoïden en daarnaast trombose en nodulaire hyperplasie van het regeneratieve type. Er waren gevallen waarin de annulering van de Imuran toediening een voorbijgaande of stabiele verbetering van de histologische verschijnselen in de lever regio veroorzaakte. Hepatotoxische eigenschappen komen tot uiting in de vorm van verhoogde waarden van bilirubine, APF en serumtransaminasen van bloed;
• nederlaag van de onderhuidse laag en de huid: af en toe verschijnt alopecia. Vaak is een dergelijke schending alleen verdwenen, zelfs onder voortdurende behandeling. Het was niet mogelijk om een 100% relatie te vinden tussen het gebruik van medicijnen en de ontwikkeling van alopecia;
• Andere aandoeningen en symptomen: ontwikkelen aritmie, meningitis optreden van hoofdpijn of paresthesias het optreden van laesies op de lippen en de mond, verergering van de stroom van ziekten zoals dermatomyositis of myasthenia gravis, en aandoening van smaak of geur receptoren.

[8]

Overdose

Onder de manifestaties van een overdosis: het optreden van zweren in de keel, en naast bloedingen met blauwe plekken en infecties - dit zijn de belangrijkste tekenen van intoxicatie met geneesmiddelen, die zich ontwikkelen in verband met de onderdrukking van de beenmergfunctie. De maximale impact treedt op na een verloop van 9-14 dagen. Soortgelijke symptomen treden vaak op bij chronische vergiftiging, dan als gevolg van acuut. Er is informatie over het slachtoffer die een enkele dosis van 7,5 gram medicatie heeft ingenomen. Het resultaat was onmiddellijk braken met misselijkheid en diarree. Verdere ontwikkeling van leukopenie en een stoornis van de leverfunctie. Bij herstel waren er geen complicaties.

Omdat het medicijn geen tegengif heeft, moet u het bloedbeeld van dichtbij volgen en ondersteunende procedures van algemene aard uitvoeren. Dergelijke actieve maatregelen zoals het gebruik van actieve kool kunnen niet effectief zijn als ze niet binnen het eerste uur na vergiftiging worden ingenomen.

Ondersteunende behandeling wordt uitgevoerd in overeenstemming met de toestand van het slachtoffer, evenals nationale aanbevelingen voor therapie voor intoxicatie.

Er is geen informatie over hoe effectief dialyse is bij geneesmiddelenvergiftiging, maar het is bekend dat azathioprine gedeeltelijk gedialyseerd is.

[10], [11]

Interacties met andere geneesmiddelen

Vaccin.

Immunosuppressieve eigenschappen van het geneesmiddel kunnen een atypisch en potentieel negatief effect hebben op de activiteit van levende vaccins en daarom is het verboden om mensen te vaccineren die met Imuran zijn behandeld.

Er kan een zwakke reactie zijn op niet-levende vaccins - dit werd opgemerkt voor een type B hepatitis B-vaccin tijdens injectie voor mensen die worden behandeld, waarbij het medicijn wordt gecombineerd met GCS.

De resultaten van een kleine klinische studie toonden aan dat bij het nemen van standaard medicinale doseringen van geneesmiddelen er geen schending is van de reactie van het lichaam op de injectie van het polyvalente pneumokokkenvaccin (op basis van een gemiddeld anti-capsulair antilichaam).

Combinaties van het medicijn met andere medicijnen.

Ribavirine.

Ribavirine remt het enzym IMPDG, wat leidt tot een afname van de hoeveelheid geproduceerd actief 6-TGN. Tijdens het gecombineerde gebruik van Imuran met dit geneesmiddel, werd de ontwikkeling van myelosuppressie in ernstige vorm waargenomen. Daarom is het verboden om deze medicijnen te combineren.

Myelosuppressoren met cytostatica.

Het wordt aanbevolen om te proberen het gecombineerde gebruik van geneesmiddelen te vermijden met geneesmiddelen die myelosuppressieve eigenschappen hebben (bijvoorbeeld penicillamine), evenals met cytostatica. Er is informatie over de ontwikkeling van ernstige hematologische stoornissen bij het gebruik van een medicijn met co-trimoxazol.

Er zijn ook gegevens over het waarschijnlijke uiterlijk van hematologische afwijkingen tijdens het gecombineerde gebruik van azathioprine met ACE-remmers.

Men kan ook potentiëring verwachten van de myelosuppressieve eigenschappen van indomethacine met cimetidine in het geval van een gecombineerde behandeling met imuran.

Allopurinol met thiopurinol en oxypurinol.

De activiteit van xanthine-oxidase wordt geremd door de bovengenoemde stoffen, waardoor de mate van omzetting van biologisch actief 6-thioinosininezuur in 6-thiocarzuur, dat geen biologische activiteit heeft, wordt verminderd. Daarom moet de combinatie van de bovengenoemde geneesmiddelen met azathioprine of 6-MP-doseringen met 25% worden verminderd.

Aminosalicylaten.

Er zijn aanwijzingen dat derivaten van aminosalicylaten in vitro, evenals in vivo (zoals meslazine met olsalazine of sulfosalazine) het TPMT-enzym remmen. Daarom moet in combinatie met deze componenten rekening worden gehouden met de mogelijke noodzaak om de dosis Imuran te verlagen.

Methotrexaat.

Orale inname inhoud van 20 mg / m ² verhoogde de gemiddelde 6-MP in de urine van ongeveer 31% en methotrexaat intraveneuze injectie van 2 of 5 g / m ² is toegenomen, respectievelijk deze waarden met 69% en 93%. In dit opzicht is het bij gebruik van azathioprine in combinatie met methotrexaat in een grote dosis noodzakelijk om de porties van het geneesmiddel aan te passen om de benodigde hoeveelheid witte bloedcellen te handhaven.

Het effect van het geneesmiddel op andere geneesmiddelen.

Anticoagulantia.

Er is informatie over de onderdrukking van de anticoagulante effecten van acenocoumarol en warfarine in combinatie met azathioprine. Dit kan het nodig maken om bij hogere doseringen anticoagulantia te nemen. In dit opzicht is het bij het combineren van de geneesmiddelgegevens vereist om de indicaties van coagulatiemonsters zorgvuldig te bewaken.

Opslag condities

Imuran wordt buiten het bereik van kinderen gehouden, bij een temperatuur die niet hoger is dan 25 ° C.

[12], [13]

Speciale instructies

beoordelingen

De imuran heeft nogal gemengde beoordelingen. Er zijn patiënten die het medicijn namen om ziekten van auto-immune oorsprong te elimineren, en waren volledig tevreden met het effect van de medicatie. Ze merkten ook de afwezigheid van ernstige bijwerkingen op (in vergelijking met het gebruik van hormonale geneesmiddelen). Maar er is ook een andere groep patiënten die het medicijn niet volledig heeft geholpen, dus zijn ze overgestapt op het gebruik van andere medicijnen.

Opgemerkt moet worden dat de Imuran geïndiceerd is voor de eliminatie van ernstig genoeg ziekten, daarom kan deze uitsluitend worden aangewezen door een gekwalificeerde specialist die ervaring heeft met de behandeling van dergelijke aandoeningen. In verband hiermee is zelfmedicatie met het gebruik van dit middel verboden om categorisch in te grijpen. Vóór de benoeming van een medicijn moet het een uitgebreid onderzoek ondergaan, afhankelijk van de resultaten waarvan de arts zal bepalen of dit middel geschikt is.

[14]

Houdbaarheid

Imuran mag worden gebruikt in de periode van 5 jaar na de release van het medicijn.

[15], [16]