Erfelijke nefritis (syndroom van Alport) bij kinderen

Erfelijke nefritis (het syndroom van Alport) - genetisch bepaalde niet-immune geërfd glomerulopathie tentoonstellen hematurie (soms proteïnurie), progressieve afname van de nierfunctie bij chronische nierinsufficiëntie ontwikkeling wordt vaak geassocieerd met perceptief doofheid en slechtzienden.

Voor de eerste keer werd de ziekte beschreven in 1902 door LGGuthrie, die een familie waarnam in verschillende generaties waarvan hematurie werd waargenomen. In 1915 beschreven leden van dezelfde AFHurst-familie de ontwikkeling van uremie. In 1927 identificeerde A Alport voor het eerst doofheid bij verschillende bloedverwanten met hematurie.In de jaren 50 van de vorige eeuw werden oogverwondingen bij een dergelijke ziekte beschreven. In 1972, bij patiënten met erfelijke hematurie, morfologisch onderzoek van nierweefsel, Hinglais et al. Onthulde ongelijke uitzetting en delaminatie van glomerulaire basale membranen. In 1985 werd de genetische basis van erfelijke nefritis geïdentificeerd - een mutatie in het gen van type IV collageen (Fiengold et al., 1985).

Onderzoek naar de genetische aard van de ziekte maakte het mogelijk om te concluderen dat verschillen in fenotypische manifestaties van erfelijke nefritis (met of zonder gehoorverlies) te wijten zijn aan de mate van expressie van het mutante gen. Dus, op dit moment worden alle klinische varianten beschouwd als manifestaties van één ziekte en de term "erfelijke nefritis" is synoniem met de term "Alport syndroom". 

Volgens epidemiologische studies komt erfelijke nefritis voor bij een frequentie van 17 per 100.000 kinderen.

[1], [2], [3], [4], [5],

Oorzaken van Alport syndroom

De genetische basis van de ziekte is een mutatie in gen a-5 van de collageenketen van type IV. Dit type is universeel voor de basale membranen van de nier, cochleaire apparatuur, lenscapsule, netvlies en het hoornvlies van het oog, zoals aangetoond in onderzoeken met monoklonale antilichamen tegen deze collageenfractie. Recentelijk geven ze de mogelijkheid aan om DNA-probes te gebruiken voor de prenatale diagnose van erfelijke nefritis.

Het belang van het testen van alle leden van de familie met behulp van DNA-sondes om dragers van het mutante gen te identificeren, wordt benadrukt, wat van groot belang is bij het uitvoeren van medisch-genetische counseling van families met deze ziekte. Maar liefst 20% van de families heeft geen familieleden met een nieraandoening, wat wijst op een hoge incidentie van spontane mutaties in het abnormale gen. De meerderheid van de patiënten met erfelijke nefritis in families heeft personen met een nieraandoening, gehoorverlies en visuspathologie; verwante huwelijken tussen mensen die een of meer voorouders hebben, omdat het huwelijk van verwante individuen de kans vergroot dat dezelfde genen bij beide ouders worden verkregen. Autosomaal dominant en autosomaal recessief en dominant, gekoppeld aan het X-chromosoom van de transmissieroute zijn vastgesteld.

Kinderen hebben meer kans om drie varianten van erfelijke nefritis te onderscheiden: het Alport-syndroom, erfelijke nefritis zonder gehoorverlies en goedaardige hematurie bij de familie.

Alport-syndroom - erfelijke nefritis met gehoorbeschadiging. De basis is een gecombineerd defect in de structuur van het collageen van het basale membraan van de glomeruli van de nieren, de structuren van het oor en het oog. Het gen van het klassieke Alport-syndroom bevindt zich op de locus 21-22 q van de lange arm van het X-chromosoom. In de meeste gevallen wordt het overgenomen door het dominante type dat is gekoppeld aan het X-chromosoom. In dit opzicht is het syndroom van Alport bij mannen moeilijker, omdat bij vrouwen de mutante genfunctie wordt gecompenseerd door een gezond allel van het tweede, intacte chromosoom.

Genetische basis van ontwikkeling van erfelijke nefritis zijn mutaties in de genen van alfa-ketens van type IV collageen. Zes a-ketens van IV-type G-collageen zijn bekend: de genen van a5- en a6-ketens (Co4A5 en Co4A5) bevinden zich op de lange arm van het X-chromosoom in de 21-22q-zone; genen van a3- en a4-ketens (Co4A3 en Co4A4) - op het 2-ste chromosoom; genen van al- en a2-ketens (Co4A1 en Co4A2) - op het 13e chromosoom.

In de meeste gevallen (80-85%) wordt een X-gebonden type erfelijkheid geassocieerd met schade aan het Co4A5-gen als gevolg van deletie, puntmutaties of splicingaandoeningen. Momenteel worden meer dan 200 mutaties van het gen Kol4A5 gevonden, verantwoordelijk voor de schending van de synthese van a5-ketens van collageen type IV. Bij dit type overerving manifesteert de ziekte zich bij kinderen van beide geslachten, maar bij jongens is het moeilijker.

Mutaties in de loci van de genen Co4A3 en Co4A4, verantwoordelijk voor de synthese van a3- en a4-ketens van type IV collageen, worden autosomaal overgeërfd. Volgens onderzoek is autosomaal dominante overerving waargenomen in 16% van de gevallen van erfelijke nefritis, autosomaal recessief - bij 6% van de patiënten. Er zijn ongeveer 10 mutaties van de genen van Co4A3 en Co4A4.

Het resultaat van mutaties is een schending van de processen van de assemblage van type IV collageen, wat leidt tot een verstoring van de structuur. Collageen type IV is een van de hoofdcomponenten van het glomerulaire basismembraan, het cochleaire apparaat en de lens van het oog, waarvan de pathologie zal worden onthuld in de kliniek van erfelijke nefritis.

Collageen type IV, deel van de glomerulaire basaalmembraan, bestaat in hoofdzaak uit twee ketens a1 (IV) en één a2-keten (IV), en bevat ook a3, a4, a5 keten. Meestal wanneer de X-gebonden overerving Sol4A5 mutatie begeleid door gebrek a3, A4- en a6 A5 ketens van collageen type IV in de structuur, en het aantal O1 en a2-ketens in de glomerulaire basale membraan toeneemt. Het mechanisme van dit fenomeen is onduidelijk, aangenomen wordt dat de oorzaak de posttranscriptionele veranderingen in mRNA is.

Gebrek a3, A4- en A5-ketens in de structuur type IV collageen basaal membraan van de glomeruli resultaten in de dunner en kwetsbaarheid van de vroege stadia van het syndroom van Alport die zich manifesteert klinisch meest hematurie (soms hematurie of proteïnurie alleen proteïnurie), gehoorverlies en lenticonus. Verdere progressie van de ziekte leidt tot verdikking en verstoring van het basale membraan permeabiliteit in de late stadia van de ziekte, de groei in deze collageen type V en VI, gemanifesteerd in de toename van proteïnurie en verminderde nierfunctie.

De aard van de mutatie die ten grondslag ligt aan erfelijke nefritis bepaalt grotendeels de fenotypische manifestatie. Wanneer X chromosoom deleties onder gelijktijdige mutatie en Sol4A6 Sol4A5 genen die verantwoordelijk zijn voor de synthese van A5 en A6 ketens van collageen type IV, gecombineerd met het syndroom van Alport leiomyomatosis slokdarm en genitaliën. Volgens studies Sol4A5 genmutaties geassocieerd met een deletie gemarkeerd grote ernst van het ziekteproces, een combinatie met een renale laesie extrarenale manifestaties en vroege ontwikkeling van chronische nierinsufficiëntie, vergeleken stochechnoy mutatie van dit gen.

Morfologisch onthult elektronenmicroscopie het dunner worden en delamineren van glomerulaire basale membranen (in het bijzonder lamina densa) en de aanwezigheid van elektronisch dichte korrels. De laesie van de glomerulus kan niet-uniform zijn bij dezelfde patiënt, van minimale focale laesie van mesangium tot glomerulosclerose. Glomerulitis bij het Alport-syndroom is altijd immuun-negatief, wat het onderscheidt van glomerulonefritis. Kenmerkend zijn de ontwikkeling van kanaalatrofie, infiltratie van lymfohistiocyten, de aanwezigheid van "schuimcellen" met insluitsels van lipiden - lipofagi. Met de progressie van de ziekte wordt een verdikking en duidelijke vernietiging van de basale glomeruli-membranen onthuld.

Bepaalde veranderingen in de staat van het immuunsysteem worden onthuld. Bij patiënten met erfelijke nefritis, een daling van het niveau van Ig A en een neiging om de concentratie van IgM in het bloed te verhogen, wordt opgemerkt, kan het niveau van IgG worden verhoogd in de vroege stadia van de ontwikkeling van de ziekte en afnemen in late termen. Misschien is een toename in de concentratie van IgM en G een soort compenserende reactie als reactie op een tekort aan IgA.

De functionele activiteit van het T-lymfocytensysteem is verminderd; Het gemarkeerde selectieve reductie van B-lymfocyten, die verantwoordelijk is voor de synthese van Ig A, gebroken fagocytische immuniteit verbinding, voornamelijk als gevolg van afbraak van de werkwijzen chemotaxis en intracellulaire vertering van neutrofielen

In de studie van nierbiopt bij patiënten met het syndroom van Alport elektronenmicroscopie ultrastructurele veranderingen waargenomen glomerulaire basaalmembraan: dunner en opsplitsingspatronen overtredingen glomerulaire basale membranen met de verandering in de dikte en oneffen oppervlakten. In de vroege stadia van erfelijke nefritis, bepaalt het defect het dunner worden en de fragiliteit van de glomerulaire basale membranen.

Het dunner worden van glomerulaire membranen is een gunstiger teken en komt vaker voor bij meisjes. Een meer constant elektronenmicroscopisch kenmerk bij erfelijke nefritis is de splitsing van het basale membraan en de ernst van de vernietiging ervan correleert met de ernst van het proces.

Symptomen van Alport-syndroom bij kinderen

De eerste symptomen van Alport syndroom in de vorm van geïsoleerd urinair syndroom worden vaker waargenomen bij kinderen van de eerste drie levensjaren. In de meeste gevallen wordt de ziekte per ongeluk gedetecteerd. Het urinair syndroom wordt onthuld tijdens het preventieve onderzoek van het kind, voordat het de kinderinstelling of tijdens ARVI betreedt. In geval van optreden van pathologie in de urine tijdens ARVI. Bij erfelijke nefritis is er, in tegenstelling tot de verworven glomerulonefritis, geen latente periode.

In de beginfase van de ziekte lijdt het welzijn van het kind weinig, het kenmerkende kenmerk is de persistentie en persistentie van het urinair syndroom. Een van de belangrijkste tekenen is hematurie van verschillende gradaties, waargenomen in 100% van de gevallen. De toename van de mate van hematurie wordt opgemerkt tijdens of na infecties van de luchtwegen, fysieke inspanning of na preventieve vaccinaties. Proteïnurie is in de meeste gevallen niet groter dan 1 g / dag, bij het begin van de ziekte kan instabiel zijn, naarmate het proces vordert, neemt de proteïnurie toe. Periodiek kan urinesediment leukocyturie hebben met een overheersende aanwezigheid van lymfocyten, wat geassocieerd is met de ontwikkeling van interstitiële veranderingen.

Later is er een overtreding van de gedeeltelijke functies van de nieren, verslechtering van de algemene toestand van de patiënt: intoxicatie, spierzwakte, arteriële hypotensie, vaak gehoorbeschadiging (vooral bij jongens), soms verminderd zicht. Intoxicatie manifesteert zich als bleekheid, vermoeidheid, hoofdpijn. In de beginfase van de ziekte wordt gehoorverlies in de meeste gevallen alleen door audiografie gedetecteerd. Gehoorverlies bij het Alport-syndroom kan voorkomen in verschillende perioden van de kindertijd, maar het vaakst is gehoorverlies gediagnosticeerd op de leeftijd van 6-10 jaar. Gehoorverlies bij kinderen begint bij hoge frequenties en bereikt een significante mate van lucht- en beengeleiding, waarbij geluid geleidend wordt doorgelaten naar gehoorverlies. Gehoorverlies kan een van de eerste symptomen van de ziekte zijn en kan voorafgaan aan het urinair syndroom.

In 20% van de gevallen hebben patiënten met het Alport-syndroom veranderingen in de ogen. De meest voorkomende afwijkingen van de lens: spherofokiya, lentikonus anterior, posterior of mixed, een verscheidenheid aan cataracten. In families met het Alport-syndroom is er een significante incidentie van bijziendheid. Een aantal onderzoekers observeert constant in deze families bilaterale perimaculaire veranderingen in de vorm van heldere witachtige of geelachtige granulaties in het gebied van het gele lichaam. Ze beschouwen dit symptoom als een constant symptoom, dat een hoge diagnostische waarde heeft bij het Alport-syndroom. C. S. Chugh et al. (1993) voor oogheelkundig onderzoek liet syndroom van Alport patiënten verminderde visuele scherpte in 66,7% van de gevallen, de voorwaartse lenticonus - 37,8%, de vlekken op het netvlies - van 22,2%, staar - 20%, keratoconus - 6 , 7%.

Bij sommige kinderen met erfelijke nefritis, vooral bij de vorming van nierinsufficiëntie, wordt een significante achterstand in de lichamelijke ontwikkeling vastgesteld. Naarmate de progressie van nierinsufficiëntie hypertensie ontwikkelt. Bij kinderen wordt het vaker gedetecteerd in de adolescentie en in oudere leeftijdsgroepen.

Kenmerkend is de aanwezigheid bij patiënten met erfelijke nefritis van verschillende (meer dan 5-7) stigma's van bindweefsel-dysembryogenese. Onder het bindweefsel van stigma bij patiënten met de meest voorkomende oog hypertelorism, hoog gehemelte, malocclusion, abnormale vorm van de oren, de kromming van de pink aan zijn handen, "sandalevidnaya gap" op de voeten. Voor erfelijke nefritis wordt gekenmerkt door consistent dizembriogeneza stigma binnen de familie, evenals de hoge frequentie van de verdeling daarvan in proefpersonen familieleden, waardoor de ziekte wordt overgedragen.

In de vroege stadia van de ziekte onthulde een geïsoleerd reductie van gedeeltelijke nierfunctie: transport van aminozuren, elektrolyten, concentratie functies acidogenese verdere wijzigingen functionele toestand van zowel de proximale en distale nefron en het karakter van de gecombineerde gedeeltelijke aandoeningen. Vermindering van glomerulaire filtratie treedt later op, vaker in de adolescentieperiode. Naarmate de erfelijke nefritis voortschrijdt, ontwikkelt zich bloedarmoede.

Zo erfelijke nefritis kenmerk fasering van ziekte: de eerste latente fase of verborgen klinische symptomen manifesteren door minimale veranderingen blaassyndroom, geschiedt geleidelijk decompensatie werkwijze met een vermindering van nierfunctie bij openlijke klinische symptomen (intoxicatie, asthenie, vertraagde ontwikkeling, anemizatsiya). Klinische symptomen verschijnen meestal ongeacht de stratificatie van de ontstekingsreactie.

Erfelijke nefritis kan zich manifesteren in verschillende leeftijdsperioden, die afhangt van de werking van het gen, dat tot een bepaalde tijd in een onderdrukte staat verkeert.

Classificatie

Er zijn drie varianten van erfelijke nefritis

• Ik variant - komt klinisch tot uiting door nefritis met hematurie, gehoorverlies en oogbeschadiging. De loop van nefritis is progressief met de ontwikkeling van CRF. Het type overerving is dominant, gekoppeld aan het X-chromosoom. Morfologisch gezien is er een verstoring van de structuur van het basale membraan, zijn verdunning en splitsing.
• II-variant - komt klinisch tot uiting door nefritis met hematurie zonder gehoorverlies. Het beloop van nefritis is progressief met de ontwikkeling van chronisch nierfalen. Het type overerving is dominant, gekoppeld aan het X-chromosoom. Morfologisch wordt dunner worden van het basale membraan van glomerulaire capillairen (in het bijzonder laminadense) onthuld.
• III optie - goedaardige familiehematurie. De cursus is gunstig, chronisch nierfalen ontwikkelt zich niet. Het type overerving is autosomaal dominant of autosomaal recessief. In het autosomaal recessieve type van overerving hebben vrouwen een ernstiger verloop van de ziekte.

[6], [7], [8], [9], [10]

Diagnose van Alport-syndroom

De volgende criteria worden voorgesteld:

1. de aanwezigheid in elke familie van ten minste twee patiënten met nefropathie;
2. hematurie als het leidende symptoom van nefropathie in de proband;
3. minstens één lid van de familie heeft een gehoorverlies;
4. ontwikkeling van chronisch nierfalen bij een familielid en meer.

In de diagnose van een verscheidenheid van erfelijke en aangeboren ziekten maakt deel uit van een belangrijke plek om een geïntegreerde aanpak van de inspectie en vooral aandacht te besteden aan de resultaten die in de voorbereiding van de stamboom van het kind data. Diagnose syndroom van Alport geacht geldig wanneer de patiënt 3 van 4 typische kenmerken: de aanwezigheid in de familie hematurie en chronisch nierfalen, bij aanwezigheid van perceptief gehoorverlies van de patiënt, pathologieën van detectie in elektronenmicroscopische karakterisering biopsie tekenen splijten glomerulaire basaalmembraan met een verandering van de dikte en ongelijke contouren.

Het onderzoek van de patiënt moet klinische genetische onderzoeksmethoden omvatten; gerichte studie van anamnese van de ziekte; algemeen onderzoek van de patiënt, rekening houdend met diagnostische criteria. In de compensatiefase kan men de pathologie alleen vangen door zich te richten op dergelijke syndromen zoals de aanwezigheid van erfelijke complicaties, hypotensie, meervoudig stigma van dysembryogenese, veranderingen in het urinesyndroom. In het stadium van decompensatie kan er het uiterlijk zijn van estrarenale symptomen, zoals ernstige intoxicatie, asthenie, lag in de lichamelijke ontwikkeling, bloedarmoede, gemanifesteerd en versterkt met een geleidelijke afname van de nierfunctie. Bij de meeste patiënten met een afname van de nierfunctie wordt een afname van de functie van acido- en aminogenese waargenomen; bij 50% van de patiënten merkt een significante afname van de secretoire functie van de nieren; het beperken van het bereik van fluctuaties in de optische dichtheid van urine; een overtreding van het ritme van filtratie, en vervolgens een afname van glomerulaire filtratie. Het stadium van chronisch nierfalen wordt gediagnosticeerd bij patiënten met een 3-6 maanden en meer verhoogd ureumgehalte in het bloedserum (meer dan 0,35 g / l), een afname van glomerulaire filtratie tot 25% van de norm.

Differentiële diagnose van erfelijke nefritis moet in de eerste plaats worden uitgevoerd met de verworven vorm hematuric glomerulonefritis. Heeft opgedaan steeds acute glomerulonefritis begint 2-3 weken periode na een eerdere infectie, extrarenale functies, waaronder hoge bloeddruk met de eerste dagen (bij erfelijke nefritis, omgekeerd, hypotensie), verminderde glomerulaire filtratiesnelheid bij het begin, geen schending van de gedeeltelijke buisvormige functies, terwijl zoals met erfelijke zijn ze aanwezig. Verworven glomerulonefritis treedt op met meer uitgesproken hematurie en proteïnurie, met verhoogde ESR. De kenmerkende veranderingen in het glomerulaire basale membraan kenmerk van erfelijke nefritis zijn van diagnostische betekenis.

Differentiële diagnose van dysmetabolische nefropathie uitgevoerd met chronisch nierfalen in de familie geïdentificeerd klinisch monotype nierziekte, en kan variëren van nefropathie pyelonefritis tot urolithiasis. Kinderen hebben vaak klachten van buikpijn en periodiek met urineren, in het urinesediment - oxalaat.

Als u vermoedt dat een erfelijke nefritis moet worden verzonden naar de patiënt om de diagnose op een gespecialiseerde afdeling nefrologie te verduidelijken.

[11], [12]

Behandeling van Alport-syndroom

In het regime zorgt voor een beperking van grote lichamelijke inspanning, verblijf in de frisse lucht. Het dieet is hoogwaardig, met voldoende gehalte aan hoogwaardige eiwitten, vetten en koolhydraten, rekening houdend met de functie van de nieren. Van groot belang is de identificatie en rehabilitatie van chronische foci van infectie. Van geneesmiddelen worden ATP, cocarboxylase, pyridoxine (tot 50 mg / dag), carnitinechloride gebruikt. De cursussen worden 2-3 keer per jaar gehouden. Wanneer hematurie fytotherapie wordt voorgeschreven - brandnetel, brandnetel, blackberry-as, duizendblad.

In buitenlandse en binnenlandse literatuur zijn er meldingen van behandeling met prednisolon en het gebruik van cytostatica. Het effect is echter moeilijk te beoordelen.

Bij chronisch nierfalen worden hemodialyse en niertransplantatie gebruikt.

Er zijn geen methoden voor specifieke (effectieve pathogenetische) therapie van erfelijke nefritis. Alle medische maatregelen zijn gericht op het voorkomen en vertragen van de vermindering van nierfuncties.

Het dieet moet evenwichtig en calorierijk zijn, rekening houdend met de functionele staat van de nieren. Bij het ontbreken van schendingen van de functionele toestand in de voeding van het kind moet een voldoende gehalte aan eiwitten, vetten en koolhydraten. In aanwezigheid van tekenen van nierdisfunctie, dient de hoeveelheid eiwit, koolhydraten van calcium en fosfor beperkt te zijn, wat de ontwikkeling van chronisch nierfalen vertraagt.

Lichamelijke stress moet beperkt zijn, kinderen worden geadviseerd om geen sport te beoefenen.

Vermijd contact met besmettelijke patiënten, verminder het risico op het ontwikkelen van acute luchtweginfecties. Het is noodzakelijk om foci van chronische infectie te ontsmetten. Preventieve vaccinaties voor kinderen met erfelijke nefritis worden niet uitgevoerd, vaccinatie is alleen mogelijk op basis van epidemiologische indicaties.

Hormonale en immunosuppressieve therapie bij erfelijke nefritis is niet effectief. Er zijn aanwijzingen voor een bepaald positief effect (een afname van het niveau van proteïnurie en een vertraging van de progressie van de ziekte) met langdurig gebruik van cyclosporine A en ACE-remmers gedurende vele jaren.

Bij de behandeling van patiënten die geneesmiddelen gebruiken die de stofwisseling verbeteren:

• pyridoxine - 2-3 mg / kg / dag in 3 verdeelde doses gedurende 4 weken;
• kokarboksilaza - 50 mg intramusculair om de dag, slechts 10-15 injecties;
• ATP - 1 ml intramusculair om de dag, 10-15 injecties;
• Vitamine A - 1000 U / jaar / dag bij 1 receptie gedurende 2 weken;
• vitamine E - 1 mg / kg / dag bij 1 receptie gedurende 2 weken.

Een dergelijke therapie verbetert de algemene toestand van patiënten, vermindert tubulaire dysfunctie en wordt 3 keer per jaar toegediend.

Als een immunomodulator kan levamisol - 2 mg / kg / dag 2-3 maal per week worden gebruikt met pauzes tussen doses van 3-4 dagen.

Voor de onderzoekers heeft hyperbare oxygenatie een positief effect op de ernst van hematurie en nierdisfunctie.

De meest effectieve methode voor de behandeling van erfelijke nefritis is een tijdige niertransplantatie. Er is geen herhaling van de ziekte in het transplantaat, in een klein percentage van de gevallen (ongeveer 5%), de ontwikkeling van nefritis in de getransplanteerde nier geassocieerd met antigenen aan het glomerulaire basale membraan is mogelijk.

Een veelbelovend gebied is prenatale diagnose en genetische manipulatie. Experimenten met dieren laten een hoog rendement zien van het overbrengen van normale genen die verantwoordelijk zijn voor de synthese van a-ketens van type IV collageen in het nierweefsel, waarna de synthese van normale collageenstructuren wordt opgemerkt.

Vooruitzicht

De prognose van erfelijke nefritis is altijd ernstig.

Prognostisch ongunstige criteria voor de stroom van erfelijke nefritis zijn:

• mannelijk geslacht;
• vroege ontwikkeling van chronisch nierfalen bij familieleden;
• proteïnurie (meer dan 1 g / dag);
• verdikking van glomerulaire basale membranen volgens microscopie;
• neuritis van de gehoorzenuw;
• deletie in het gen Co4A5.

De prognose van goedaardige familiehematuria is gunstiger.

[13], [14], [15], [16]