Auto-immuun lymfoproliferatief syndroom

Auto-immuun lymfoproliferatief syndroom (ALPS) is een ziekte die is gebaseerd op geboorteafwijkingen van door Fas gemedieerde apoptose. Het werd beschreven in 1995, maar sinds de jaren 1960 was een ziekte met een vergelijkbaar fenotype bekend als het CanaLe-Smith-syndroom.

De ziekte wordt gekenmerkt door chronische niet-kwaadaardige lymfoproliferatie en hypergammaglobulinemie, die kunnen worden gecombineerd met verschillende auto-immuunziekten.

[1], [2],

Pathogenese

Apoptose, of de fysiologische dood van een cel, is een van de integrale mechanismen van het handhaven van de homeostase van het lichaam. Apoptose ontwikkelt zich als gevolg van de activering van verschillende signaleringsmechanismen. Een bijzondere rol in de regulatie van het hematopoëtische systeem en het immuunsysteem speelt een apoptose gemedieerde activatie van Fas-receptor (CD95) op hun interactie met het geschikte ligand (Fas-ligand, FasL). Fas wordt weergegeven op verschillende hematopoëtische cellen, hoge expressie van de Fas-receptor is kenmerkend voor geactiveerde lymfocyten. Fasl-wordt voornamelijk tot expressie gebracht door CD8 + T-lymfocyten.

Activering van Fas receptor brengt een reeks opeenvolgende intracellulaire processen, waarvan het resultaat is de verstoring van de celkern DNA denaturatie, veranderingen in het celmembraan, wat leidt tot het uiteenvallen in een aantal fragmenten zonder introductie in het extracellulaire medium van lysosomale enzymen en zonder inductie van ontsteking. De transmissie van het apoptotische signaal naar de kern omvat een aantal enzymen genaamd caspases, zoals caspase caspase 8 en 10.

Fas-gemedieerde apoptose speelt een belangrijke rol in de eliminatie van cellen met somatische mutaties autoreamtivnyh lymfocyten en lymfocyten, om zijn rol in normale immuunrespons te vervullen. Schending van apoptotische T-lymfocyten leidt tot een expansie van geactiveerde T-cellen, alsook zogenaamde dubbele-negatieve T-lymfocyten die de T-celreceptor a / b aansluitingen (TCRA / b) tot expressie brengen, maar geen CD4 of CD8 moleculen. Defect geprogrammeerde dood van B-cellen in samenhang met verhoogde niveaus van interleukine 10 (IL-10) leiden tot hypergammaglobulinemie en verhoogde overleving van autoreactieve B-lymfocyten. Klinische gevolgen zijn sterke ophoping van lymfocyten in het bloed en de lymfe organen, waardoor het risico van auto-immuunreacties en tumorgroei.

Tot op heden zijn verschillende moleculaire defecten geïdentificeerd die leidden tot apoptose-stoornis en ALLS-ontwikkeling. Dit zijn mutaties in de genen Fas, FasL, Caspase 8 en Caspaea 10.

[3], [4], [5], [6], [7],

Symptomen auto-immuun lymfoproliferatief syndroom

ALPS wordt gekenmerkt door een grote variabiliteit in het spectrum van klinische manifestaties en de ernst van het beloop, en de leeftijd van de klinische manifestatie kan ook variëren afhankelijk van de ernst van de symptomatologie. Er zijn gevallen van debuut van auto-immuun manifestaties op volwassen leeftijd, toen ALPS werd gediagnosticeerd. Manifestaties lymfoproliferatieve syndroom bij de geboorte aanwezig in de vorm van verhoogde lymfeknopen van alle groepen (perifeer, intrathoracale, intra), een vergrote milt grootte en vaak de lever. De grootte van de lymfoïde organen kan gedurende het hele leven variëren, soms wordt hun groei opgemerkt in intercurrente infecties. Lymfeknopen hebben een gebruikelijke consistentie, soms dicht; pijnloos. Er zijn gevallen sterk uitgesproken manifestatie hyperplastische syndroom nabootsen lymphoma, met een toename van perifere lymfeknopen, waardoor vervorming van de hals lymfeknoop hyperplasie intrathoracale tot de ontwikkeling van compressiesyndroom en ademhalingsfalen. Lymfoïde infiltraten in de longen worden beschreven. In veel gevallen zijn de manifestaties van hyperplastisch syndroom echter niet zo dramatisch en blijven ze onopgemerkt door artsen en ouders. De mate van ernst van splenomegalie is ook zeer variabel.

De ernst van het verloop van de ziekte wordt voornamelijk bepaald door auto-immuun manifestaties, die zich op elke leeftijd kunnen ontwikkelen. Meestal zijn er verschillende immuunhemopathieën - neutropenie, trombocytopenie, hemolytische anemie, die kunnen worden gecombineerd in de vorm van twee- en drietraps cytopenie. Er kan een enkele episode van immuniteit-cytopenie zijn, maar deze is vaak chronisch of recidiverend.

In andere kan zeldzamere autoimmuun manifestaties zichtbaar autoimmune hepatitis, artritis, sialadenitis, inflammatoire darmziekte, erythema nodosum, panniculitis, uveitis, Guiltain-Barre syndroom. Daarnaast kunnen er  verschillende  huiduitslag zijn, voornamelijk urticaria, subfebrile of koorts zonder in verband te worden gebracht met het infectieuze proces.

Bij patiënten met auto-immuun lymfoproliferatief syndroom was de incidentie van kwaadaardige tumoren toegenomen in vergelijking met de populatie. De gevallen van hemoblastosis, lymfomen en solide tumoren (carcinoom van de lever, maag) worden beschreven.

[8]

Vormen

In 1999 werd een werkclassificatie van auto-immuun lymfoproliferatief syndroom op basis van het type apoptose-defect voorgesteld:

• ALP5 0 is de complete CD95-deficiëntie die resulteert uit homozygote null-mutatie in het Fas / CD95-gen;
• ALPS I - een defect van signaaloverdracht via de Fas-receptor.
  • ALPS la is een gevolg van een Fas-receptor defect (heterozygote mutatie in het Fas-gen);
  • ALPS lb is een gevolg van een defect van het Fas-ligand (FasL), geassocieerd met een mutatie in het overeenkomstige gen - FASLG / CD178;
  • ALPS Ic is een gevolg van de nieuw geïdentificeerde homozygote mutatie in het gen FA5LG / CD178;
• ALPS II - defect van intracellulaire signalering (mutatie in het gen caspase 10 - ALPS IIa, in het caspase-gen 8 - ALPS IIb);
• ALPS III - moleculair defect is niet vastgesteld.

Overervingstype

ALPS-type 0  - compleet gebrek aan CD95 - alleen beschreven in een paar patiënten heterozygote familieleden hebben geen ALPS fenotype werd verondersteld autosomaal recessieve vorm van overerving. Niet-gepubliceerde gegevens over gezinsmonitoring waarbij een patiënt met ALPS 0 werd geïdentificeerd, zijn het echter niet helemaal eens met deze verklaring. De wetenschappers ontdekten dat veel, zo niet alle, mutaties dominant zijn en dat als ze homozygoot zijn, dit leidt tot een meer uitgesproken fenotype van de ziekte.

Bij  type I ALPS is het  type overerving autosomaal dominant, met onvolledige penetrantie en variabele expressiviteit. In het bijzonder worden met ALPS1a gevallen van homozygotie of gecombineerde heterozygositeit beschreven, waarbij verschillende mutaties van het Fas-gen in beide allelen worden bepaald. Deze gevallen werden gekenmerkt door een ernstig beloop met prenatale of neonatale manifestatie (foetaal oedeem, hepatosplenomegalie, anemie, trombocytopenie). Daarnaast werd een correlatie gevonden tussen de ernst van de klinische symptomatologie en het type mutatie in het Fas-gen; voor een mutatie in het intracellulaire domein is een ernstiger verloop karakteristiek. In totaal worden meer dan 70 patiënten met ALPS la in de wereld beschreven. De FasL-mutatie werd voor het eerst beschreven bij een patiënt met klinische manifestaties van systemische lupus erythematosus en chronische lymfoproliferatie. Het werd gecategoriseerd als ALPS lb, hoewel het fenotype niet volledig voldeed aan de criteria van het klassieke auto-immuun lymfoproliferatieve syndroom (dubbele negatieve T-cellen en splenomegalie waren afwezig). De eerste homozygote A247E-mutatie in het FasL-gen (extracellulair domein) werd onlangs in 2006 beschreven door Del-Rey M et al. Bij een patiënt met niet-letale ALPS, wat de belangrijke rol van het terminale domein van FasL C0OH in de interactie van Fas / FasL aangeeft. De auteurs stellen voor om subgroep ALPS Ic onder te verdelen in de huidige classificatie van auto-immuun lymfoproliferatief syndroom.

ALPS II-type  is autosomaal recessieve wijze, en veel patiënten met deze vorm van de ziekte waargenomen typische klinische en immunologische ALPS zoals abnormale Fas-bemiddelde apoptose bij de uitvoering impliceert die caspase 8 (betrokken bij de vroege stadia van de intercellulaire signaaltransductie op het niveau van interactie TCR en BCR) en caspase 10 (betrokken bij de apoptotische cascade op alle bekende receptoren die lymfocyten induceert apoptose).

Meer dan 30 patiënten geïdentificeerd klinische ALPS matige ernst, die hypergammaglobulinemie en een verhoogd niveau van dubbelnegatieve T-cellen in het bloed onder de geactiveerde lymfocyten van patiënten met type III ALPS (zo genoemd dit syndroom) toonde normale activering Fas- gemedieerde route in vitro en er werden geen moleculaire defecten gevonden. Waarschijnlijk de oorzaak van de ziekte andere aandoeningen gemedieerd door apoptose, bijvoorbeeld Trail-R, DR3 of DR6. Een interessante waarneming lijkt R. Qementi van N252S mutatie in het gen voor de detectie van perforin (PRF1) bij een patiënt met type ALPS III, die een aanzienlijke vermindering van NK activiteit waargenomen. De auteur merkt op dat een significant verschil tussen de frequentie van N252S detectie bij patiënten met ALPS (2 of 25) en de frequentie van zijn detectie in de controlegroep (1 330) stelt het verband met de ontwikkeling van ALPS in de Italiaanse bevolking. Aan de andere kant, F. Rieux-Laucat merkt op dat deze optie PRF1 mutaties gedetecteerd in 18% van hen gezond en in 10% van de patiënten met ALPS (ongepubliceerde gegevens). En bovendien, samen met de N252S polymorfisme, vonden ze Fas genmutatie bij een patiënt met Alpen en de gezondheid van zijn vader, die volgens F.Rieux-Laucat, spreekt van een niet-pathogene heterozygote N252S mutatie in het gen voor perforin beschreven verschillende, voorheen R. Qementi bij patiënten met ALPS (Fas mutatie) en grootcellig B-cellymfoom. De kwestie van de oorzaken van het uiterlijk van het type ALPS III is dus nog steeds open.

[9], [10]

Diagnostics auto-immuun lymfoproliferatief syndroom

Een van de tekenen van lymfoproliferatief syndroom kan absolute lymfocytose zijn in het perifere bloed en het beenmerg. Het gehalte aan lymfocyten stijgt als gevolg van B- en T-lymfocyten, in sommige gevallen - alleen ten koste van een van de subpopulaties,

Kenmerkend is een toename in het gehalte in het perifere bloed van dubbele negatieve lymfocyten met het fenotype CD3 + CD4-CD8-TCRa / b. Deze zelfde cellen worden aangetroffen in het beenmerg, lymfeklieren, lymfocytische infiltraten in de organen.

Verminderde expressie van CD95 (Fas-receptor) op lymfocyten niet diagnostisch voor de auto-immuun lymfoproliferatief syndroom, zoals het niveau in het normale traject bij ALPS II en type III kunnen blijven op enige nadelen Fas mutatie in het intracellulaire domein, en ook.

Een typisch teken van een auto-immuun lymfoproliferatief syndroom is hyperimmunoglobulinemie, als gevolg van een toename in het niveau van zowel alle als individuele klassen van immunoglobulines. De mate van toename kan verschillend zijn.

Er zijn geïsoleerde gevallen van auto-immuun lymfoproliferatief syndroom met hypoimmunoglobulinemie, een aard die niet is opgehelderd. Immuundeficiëntie is meer typisch voor patiënten met ALPS IIb, hoewel het ook wordt beschreven met het ALPS 1a-type.

Patiënten kunnen worden gedetecteerd door een verscheidenheid van auto-antilichamen: antilichamen tegen de bloedcellen, ANF, antilichamen tegen natief DNA, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF, antilichamen tegen stollingsfactor VIII.

Gerapporteerde verhoogde serumtriglycerideniveaus bij patiënten met auto-immuun lymfoproliferatief syndroom; De secundaire aard van hypertriglyceridemie wordt verwacht als gevolg van verhoogde productie van cytokinen die het lipidenmetabolisme beïnvloeden, in het bijzonder tumornecrosefactor (TNF). Een significante toename in TNF-waarden wordt gevonden bij de meeste patiënten met auto-immuun lymfoproliferatief syndroom. Bij sommige patiënten correleert het niveau van hypertriglyceridemie met het beloop van de ziekte, vermeerderd met exacerbaties.

De behoefte aan differentiële diagnostiek met kwaadaardige lymfomen veroorzaakt aanwijzingen voor een open biopsie van de lymfeklier. Morfologische en immunohistochemische onderzoeken van de lymfeknoop toont hyperplasie paracorticale gebieden en, in sommige gevallen, follikels, infiltratie van T en B lymfocyten, immunoblast, plasmacellen. In sommige gevallen worden histiocyten gevonden. De structuur van de lymfeknoop is in de regel behouden, in sommige gevallen kan deze enigszins worden gewist als gevolg van uitgesproken infiltratie van gemengde cellen.

Bij patiënten die splenectomie ondergingen voor chronische immuunhemopathieën, werd gemengde lymfoïde infiltratie onthuld, inclusief door cellen met een dubbele negatieve populatie.

Een specifieke methode voor de diagnose van auto-immuun lymfoproliferatief syndroom is de studie van apoptose van perifere mononucleaire cellen (PMN) in vitro, bij inductie met monoklonale antilichamen tegen de Fas-receptor. Met ALPS is er geen toename van het aantal apoptotische cellen wanneer PMN wordt geïncubeerd met anti-FasR-antilichamen.

Moleculaire diagnostische methoden zijn gericht op het identificeren van mutaties in de Fas, caspase 8 en Caspase 10. In gevallen van normale PMN-apoptose en de aanwezigheid van een fenotypisch patroon van ALPS, een onderzoek van het FasL-gen

[11], [12]

Differentiële diagnose

Differentiële diagnose van auto-immuun lymfoproliferatief syndroom wordt uitgevoerd met de volgende ziekten:

• Infectieziekten (virale infecties, tuberculose, leishmaniasis, etc.)
• Kwaadaardige lymfomen.
• Hemofagocytische lymfohistiocytose.
• Ziekten van accumulatie (ziekte van Gaucher).
• Sarcoïdose.
• Lymfadenopathie met systemische verovering van bindweefsel.
• Andere immuundeficiënties (algemene variabele immuundeficiëntie, Wiskott-Aldrich-syndroom).

Behandeling auto-immuun lymfoproliferatief syndroom

Bij geïsoleerd lymfoproliferatief syndroom is therapie meestal niet nodig, behalve in gevallen van ernstige hyperplasie met mediastinumcompressiesyndroom, ontwikkeling van lymfoïde infiltraten in organen. Tegelijkertijd wordt immunosuppressieve therapie gebruikt (glucocorticoïden, cyclosporine A, cyclofosfamide),

Behandeling van auto complicaties uitgeven aan algemene beginselen desbetreffende ziekten therapie - indien toegediend bloedziekten (methyl) prednisolon bij een dosering van 12 mg / kg, of pulstherapie mode met de daaropvolgende overgang naar houden doseringen; bij onvoldoende of instabiel effect toegepast corticosteroïden combinatie met andere immuunonderdrukkende middelen zoals mycofenolaat mofetil, cyclosporine A, azathioprine, monoklonaal antilichaam anti-CD20 (rituximab). Therapie met hoge doses intraveneus immunoglobuline (IVIG) geeft in de regel een onbevredigend of instabiel effect. In verband met de neiging tot een chronisch of recidiverend beloop, is langdurige therapie met onderhoudsdoses vereist, die afzonderlijk worden geselecteerd. Met onvoldoende effect van medicamenteuze behandeling, de noodzaak van hoge doses medicijnen, kan splenectomie effectief zijn.

In het geval van een ernstig beloop of een voorspelbare progressie van de ziekte is transplantatie van hematopoietische stamcellen geïndiceerd, maar de ervaring met transplantatie bij het auto-immuun lymfoproliferatieve syndroom is wereldwijd beperkt.

Prognose

De prognose hangt af van de ernst van het verloop van de ziekte, die meestal wordt bepaald door de ernst van auto-immuunverschijnselen. In ernstige, resistente therapie, hemopathieën, is een ongunstig resultaat waarschijnlijk.

Met de leeftijd kan het lymfoproliferatieve syndroom afnemen, maar dit sluit het risico van manifestatie van ernstige auto-immuuncomplicaties niet uit. In ieder geval helpt een adequate prognose om een optimale therapeutische benadering voor elke patiënt te ontwikkelen.

[13],