Vero-Fludarabine

Vero-Fludarabine is een antineoplastisch geneesmiddel dat een structureel purine-analoog is. Het medicijn bevat fludarabinefosfaat. Het is een gefluoreerde vorm van een nucleotide-analoog van de antivirale stof vidarabine (element 9-β-D-ara-A), die relatief resistent is tegen de deaminatie van de component ADA.

In het menselijk lichaam wordt het actieve element van een medicijn met hoge snelheid gedefosforyleerd tot 2-fluor-ara-A, geabsorbeerd door de cellen. Verder wordt het intracellulair gefosforyleerd onder de werking van deoxycytidine-kinase ten opzichte van 3-fosfaat (element 2-fluor-ara-ATP).

Indicaties Vero-Fludarabine

Het wordt gebruikt bij patiënten met B-cel lymfatische leukemie in het chronische stadium, evenals bij NHL met een laag maligniteitscijfer.

Vrijgaveformulier

De afgifte van de component is in de vorm van een injectiepoeder voor intraveneuze injecties. Lyofilisaat bevat 50 mg actief ingrediënt en wordt verkocht in glazen injectieflacons.

[1], [2]

Farmacodynamiek

Deze metabole component vertraagt het DNA-polymerase met ribonucleotide-reductase en bovendien, α-, δ- met ε-DNA-primase, evenals DNA-ligase, wat resulteert in een vertraging van de DNA-binding. Samen met dit wordt gedeeltelijke remming van RNA-polymerase 2 uitgevoerd, evenals, als gevolg daarvan, een afname in eiwitbinding.

Er is geen bevestigde informatie over een duidelijke relatie tussen de farmacokinetische parameters van 2-fluor-ara-A en de effectiviteit van kankertherapie. Maar een verandering in hematocriet en de opkomst van neutropenie bevestigen de dosisafhankelijke remming van hematopoëse als gevolg van de cytotoxische eigenschappen van fludarabinefosfaat.

[3], [4], [5], [6]

Farmacokinetiek

Fludarabine is een prodrug van een in water oplosbaar karakter (2-fluor-ara-A), dat in het menselijk lichaam met hoge snelheid wordt gedefosforyleerd en transformeert in een nucleoside (2-fluor-ara-A). Intlasma-eiwitbinding is vrij zwak.

Wanneer de 1-cel een enkele infusie van 2-fluor-ara-AMP in porties 25 mg / m ² personen met CLL een half uur, plasma parameters Cmax 2F-ara-A gelijk is aan 3,5-3,7 mm eind infusieprocedure. De corresponderende waarden van 2-fluor-ara-A na matige accumulatie van het 5e deel; gemiddelde Cmax-waarden aan het einde van de infusie zijn 4,4 - 4,8 micron. Met 5-daagse therapie zijn de lage plasmawaarden van 2-fluor-ara-A ongeveer verdubbeld. Cumulatie 2F-ara-A na enkele behandelingskuren ontwikkelt zich niet.

Post-maximale indices nemen af in de periode van 3 farmacokinetische stadia met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 5 minuten. De halveringstijd halfwaardetijd is ongeveer 1-2 uur; finale - ongeveer 20 uur.

Uitscheiding van 2-fluor-ara-A wordt voornamelijk via de nieren uitgevoerd. Met urine wordt 40-60% van het gedeelte dat via IV-injectie wordt toegediend, uitgescheiden.

Bij mensen met een verzwakte nierfunctie wordt de systemische klaring verlaagd, daarom moet de dosering van het geneesmiddel worden verlaagd.

De 2-fluor-ara-A-component beweegt actief in de leukemische cellen, ondergaat daar refractorylering tot monofosfaat en vervolgens tot 2- en 3-fosfaat. Het laatste is het belangrijkste intracellulaire metabolische element (het is de enige met een cytotoxisch effect).

De Cmax-waarden van 2-fluor-ara-ATP in de veranderde lymfocyten van mensen met CLL worden gemiddeld na 4 uur waargenomen en worden gekenmerkt door aanzienlijke persoonlijke variabiliteit. Indicatoren van 2-fluor-ara-ATP in leukemische cellen op permanente basis overschrijden aanzienlijk de plasma-Cmax van component 2-fluor-ara-A, waaruit kan worden geconcludeerd dat de accumulatie specifiek is.

Uitscheiding van 2-fluor-ara-ATP uit de plaatsen van doelcellen wordt gerealiseerd met een gemiddelde halfwaardetijd van 15 en 23 uur.

[7], [8]

Dosering en toediening

Het medicijn wordt toegediend via een infuus gedurende een half uur. De therapie wordt uitgevoerd onder toezicht van een ervaren en gekwalificeerde arts die eerder een antitumorbehandeling heeft uitgevoerd.

Het is vereist om 25 mg / m ²  medicatie te gebruiken - elke dag gedurende 5 dagen; dergelijke cursussen moeten worden uitgevoerd met intervallen van 28 dagen. Lyofilisaatflesjes worden verdund in injectiewater (2 ml). Elke 1 ml van de resulterende vloeistof bevat 25 mg van het bestanddeel fludarabinefosfaat.

Het vereiste deel (berekend aan de hand van de grootte van het oppervlak van het menselijk lichaam) wordt in de spuit getrokken. Voor bolusinjecties wordt dit medicinale gedeelte opgelost in 0,9% NaCl (10 ml). Om de infusie te voltooien, moet de in de spuit ingevoerde dosis worden verdund in 0,1 L van de bovenstaande oplossing.

De duur van de therapeutische cyclus wordt bepaald door de effectiviteit van de behandeling en de ontwikkeling van tolerantie voor Vero-Fludarabina.

Personen met CLL moeten het medicijn gebruiken totdat de maximale respons is verkregen (gedeeltelijke of volledige remissie wordt genoteerd na 6 kuren). Daarna wordt het gebruik van medicijnen geannuleerd.

Mensen met laaggradige NHL moeten de therapie voortzetten totdat ze de maximale respons hebben gekregen (gedeeltelijke of volledige remissie). Wanneer het gewenste effect wordt verkregen, wordt de mogelijkheid overwogen om nog eens 2 gangen geconsolideerde behandeling uit te voeren. Bij klinisch testen van personen met de bovenstaande pathologie ondergingen de meesten van hen maximaal 8 behandelingskuren.

Patiënten met nieraandoeningen moeten de dosering van geneesmiddelen aanpassen. Wanneer het niveau van QC in het bereik van 30-70 ml per minuut ligt, wordt het gedeelte verminderd tot 50%. Om de toxiciteitsindicatoren te beoordelen, moet zorgvuldige hematologische monitoring worden uitgevoerd.

Vero-Fludarabine mag niet worden toegediend met QA-waarden van minder dan 30 ml per minuut.

[11], [12]

Gebruik Vero-Fludarabine tijdens zwangerschap

Tijdens zwangerschap en borstvoeding is medicatie niet voorgeschreven.

Contra

De belangrijkste contra-indicaties:

• sterke persoonlijke gevoeligheid voor het geneesmiddel en de samenstellende elementen ervan;
• nierinsufficiëntie (CC-waarden van minder dan 30 ml per minuut);
• bloedarmoede van hemolytische aard in gedecompenseerde fase.

[9]

Bijwerkingen Vero-Fludarabine

Een van de belangrijkste bijwerkingen:

• laesies van de bloedvormende organen: trombocyto- of neutropenie, evenals bloedarmoede. Het aantal neutrofielen neemt af tot gemiddeld 13 dagen (binnen de 3-25e dag) sinds het begin van de behandeling en het aantal bloedplaatjes - op de 16e dag (in het bereik van de 2-32e dag). In dit geval kan myelosuppressie van een hoge intensiteit en cumulatieve vorm zijn. Een afname van het aantal T-lymfocyten, vastgesteld in het geval van langdurig gebruik van fludarabine, kan de kans op opportunistische infecties vergroten, waaronder latente virale laesies die ontstaan door reactivering (bijvoorbeeld een multifocale leukoencephalopathie, die een progressief karakter heeft);
• stofwisselingsstoornissen: als gevolg van lysis van het neoplasma, kan hyperfosfatemie, kalemie of geneesmiddeluremie optreden, en daarnaast hypocalciëmie, metabole acidose, uraattype kristalurie, hematurie en nieraandoeningen. Het eerste symptoom van lysis van neoplasma wordt beschouwd als hematurie en het optreden van acute pijn;
• schade aan de PNS- en CNS-functie: polyneuropathie. Opwinding of coma worden zelden waargenomen, evenals verwardheid en epileptovorm-aanvallen;
• problemen met het werk van de zintuigen: de ontwikkeling van neuritis die de oogzenuw, visuele stoornissen of neuropathie beïnvloedt, evenals blindheid;
• luchtweginfectie: het ontstaan van een longontsteking. Af en toe is er pneumonitis, pulmonaire infiltratie of pulmonaire fibrose, tegen de achtergrond waarvan hoest en dyspnoe;
• aandoeningen van de spijsvertering: anorexia, stomatitis, misselijkheid, diarree of braken. Af en toe veroorzaakt trombocytopenie bloedingen in het maagdarmkanaal en verhoogt het ook de activiteit van pancreas- en leverenzymen;
• stoornissen van de CVS-functie: aritmieën of insufficiëntie van de CVS worden zelden waargenomen;
• problemen met het werk van het urogenitale kanaal: soms treedt hemorrhagische cystitis op;
• laesies van het onderhuidse weefsel met de epidermis: uitslag. Af en toe verschijnt er TEN of SSD;
• auto-immuun manifestaties: ongeacht de aanwezigheid of afwezigheid van een geschiedenis van auto-immuunprocessen, en in aanvulling op deze gegevens van de Coombs-test, zijn er meldingen van levensbedreigende en in sommige gevallen de ontwikkeling van dodelijke auto-immuunsymptomen (auto-immune variëteiten van trombocytopenie of anemie van hemolytische aard, blaasjes trombocytopenische purpura en Evans-syndroom) met fludarabine-therapie of na voltooiing ervan;
• andere symptomen: rillingen, malaise, koorts en vermoeidheid, infectie, zwakte en perifeer oedeem (typische symptomen).

[10]

Overdose

Met de introductie van te hoge delen van Vero-Fludarabina treedt er een ongeneselijke CNS-schade op, die leidt tot blindheid en coma. Ook waargenomen trombocyten en neutropenie in ernstig.

Het tegengif ontbreekt. Het is vereist om het gebruik van geneesmiddelen te annuleren en symptomatische procedures uit te voeren.

Interacties met andere geneesmiddelen

Het gebruik van fludarabine in combinatie met de substantie pentostatine bij de behandeling van refractaire CLL veroorzaakt vaak de dood (omdat deze combinatie een hoge mate van toxiciteit voor de longen heeft). Wegens dit, is het voorschrijven van deze drugs samen verboden.

Geneesmiddelefficiëntie van fludarabine kan verminderd zijn bij toediening van dipyridamol of andere adenosine-inbeslagname-remmers.

Intraveneuze vloeistof Vero-Fludarabina verbiedt om te mengen met andere geneesmiddelen.

[13], [14], [15], [16], [17]

Opslag condities

Vero-Fludarabin moet in het donker worden bewaard, worden gesloten voor kinderen en voor de penetratie van vocht. Temperatuurwaarden liggen in het bereik van 25 ° С.

[18], [19], [20], [21], [22]

Houdbaarheid

Vero-Fludarabine mag een periode van 2 jaar aanvragen vanaf het moment van productie van het geneesmiddel.

[23], [24]

Toepassing voor kinderen

De veiligheid en werkzaamheid van geneesmiddelen voor fludarabine in de kindergeneeskunde zijn niet onderzocht.

[25], [26], [27], [28]

Analogen

Analogons van geneesmiddelen zijn de stoffen Darbines, Flutothera, Flidarin met Fludarabel, Flugard en Fludarabine met Fludara.

[29], [30]