Erfelijke fosfaatdiabetes (vitamine-D-resistent, hypofosfatemisch, rachitis)

Erfelijke fosfaatdiabetes is een heterogene groep erfelijke aandoeningen waarbij de stofwisseling van fosfaat en vitamine D betrokken is. Hypofosfatemische rachitis is een aandoening die wordt gekenmerkt door hypofosfatemie, calciummalabsorptie en vitamine D-resistente rachitis of osteomalacie. Symptomen zijn onder andere botpijn, fracturen en groeiachterstand. De diagnose wordt gesteld door het meten van serumfosfaat, alkalische fosfatase en 1,25-dihydroxyvitamine D3. De behandeling bestaat uit oraal fosfaat en calcitriol.

[ 1 ], [ 2 ]

Oorzaken en pathogenese van fosfaatdiabetes

Familiaire hypofosfatemische rachitis wordt X-gebonden dominant overgeërfd. Gevallen van sporadisch verworven hypofosfatemische rachitis gaan soms gepaard met goedaardige mesenchymale tumoren (oncogene rachitis).

De ziekte is gebaseerd op een verminderde proximale tubulaire fosfaatreabsorptie, wat resulteert in hypofosfatemie. Dit defect is te wijten aan de factorcirculatie en gaat gepaard met primaire afwijkingen in de osteoblastfunctie. Er is ook een verminderde intestinale absorptie van calcium en fosfaat. De verstoorde botmineralisatie is meer te wijten aan lage fosfaatspiegels en osteoblastdisfunctie dan aan lage calcium- en verhoogde parathyroïdhormoonspiegels bij calciumgebreksrachitis. Aangezien de 1,25-dihydroxycholecalciferol (1,25-dihydroxyvitamine D)-spiegels normaal of licht verlaagd zijn, kan een defect in de vorming van actieve vormen van vitamine D worden vermoed; hypofosfatemie zou normaal gesproken verhoogde 1,25-dihydroxyvitamine D-spiegels veroorzaken.

Hypofosfatemische rachitis (fosfaatdiabetes) ontwikkelt zich als gevolg van verminderde fosfaatreabsorptie in de proximale tubuli. Deze tubulaire disfunctie wordt geïsoleerd waargenomen, het overervingstype is dominant en gekoppeld aan het X-chromosoom. Fosfaatdiabetes is bovendien een van de componenten van het Fanconi-syndroom.

Paraneoplastische fosfaatdiabetes wordt veroorzaakt door de productie van parathyroïdhormoonachtige factor door tumorcellen.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Symptomen van fosfaatdiabetes

Hypofosfatemische rachitis manifesteert zich in een scala aan aandoeningen, van asymptomatische hypofosfatemie en groeiachterstand en een kleine gestalte tot klinische verschijnselen van ernstige rachitis of osteomalacie. De verschijnselen bij kinderen zijn meestal anders nadat ze zijn gaan lopen, met O-benen en andere botafwijkingen, pseudofracturen, botpijn en een kleine gestalte. Botgroei op de aanhechtingsplaatsen van spieren kan de beweging beperken. Rachitische veranderingen in de wervelkolom of het bekken, glazuurdefecten en spasmofilie, die zich ontwikkelen bij rachitis door vitamine D-tekort, worden zelden waargenomen bij hypofosfatemische rachitis.

Patiënten dienen serumcalcium-, fosfaat-, alkalische fosfatase-, 1,25-dihydroxyvitamine D- en GPT-waarden te hebben, evenals fosfaatuitscheiding via de urine. Bij hypofosfatemische rachitis zijn de serumfosfaatwaarden laag, maar de urine-uitscheiding hoog. Serumcalcium- en PTH-waarden zijn normaal, maar alkalische fosfatase is vaak verhoogd. Bij calciumgebreksrachitis is hypocalciëmie aanwezig, hypofosfatemie afwezig of mild, en is de urine-fosfaatuitscheiding niet verhoogd.

Hypofosfatemie wordt al bij een pasgeborene vastgesteld. In het eerste tot tweede levensjaar ontwikkelen zich klinische symptomen van de ziekte: groeiachterstand, uitgesproken misvormingen van de onderste ledematen. Spierzwakte is matig of afwezig. Onevenredig korte ledematen zijn kenmerkend. Osteomalacie ontwikkelt zich geleidelijk bij volwassenen.

Tot op heden zijn er 4 typen erfelijke aandoeningen bij hypofosfatemische rachitis beschreven.

Type I - X-gebonden hypofosfatemie - vitamine D-resistente rachitis (hypofosfatemische tubulopathie, familiaire hypofosfatemie, erfelijke fosfaatnierdiabetes, renale fosfaatdiabetes, familiaire persisterende fosfaatdiabetes, renale tubulaire rachitis, Albright-Butler-Bloomberg-syndroom) - een ziekte die wordt veroorzaakt door een verminderde fosfaatheropname in de proximale tubuli van de nier en die zich manifesteert door hyperfosfaturie, hypofosfatemie en de ontwikkeling van rachitis-achtige veranderingen die resistent zijn tegen normale doses vitamine D.

Aangenomen wordt dat bij X-gebonden hypofosfatemische rachitis de regulatie van de 1-α-hydroxylaseactiviteit door fosfaat verstoord is, wat wijst op een defect in de synthese van de vitamine D-metaboliet 1,25(OH)2D3. De concentratie van 1,25(OH)2D3 bij patiënten is onvoldoende verlaagd voor de bestaande mate van hypofosfatemie.

De ziekte manifesteert zich vóór de leeftijd van 2 jaar. De meest karakteristieke symptomen zijn:

• groeiachterstand, gedrongen houding, hoge spierkracht; geen glazuurhypoplasie in het blijvende gebit, maar er treedt wel uitzetting van de pulpaholte op; alopecia;
• hypofosfatemie en hyperfosfaturie met normale bloedcalciumspiegels en verhoogde alkalische fosfataseactiviteit;
• uitgesproken misvormingen van de benen (bij het begin van het lopen);
• Röntgenfoto van rachitis-achtige veranderingen in de botten: brede diafysen met verdikking van de corticale laag, grof trabeculair patroon, osteoporose, vagale deformiteit van de onderste ledematen, vertraagde skeletvorming; het totale calciumgehalte in het skelet is verhoogd.

Er worden geen verstoringen van de zuur-basebalans en het elektrolytengehalte in het plasma waargenomen. De concentratie parathyroïdhormoon in het bloed is normaal. De concentratie anorganisch fosfor in het bloedserum is verlaagd tot 0,64 mmol/l en lager (de norm is 1,29-2,26 mol/l). Het calciumgehalte in het bloedserum is normaal.

De fosfaatreabsorptie in de nieren neemt af tot 20-30% of minder, de fosforuitscheiding in de urine neemt toe tot 5 g/dag; de alkalische fosfataseactiviteit is verhoogd (2-4 keer hoger dan normaal). Hyperaminoacidurie en glucosurie zijn niet typisch. De calciumuitscheiding blijft onveranderd.

Er zijn 4 klinische en biochemische varianten van fosfaatdiabetes gebaseerd op de reactie op de introductie van vitamine D. Bij de eerste variant gaat de toename van het gehalte aan anorganische fosfaten in het bloed tijdens de therapie gepaard met een verhoogde heropname in de niertubuli, bij de tweede neemt de heropname van fosfaten in de nieren en darmen toe, bij de derde vindt een verhoogde heropname alleen plaats in de darmen en bij de vierde neemt de gevoeligheid voor vitamine D aanzienlijk toe, zodat zelfs relatief kleine doses vitamine D tekenen van intoxicatie veroorzaken.

Type II - een vorm van hypofosfatemische rachitis - is een autosomaal dominante, niet-X-gebonden ziekte. De ziekte wordt gekenmerkt door:

• begin van de ziekte op de leeftijd van 1-2 jaar;
• kromming van de benen bij het begin van het lopen, maar zonder verandering in lengte, sterke lichaamsbouw, skeletafwijkingen;
• hypofosfatemie en hyperfosfaturie met normale calciumspiegels en matige toename van de alkalische fosfataseactiviteit;
• Radiologisch: lichte tekenen van rachitis, maar met uitgesproken osteomalacie.

Er worden geen veranderingen waargenomen in de samenstelling van elektrolyten, het zuur-base-evenwicht, de concentratie van bijschildklierhormoon, de aminozuursamenstelling in het bloed, het creatininegehalte of de resterende stikstof in het serum. Veranderingen in de urine zijn niet typisch.

Type III - autosomaal recessieve afhankelijkheid van vitamine D (hypocalciëmische rachitis, osteomalacie, hypofosfatemische vitamine D-afhankelijke rachitis met aminoacidurie). De oorzaak van de ziekte is een verstoring van de vorming van 1,25(OH)2D3 in de nieren, wat leidt tot een verstoring van de calciumopname in de darm en een verstoring van de directe werking van vitamine D op specifieke botreceptoren, hypocalciëmie, hyperaminoacidurie, secundaire hyperparathyreoïdie, verminderde fosforreabsorptie en hypofosfatemie.

De ziekte begint tussen de leeftijd van 6 maanden en 2 jaar. De meest kenmerkende symptomen zijn:

• prikkelbaarheid, hypotensie, convulsies;
• Hypocalciëmie, hypofosfatemie, hyperfosfaturie en verhoogde activiteit van alkalische fosfatase in het bloed. Verhoogde concentraties parathyroïdhormoon in het plasma, gegeneraliseerde aminoacidurie en een defect, soms een defect, in de verzuring van de urine worden eveneens waargenomen.
• laat begin van het lopen, kleine gestalte, ernstige, zich snel ontwikkelende misvormingen, spierzwakte, glazuurhypoplasie, gebitsafwijkingen;
• Röntgenonderzoek toont ernstige rachitische veranderingen in de groeizones van de lange buisvormige botten, verdunning van de corticale laag en een neiging tot osteoporose. Er is geen verandering in de zuur-basebalans of het reststikstofgehalte, maar de concentratie van l,25(OH)2D3 in het bloed is sterk verlaagd.

Type IV - vitamine D3-tekort - erft autosomaal recessief over of komt sporadisch voor en treft vooral meisjes. De ziekte begint al in de vroege kindertijd en wordt gekenmerkt door:

• kromming van de benen, misvorming van het skelet, stuiptrekkingen;
• frequente alopecia en soms gebitsafwijkingen;
• Radiologisch worden rachitische veranderingen van verschillende gradaties waargenomen.

Diagnose van fosfaatdiabetes

Een van de indicatoren die fosfaatdiabetes doet vermoeden, is de ineffectiviteit van standaarddoseringen vitamine D (2000-5000 IE/dag) bij een kind met rachitis. Tegelijkertijd is de term "vitamine D-resistente rachitis", die voorheen werd gebruikt om fosfaatdiabetes aan te duiden, niet helemaal correct.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Laboratoriumdiagnostiek van fosfaatdiabetes

Bij patiënten met hypofosfatemische rachitis worden hyperfosfaturie en hypofosfatemie vastgesteld. Het gehalte aan parathyroïdhormoon in het bloed is onveranderd of verhoogd. Bij sommige patiënten is de gevoeligheid van tubulaire epitheelcellen voor parathyroïdhormoon verminderd. Soms is de activiteit van alkalische fosfatase verhoogd. Hypocalciëmie wordt waargenomen bij patiënten die behandeld worden met inadequate doses fosforpreparaten.

Instrumentele diagnostiek van fosfaatdiabetes

Röntgenonderzoek van de botten laat een brede metafyse zien, een verdikking van de corticale laag van de buisvormige botten. Het calciumgehalte in de botten is meestal verhoogd.

Differentiële diagnose van fosfaatdiabetes

Er moet onderscheid gemaakt worden tussen erfelijke fosfaatdiabetes en vitamine D-deficiëntie-rachitis, dat goed reageert op een complexe behandeling, het Toni-Debre-Fanconi-syndroom en osteopathie bij chronisch nierfalen.

Als bij een volwassene voor het eerst symptomen van fosfaatdiabetes optreden, moet men denken aan oncogene hypofosfatemische osteomalacie. Deze variant van het paraneoplastisch syndroom wordt waargenomen bij veel tumoren, waaronder huidtumoren (multipele dysplastische naevi).

[ 10 ], [ 11 ]

Behandeling van fosfaatdiabetes

De behandeling bestaat uit orale toediening van fosfaat 10 mg/kg viermaal daags als neutrale fosfaatoplossing of tabletten. Omdat fosfaat hyperparathyreoïdie kan veroorzaken, wordt vitamine D gegeven als calcitriol, beginnend met 0,005-0,01 mcg/kg oraal eenmaal daags, gevolgd door 0,015-0,03 mcg/kg oraal eenmaal daags als onderhoudsdosis. De fosfaatspiegels stijgen en de alkalische fosfatasespiegels dalen, de symptomen van rachitis verdwijnen en de groeisnelheid neemt toe. Hypercalciëmie, hypercalciurie en nefrocalcinose met verminderde nierfunctie kunnen de behandeling compliceren. Bij volwassen patiënten met oncogene rachitis treedt een dramatische verbetering op na verwijdering van een kleincellige mesenchymale tumor die een humorale factor produceert die de fosfaatreabsorptie in de proximale tubuli van de nieren vermindert.

Bij de behandeling van fosfaatdiabetes wordt aanbevolen te beginnen met de toediening van fosforpreparaten (1-2 g/dag) en vervolgens over te gaan op vitamine D. Deze methode maakt het mogelijk het effect te bereiken door vitamine D in gematigde doses toe te dienen. De initiële dosis is 20.000-30.000 IE per dag. Na 4-6 weken wordt de dosis verhoogd met 10.000-15.000 IE per dag totdat het fosforgehalte in het bloed is genormaliseerd, de activiteit van alkalische fosfatase afneemt, de botpijn in de onderste ledematen verdwijnt en de structuur van het botweefsel is hersteld. Controle van de calciumuitscheiding in de urine (Sulkovich-test) is verplicht. De afwezigheid van intoxicatieverschijnselen en een geringe calciumuitscheiding in de urine zijn indicaties voor het verhogen van de vitamine D-dosis. In de meeste gevallen is de optimale dosis vitamine D 100.000-150.000 IE/dag. Combinaties van vitamine D met difosfonaat (xydifoon) of met het mengsel van Albright (80 ml van de mengseloplossing per dag in 5 doses) zijn geïndiceerd. De aanwezigheid van ernstige afwijkingen van het skelet is een indicatie voor orthopedische behandeling (immobilisatie van de ledematen).

Fosfaatdiabetes in vorm I en II heeft een gunstige levenslange prognose. Bij volwassenen met vorm II zijn er vrijwel geen skeletafwijkingen. Bij constante, levenslange behandeling met vitamine D is de levenslange prognose en normalisatie van de mineraalstofwisseling bij vorm III en IV gunstig.