Paclitaxel

Paclitaxel is een medicijn dat anti-tumor eigenschappen bezit, semi-synthetisch geproduceerd op basis van natuurlijke grondstoffen verkregen van Taxus baccata, taxusbes - mahonie van de taxusfamilie.

Het belangrijkste toepassingsgebied ligt in het vlak van die medicijnen die worden voorgeschreven voor chemotherapie voor patiënten met kanker. Dit antitumor middel wordt opgenomen in het behandelingsregime voor maligne laesies van de longen, het strottenhoofd, de nasopharynx en mondslijmvlies holte, borstkanker, eierstokkanker en dergelijke. D.

Dit medicijn, dat een krachtige mitotische remmer is, produceert een stimulerend effect op de processen waarbij dimere tubuline moleculen betrokken zijn bij de assemblage van microtubuli. Het gebruik van Paclitaxel draagt ook bij aan de stabilisatie van hun structuur en leidt tot een afname van de snelheid van dynamische reorganisatie in het interfase-stadium, wat een verstoring van de cellulaire myotonische functie veroorzaakt. Door het gebruik ervan wordt de opkomst van microtubule-gegenereerde afwijkende clusters geïnduceerd gedurende de levenscyclus van cellen, en daarnaast worden meervoudige sterbundels van microtubules gevormd tijdens mitose.

Verdere ontwikkeling van nieuwe regimes en combinatorische kenmerken van de toediening van dit medicijn is ook aan de gang, wat veelbelovend is in termen van het verzekeren van een hoge individualisering van chemotherapie op basis van moleculair genetische genotypering van tumorformaties.

[1], [2],

Indicaties Paclitaxel

Indicaties voor het gebruik van paclitaxel zijn te wijten aan de hoge mate van doeltreffendheid ervan als een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van allerlei soorten oncologen.

Dus het gebruik ervan bij eierstokkanker is aan te raden. In dit geval wordt het geneesmiddel opgenomen in de eerstelijnsbehandeling met een gebruikelijke vorm van deze kwaadaardige laesie, of met een resterende tumorvorming van niet meer dan 1 centimeter. Bovendien wordt na een laparotomie een combinatie van Paclitaxel en cisplatine gebruikt. Eierstokkanker met tweedelige therapie houdt het gebruik van het geneesmiddel in de aanwezigheid van metastasen in en de onvoldoende bereikte maat van het therapeutisch effect die wordt geproduceerd door standaard therapeutische maatregelen.

Indicaties voor het gebruik van paclitaxel kunnen de aanwezigheid van borstkanker zijn. Kortom, als er letsels van de lymfeklieren zijn na het einde van de adjuvante behandeling, standaard combinatietherapie; als de ziekte terugkeerde in de halfjaarlijkse periode vanaf het moment waarop de adjuvante therapie werd gestart. Als tweedelijnsbehandeling - met metastatische verschijnselen van borstkanker in het geval dat de geaccepteerde standaard therapeutische maatregelen hun inconsistentie hebben aangetoond.

Verder is de reden voor het opnemen van dit medicijn in het behandelingsregime als tweedelijns-therapie het ontbreken van het juiste effect van liposomale anthracyclinetherapie in verband met Kaposi-sarcoom bij AIDS.

Van paclitaxel is ook aangetoond dat het wordt gebruikt voor longkanker in niet-kleine cellen met eerstelijnsbehandeling. Hier, in combinatie met het, is cystoplatin inbegrepen. Maar het medicijn wordt alleen voorgeschreven aan die patiënten die niet moeten worden behandeld en geen röntgentherapie geven.

Andere gevallen waarin paclitaxel mogelijk gerechtvaardigd is, zijn het squameuze type nek- en hoofdkanker, blaaskanker in de overgangsvorm, maligne formaties in de slokdarm en leukemie.

Op basis van al het bovenstaande wordt het dus duidelijk dat indicaties voor het gebruik van Paclitaxel een aanzienlijk aantal gevallen van oncologische ziekten dekken. In elk daarvan vertoont het medicijn dit of dat, maar in de regel vrij hoog, de mate van doeltreffendheid ervan in de complexe behandeling van kanker.

[3], [4], [5],

Vrijgaveformulier

De vorm van Paclitaxel wordt gepresenteerd in de vorm van een concentraat, dat wordt gebruikt bij de bereiding van de oplossing voor de daaropvolgende toediening door de intraveneuze infusiemethode.

In de 1e milliliter van het medicijn bevat paclitaxel 6 milligram. In aanvulling hierop is de belangrijkste actieve ingrediënt in de samenstelling de aanwezigheid van verschillende hulpstoffen: stikstof, watervrije ethanol, macrogolglycerol-ricinoleaat gezuiverd.

Het concentraat zit in een injectieflacon van transparant hydrolytisch glas van klasse I. De inhoud van de injectieflacon kan verschillend zijn en is respectievelijk 5 of 16,7 milliliters. De kurk op de fles is gemaakt van bromobutyl, er is een aluminium schaal overheen gevormd, die een dop vormt, waarin een polypropyleen deksel is aangebracht.

De fles bevindt zich in een kartonnen doos, waar samen met de fabrikant ook een gevouwen vel met instructies voor het gebruik van het medicijn Paclitaxel wordt geplaatst. Wat betreft het aantal ampullen van dergelijke verpakkingen, moet in dit verband worden opgemerkt dat het ook in een bepaald ras verschilt. Dus als u de doos opent, vindt u slechts één enkele fles van 30 milligram, waarin 5 ml. Van het geneesmiddel, of, in een grotere verpakking, van injectieflacons met een vergelijkbare capaciteit kan 10. Een variant wordt ook voorgesteld als 1 injectieflacon van 100 mg, overeenkomend 16,7 milliliter. Het behandelingsregime waarin Paclitaxel wordt gebruikt, de toe te dienen dosering, de frequentie van toediening kan verschillend en zeer individueel zijn met betrekking tot elke individuele patiënt, zodat een of andere vorm van afgifte van het medicijn het meest geschikt kan zijn.

[6], [7], [8], [9], [10],

Farmacodynamiek

Farmacodynamiek Paclitaxel komt tot uiting in de antitumor farmacologische werking van het geneesmiddel. Het gebruik ervan produceert een effect van het remmen van de mitoseprocessen en heeft ook een cytotoxisch effect. Het aangaan van specifieke relaties met de beta-tubuline van microtubules, veroorzaakt verstoringen in de depolymerisatie van dit eiwit van cruciaal belang.

Het effect van Paclitaxel is dat de normale dynamische reorganisatie van het netwerk gevormd door microtubules onderdrukt wordt. Dit is uiterst belangrijk wanneer de fase van de interfase komt en zonder welke de cellen niet meer in staat zijn om functies uit te voeren tijdens de mitose.

Een karakteristiek kenmerk van de farmacologie van het preparaat is ook het feit dat in de fase van mitose leidt tot de vorming van verschillende centriolen. Paclitaxel draagt bij aan het feit dat microtubuli abnormale stralen vormen gedurende de gehele periode dat de celcyclus aanhoudt, en wanneer ze mitotisch zijn, vormen ze trossen van vergelijkbaar verschijnende verschijningssterren - asters.

Farmacodynamiek Paclitaxel wordt bovendien ook gekenmerkt door onderdrukking van de hematopoietische processen in het beenmerg. Bovendien, zoals blijkt uit de resultaten van experimentele studies, heeft het medicijn embryotoxische eigenschappen en kan het leiden tot een afname van de voortplantingsfunctie.

[11], [12], [13], [14], [15], [16]

Farmacokinetiek

De essentie van de processen die de farmacokinetiek van Paclitaxel kenmerken, is als volgt.

Als een resultaat van intraveneuze toediening van het geneesmiddel begint de concentratie ervan in het bloedplasma te verminderen, aldus, zoals het optreedt, dienovereenkomstig, aan tweefasen kinetica.

Om de specifieke farmacokinetische kenmerken van Paclitaxel te bepalen, werden studies uitgevoerd van de processen die plaatsvonden op 3 en ook na 24 uur nadat het werd geïntroduceerd. De gebruikte doses waren respectievelijk 135 en 175 milligram per vierkante meter. Op basis van de verkregen resultaten werd het mogelijk om vast te stellen dat met het verhogen van de dosis waarin de infusie werd uitgevoerd, met de passage van meer dan 3 uur, de niet-farmacokinetiek van het medicijn niet-lineair werd. Een dosisverhoging van 30 procent, dat wil zeggen 135 tot 175 mg / m², resulteerde in een toename van de Cmax van 75 procent en de AUC in 81.

Het uitvoeren van verschillende herhaalde behandelingen, zoals ook werd onthuld, veroorzaakt niet de neiging om een cumulatief effect te ontwikkelen als gevolg van het gebruik van het medicijn.

Daarnaast werd gevonden dat Paclitaxel 89-98 procent aan eiwitten bindt.

Tot op heden is de farmacokinetiek van paclitaxel niet voldoende bestudeerd. De beschikbare informatie rechtvaardigt de veronderstelling dat deze in de lever wordt gebiotransformeerd, waardoor gehydroxyleerde metabolieten worden gevormd. Verlaat het lichaam samen met de eliminatie van gal.

[17], [18], [19], [20], [21], [22],

Dosering en toediening

De manier van toediening en dosering van Paclitaxel wordt geregeld door een aantal praktische voorschriften, die moeten worden gevolgd bij het omgaan met dit medicijn.

Opgemerkt moet worden dat het stadium van behandeling, wanneer de onmiddellijke introductie begint, moet worden voorafgegaan door een specifieke voorbereidende periode, gedurende welke zonder uitzondering aan iedereen die Paclitaxel heeft voorgeschreven, premedicatie moet worden ondergaan. De essentie ervan ligt in het feit dat ter voorkoming van een sterk geprononceerde overgevoeligheidsreactie antihistaminica en glucocorticosteroïde preparaten van H2-antagonisten van histaminereceptoren worden gebruikt. Een voorbeeld hiervan is dat van 12 tot 6 uur vóór de infusie dexamethason wordt toegediend in een dosis van 20 milligram. Een alternatief voor dexamethason is difenhydramine (50 mg) of een ander medicijn met een vergelijkbaar effect. En ook van 30 minuten tot een uur - intraveneus ranitidine 50 mg. Of cimetidine in een hoeveelheid van 300 milligram.

De oplossing voor infusie wordt vóór het feitelijke begin van toediening van Paclitaxel bereid.

Om dit te doen, wordt het concentraat gecombineerd met een 0,9% oplossing van natriumchloride. Toegestaan Combinatiepreparaat 5% dextrose-oplossing, dextrose oplossing in natriumchloride voor injectie, en de toevoeging van Ringer met 5 procent dextrose-oplossing, eindconcentratie waarvan 0,3-1,2 mg / ml moeten zijn.

Inleiding Paclitaxel wordt uitgevoerd door intraveneuze infusie waarbij het geneesmiddel in een enkele dosis van 135-175 mg / m2 het lichaam binnen een periode van 3 tot 24 uur moet binnenkomen. Elke cursus is ten minste 21 dagen gescheiden van de vorige pauze. Het geneesmiddel wordt gebruikt totdat het aantal neutrofielen in het bloed ten minste 1500 / μl is en de bloedplaatjes respectievelijk 100.000 / μL.

De behandeling met dit medicijn van Kaposi-sarcoom bij AIDS vindt plaats door de introductie ervan bij 100 mg / m2 gedurende 3 uur met intervallen van 14 dagen.

De wijze van toediening en dosering van dit antineoplastische middel kan verschillend zijn op basis van de geschiedenis, de aard van de ziekte, het stadium en de ernst van elke afzonderlijke patiënt, de factoren van individuele tolerantie voor de componenten van Paclitaxel.

[25], [26], [27],

Gebruik Paclitaxel tijdens zwangerschap

Het gebruik van paclitaxel tijdens de zwangerschap zou bezorgdheid moeten veroorzaken, althans vanwege het feit dat, met alle bewezen effectiviteit van het medicijn als remedie om vele vormen van kanker te genezen, op dit moment al zijn mechanismen in het menselijk lichaam niet volledig worden begrepen. En voor een vrouw in een situatie waarin haar lichaam bijzonder kwetsbaar is, krijgt elke dreiging van een extern uitgeoefende invloed een tot op zekere hoogte verhoogde waarde. Dezelfde verklaring geldt voor de toekomst van de kleine man voor wie zij verantwoordelijk is.

Deze medicatie op basis van de bestaande criteria voor de beoordeling van de mogelijke gevolgen voor het kind tijdens de periode van de ontwikkeling van de foetus (FDA), wordt in categorie D. Dit wijst erop dat, ondanks het bewijs van het bestaan van risico's voor de foetus kan worden gerechtvaardigd in een bepaalde reeks van factoren en omstandigheden Paclitaxel . Een medicijn wordt alleen voorgeschreven als het gaat om het leven en de dood van een vrouw die op een baby wacht, of als de kans groot is dat de verwachte positieve veranderingen voor haar in de mate die alleen maar in mindere mate negatieve gevolgen kan hebben voor de foetus.

Omdat het preparaat experimenteel de foetotoxische en embryotoxische eigenschappen heeft bevestigd, wordt het gebruik van Paclitaxel tijdens de zwangerschap alleen in uitzonderlijke gevallen voorgeschreven. Een vrouw tijdens de behandeling met het gebruik moet betrouwbare anticonceptiemethoden gebruiken en tijdens het geven van borstvoeding is het noodzakelijk om te stoppen met borstvoeding geven tijdens de kuur.

Contra

Contra-indicaties voor het gebruik van Paclitaxel kan worden veroorzaakt voornamelijk vanwege individuele overgevoeligheid betrekking tot het geneesmiddel en het geneesmiddel in een doseringsvorm die aanwezig makrogolglitserola ricinoleaat heeft.

Paclitaxel behoort tot de lijst van die preparaten die worden uitgescheiden door de behandeling van Kaposi-sarcoom schakeling kunnen optreden bij AIDS, indien neutrofielen indicatoren opgenomen Khodnev behandeling, gekenmerkt door een hoeveelheid van maximaal 1.000 / l.

Wat moet worden opgemerkt opzichte van de beginhoeveelheid, waarbij neutrofielen aanwezig zijn, dat wanneer zij in vaste tumorgroei kan de 1500 / l niet bereikt, dit feit betrekking op de rangschikking van een geneesmiddel onacceptabel voor gebruik bij de behandeling.

Pas Paclitaxel toe met alle mogelijke voorzorgsmaatregelen die zijn toegestaan voor trombocytopenie van minder dan 100.000 / μL. Als de kwantitatieve index lager is dan de ondergrens van 1500 / μl, is het medicijn duidelijk gecontra-indiceerd.

Onder het verbod, is het in het geval van onvoldoende leverfunctie, als gevolg van de ernstige beloop van cardiale ischemie, met aritmie en de aanwezigheid in anamnese van de patiënt van een hartinfarct minder dan zes maanden geleden.

Weiger gebruik van Paclitaxel wordt ook aanbevolen tijdens de zwangerschap en tijdens borstvoeding en borstvoeding.

Er zijn ook enkele gevallen die niet rechtstreeks gecontra-indiceerd zijn, maar die meer aandacht vereisen tijdens de toediening van Paclitaxel. Dit is chronisch hartfalen, angina, hartritmestoornissen. Dit omvat een aantal infectieziekten.

Zoals elke andere medicatie, heeft Paclitaxel zijn sterke en zwakke punten en vertoont het agressieve radicale actie, wat precies is wat veel van de geneesmiddelen die worden gebruikt in antikanker therapie onderscheidt. Maar tegelijkertijd worden de kosten van de op deze manier bereikte effectiviteit vaak allerlei nadelige bijwerkingen. Daarom zijn er contra-indicaties voor het gebruik van Paclitaxel en speciale voorschriften gericht op het voorkomen en verminderen van de mogelijkheid van alle bijbehorende negatieve verschijnselen.

[23], [24]

Bijwerkingen Paclitaxel

Hoe vaak en met welke mate manifestatie neveneffecten van Paclitaxel worden gemanifesteerd, zijn significant geconditioneerd door het feit dat ze op een dosisafhankelijke manier verschillen.

Tijdens de eerste uren nadat het medicijn werd geïntroduceerd, is het mogelijk om een allergische reactie te ontwikkelen, zoals bronchospasme, bloeddrukverlaging, blozen naar het gezicht, pijn in het borstbeen, uitslag op de huid.

Die organen in het menselijk lichaam die deelnemen aan de processen die verband houden met de uitvoering van de hematopoëtische functie, kunnen hun specifieke reactie vertonen op het gebruik van het geneesmiddel in de vorm van het ontwikkelen van anemie, trombocytopenie en neutropenie. De belangrijkste factor, op grond waarvan het noodzakelijk is om de toename in dosering te beperken, is dat de toediening van verhoogde doses leidt tot remming van de beenmergfunctie, dat de granulocytenkiem bijzonder wordt beïnvloed door het toxische effect ervan. Het gehalte aan neutrofielen bereikt zijn extreem lage niveau in het tijdsinterval van de 8e tot de 11e dag, gevolgd door normalisatie na een periode van drie weken.

De karakteristieke symptomatologie tijdens het verloop van de behandeling met het gebruik van Paclitaxel is inherent aan het cardiovasculaire systeem. Bijwerkingen worden weergegeven als het optreden van een ongunstige dynamiek van veranderingen die optreden bij arteriële druk, voornamelijk met de neiging om deze te verlagen. De toename van de bloeddruk wordt in minder gevallen opgemerkt. Het resultaat van de toediening van het medicijn is het optreden van snelle hartslag, bradycardie, het fenomeen van atrioventriculaire blokkade, de ontwikkeling van vasculaire trombose en tromboflebitis. Veranderingen in het hartritme worden genoteerd op het elektrocardiogram.

Door de actieve werking van het medicijn in het lichaam, wordt het centrale zenuwstelsel van zijn kant aangevallen. Dit is vooral het geval bij paresthesie. Af en toe komen epileptische aanvallen voor als grand mal, toevallen van ataxie, encefalopathie, visusstoornissen, evenals vegetatieve neuropathie. Deze laatste fungeert op zijn beurt vaak als oorzaak van paralytische darmobstructie en orthostatische hypotensie.

Paclitaxel kan een nadelige invloed hebben op de leverfunctie, wat leidt tot de activering van transaminasen van de lever (voornamelijk AST), alkalische fosfatose en bilirubine in het bloedserum. Mogelijke lever-encefalopathie en hepatonecrose.

Het ademhalingssysteem reageert op de werking van het medicijn met pulmonale fibrose, interstitiële pneumonie, het optreden van longembolie. Wanneer Paclitaxel gelijktijdig met radiotherapie wordt gebruikt, is er een verhoogd risico dat stralingspneumonitis kan ontstaan.

De resulterende disfunctie van het spijsverteringsstelsel wordt weerspiegeld in het optreden van misselijkheid, braken diarree, obstipatie, de ontwikkeling van anorexia.

Het optreden van bijwerkingen kan worden overwonnen en het bewegingsapparaat, honderd manifesteert zich in myalgie en artralgie.

Bijwerkingen Paclitaxel kan verschillende organen en lichaamssystemen aantasten en kan ernstige gevolgen hebben. Daarom is het erg belangrijk dat het gebruik van het medicijn onder medisch toezicht en met een zorgvuldig geselecteerde dosering wordt uitgevoerd, wat tot het hoogst mogelijke positieve resultaat zal leiden en tegelijkertijd de toestand van de patiënt negatief zal beïnvloeden.

Overdose

Om het optimale regime en de vereiste doses Paclitaxel voor elke individuele patiënt te bepalen, wordt de informatie in de speciale medische referentieliteratuur gebruikt. De taak van de medisch specialist in dit opzicht is om de minimaal mogelijke dosering te selecteren, hetgeen bijdraagt tot het bereiken van een positieve genezingsvoortgang en tegelijkertijd de verschijning van negatieve gevolgen die kunnen optreden als de vereiste optimale hoeveelheid van het geneesmiddel wordt overschreden, te voorkomen.

In het geval van de introductie van onredelijk hoge doses, wordt een overdosis gekenmerkt door een bepaalde lijst van symptomatische manifestaties.

Het medicijn veroorzaakt, wanneer het in overmatige hoeveelheden in het menselijk lichaam komt, een significante afname van de activiteit van processen die geassocieerd zijn met de hematopoëtische functie van het beenmerg.

Het centrale zenuwstelsel wordt ook beïnvloed, het antwoord is de ontwikkeling van perifere neuropathie.

Er is een optreden van mucositis, waarbij ontstekingsprocessen zich ontwikkelen in de slijmvliezen van verschillende inwendige organen en hun ulceratie plaatsvindt.

Om dergelijke negatieve gevolgen van een overdosis tijdens de behandelingsperiode waarin Paclitaxel wordt gebruikt te voorkomen, moet de patiënt voortdurend worden gecontroleerd op de conditie van de patiënt. Bijzondere aandacht is vereist voor de hoeveelheid neutrofielen in het bloed. Als hun waarden minder dan 500 / mm3 zijn gedurende meer dan één week, of wanneer perifere neutropenie ernstig wordt beïnvloed, moeten volgende kuren worden uitgevoerd met een verlaging van de dosis met 20 procent.

Overdosering Paclitaxel biedt geen specifieke behandeling, de aard van alle behandelingsmaatregelen is symptomatisch. Tot op heden bestaat geen antidotum voor het medicijn.

[28], [29], [30], [31]

Interacties met andere geneesmiddelen

Op basis van studies Paclitaxel interacties met andere geneesmiddelen kan worden gesteld dat indien toegediend na een na de andere Paclitaxel en cisplatin myelotoxisch effect van verschillende infusie ernstigere wanneer ze in volgorde uitgevoerd - eerste cisplatine, paclitaxel gevolgd. De totale klaring van de laatste in dit opzicht was gemiddeld ongeveer 20 procent lager.

Wanneer cimetidine eerder werd ingenomen vóór de infusie van het geneesmiddel, werd de algehele klaring van Paclitaxel in zijn gemiddelde waarden van veranderingen niet ondergane.

Gegevens uit in vivo, in vitro kunnen wijzen dat het metabolisme Paclitaxel geremd in de complexe toepassing met geneesmiddelen die microsomale oxidatie, namelijk verapamil, diazepam, ketoconazol, kinidine, cyclosporine, cimetidine, enzovoort remmen.

In gevallen waarbij het gebruik van het geneesmiddel gepaard gaat met de gelijktijdige opname van dexamethason, ranitidine en difenhydramine in het behandelingsregime, beïnvloedt dit op geen enkele manier de binding ervan aan eiwitten in het bloedplasma.

Interacties Paclitaxel met andere geneesmiddelen, afhankelijk van de gevormde combinatie, kan de ernst van bepaalde aspecten van het gebruik van de combinatie versterken of zelfs verminderen. In sommige gevallen kan dit helpen een beter therapeutisch effect van het medicijn te bereiken, terwijl het in andere gevallen kan leiden tot een vermindering van de effectiviteit van het gebruik. Met al deze factoren moet rekening worden gehouden bij het opstellen van een rationeel behandelplan.

[32], [33], [34], [35],

Opslag condities

Het medicijn is een krachtig medicijn en daarom behoort het, in overeenstemming met die criteria voor de speciale omstandigheden waarin geneesmiddelen moeten worden bewaard, tot groep B. Dit betekent dat de bewaarcondities van Paclitaxel in de eerste plaats het naleven van speciale voorzorgsmaatregelen vereisen, evenals het feit dat het moet gescheiden worden gehouden van alle andere farmacologische producten.

Men kan een dergelijk specifiek kenmerk niet negeren als het feit dat sommige van de bestanddelen van Paclitaxel extractie kunnen veroorzaken van di-2-hexylftalaat (DEGP) uit geplastificeerde houders gemaakt van PVC. En hoe langer het medicijn in een dergelijke houder wordt bewaard, hoe meer de concentratie ervan in de oplossing toeneemt, en dienovereenkomstig wordt de DEHP in een steeds toenemende mate weggewassen. Op basis hiervan, hoe te bewaren en te gebruiken voor de introductie van het medicijn heeft u apparatuur nodig waarvan bij de vervaardiging geen polyvinylchloride werd gebruikt.

De bewaarcondities van Paclitaxel in de rest zijn in principe niet veel verschillend van de basisregels en principes waaraan zij moeten voldoen als ze met veel van de geneesmiddelen omgaan. Dit betreft in de eerste plaats de noodzaak om het juiste temperatuurregime te garanderen (in dit geval is het 25 graden Celsius) en om licht uit te sluiten. Traditioneel is ook een aanbeveling om medicijnen te houden waar ze niet in handen van kinderen kunnen vallen.

[36], [37], [38]

Houdbaarheid

Houdbaarheid van het geneesmiddel is 2 jaar vanaf de productiedatum zoals aangegeven op de verpakking. Gebruik Paclitaxel niet meer na de aangegeven houdbaarheidsdatum.