Erfelijke fosfaat-diabetes (vitamine-D-resistent, hypofosfatemisch, rachitis)

Erfelijke fosfaat diabetes - een heterogene groep van erfelijke aandoeningen met verminderde fosfaatmetabolisme en vitamine D. Hypofosfatemische rachitis - een ziekte gekenmerkt door hypofosfatemie, verstoring van calciumabsorptie en rachitis of osteomalacie niet gevoelig voor vitamine D. De symptomen omvatten botpijn, fracturen en aandoeningen groei. De diagnose is gebaseerd op de kwantitatieve analyse van fosfaten, alkalische fosfatase en 1,25-dihydroxyvitamine D3 in serum. De behandeling omvat orale toediening van fosfaten en calcitriol.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Oorzaken en pathogenese van fosfaat-diabetes

Familie-hypofosfatemische rachitis wordt geërfd in het X-gebonden dominante type. Gevallen van sporadisch verworven hyposfotmische rachitis worden soms in verband gebracht met goedaardige mesenchymale tumoren (oncogene rachitis).

De kern van de ziekte is een afname van de reabsorptie van fosfaten in de proximale tubuli, wat leidt tot hypofosfatemie. Dit defect ontstaat door circulatiefactor en is geassocieerd met primaire anomalieën van de osteoblastfunctie. Er is ook een afname van de absorptie in de darm van calcium en fosfaat. Verstoring van botmineralisatie is grotendeels te wijten aan lage fosfaatspiegels en osteoblastdisfunctie dan te wijten aan lage calciumspiegels en verhoogde parathyroïde hormoonspiegels met calcium-deficiënte rachitis. Aangezien het niveau van 1,25-dihydroxycholecalciferol (1,25-dihydroxyvitamine D) normaal is of enigszins afneemt, is het mogelijk om de aanwezigheid van een defect in de vorming van actieve vormen van vitamine D aan te nemen; bij normale hypofosfatemie zou een verhoging van het niveau van 1,25-dihydroxyvitamine D moeten veroorzaken.

Hypofosfatemische rachitis (fosfaat-diabetes) ontstaat als gevolg van verminderde reabsorptie van fosfaten in de proximale tubuli. Deze tubulaire disfunctie wordt geïsoleerd waargenomen, het type overerving is dominant, gekoppeld aan het X-chromosoom. Bovendien is fosfaatdiabetes één van de componenten van het Fanconi-syndroom.

Paraneoplastische fosfaatdiabetes wordt veroorzaakt door de productie van een bijschildklierachtige factor door tumorcellen.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

Symptomen van fosfaat-diabetes

Hypofosfatemische rachitis manifesteert zich als een aantal stoornissen, van asymptomatische hypofosfatemie tot vertraagde fysieke ontwikkeling en lage groei tot aan de kliniek met ernstige rachitis of osteomalacie. Manifestaties bij kinderen verschillen in de regel nadat ze beginnen te lopen, ze ontwikkelen een O-vormige kromming van de benen en andere botmisvormingen, pseudo-fracturen, botpijn en lage groei. Botachtige gezwellen op plaatsen van aanhechting van spieren kunnen de beweging beperken. Bij hypofosfatemische rachitis worden rachitis in de wervelkolom of bekkenbodem, tandglazuurdefecten en spasmofilie, die zich ontwikkelen met vitamine D-deficiëntie rachitis, zelden waargenomen.

Patiënten moeten de hoeveelheid calcium, fosfaat, alkalische fosfatase en 1,25-dihydroxyvitamine D en GPT in bloedserum bepalen, evenals de uitscheiding van fosfaat in de urine. Bij hypofosfatemische rachitis zijn de serumfosfaatspiegels lager, maar de uitscheiding in de urine is hoog. Het niveau van calcium en PTH in het serum is normaal en alkalische fosfatase is vaak verhoogd. Met calcium-deficiënte rachitis wordt hypocalciëmie opgemerkt, er is geen hypofosfatemie of het is mild, de urinaire excretie van fosfaat is niet verhoogd.

Hypofosfatemie is al ontdekt bij een pasgeborene. Op het 1-2ste levensjaar ontwikkelen zich de klinische symptomen van de ziekte: groeiachterstand, uitgesproken misvormingen van de onderste ledematen. Spierzwakte is matig of afwezig. Onevenredig korte ledematen zijn kenmerkend. Bij volwassenen ontwikkelt osteomalacie zich geleidelijk.

Tot op heden zijn 4 soorten erfelijke aandoeningen beschreven in hypofosfatemische rachitis.

I type - in ingrijping met X-gebonden hypofosfatemie - vitamine D-resistente rachitis (hypofosfatemische tubulopathie, familiaire hypofosfatemie, erfelijke fosfaat renale diabetes, renale fosfaat mellitus, familiaire aanhoudende fosfaat diabetes, renale tubulaire rachitis, Albright-Butler-Bloomberg syndroom) - Ziekte, door verlaagde fosfaat reabsorptie in de proximale niertubuli en geopenbaard giperfosfaturiya, hypofosfatemie en ontwikkeling rahitopodobnyh veranderingen die resistent zijn tegen conventionele doses vitamine zijn D.

Er wordt aangenomen dat met X-gekoppelde hypofosfatemische rachitis de regulatie van 1-a-hydroxylase-activiteit door fosfaat wordt verstoord, hetgeen duidt op een defect in de synthese van de vitamine D-metaboliet 1,25 (OH) 2D3. De concentratie van l, 25 (OH) 2D3 bij patiënten is onvoldoende verlaagd voor de huidige mate van hypofosfatemie.

De ziekte manifesteert zich tot 2 jaar lang. De meest karakteristieke kenmerken:

• dwerggroei, hurken, grote spierkracht; Er is geen hypoplasie van het glazuur van permanente tanden, maar er zijn verlengingen van de pulpruimte; alopecia;
• hypofosfatemie en hyperfosfaturie met normaal calciumgehalte in het bloed en verhoogde activiteit van alkalische fosfatase;
• uitgesproken misvormingen van de benen (met het begin van lopen);
• rengenologicheskie rahitopodobnyh botveranderingen - grote verdikking diafyse corticale, trabeculair ruwe schets, osteoporose, vagale vervorming van de onderste ledematen, vertraging vorming van het skelet; het totale calciumgehalte in het skelet is verhoogd.

Er zijn geen schendingen van CBS en het gehalte aan elektrolyten in plasma. Het niveau van parathyroïde hormoon in het bloed is normaal. Het niveau van anorganisch fosforserum wordt verlaagd tot 0,64 mmol / l en minder (met een snelheid van 1,29-2,26 mol / l). Het calciumgehalte in het bloedserum is normaal.

De fosfaatreabsorptie in de nieren wordt verlaagd tot 20-30% of minder, de uitscheiding van fosfor in de urine wordt verhoogd tot 5 g / dag; activiteit van alkalische fosfatase verhoogd (2-4 maal vergeleken met de norm). Hyperaminoacidurie en glucosurie zijn niet kenmerkend. Calciumuitscheiding is niet veranderd.

Toewijzen 4 klinische biochemische fosfaat diabetes uitvoeringsvorm van reacties op vitamine D. In de eerste uitvoeringsvorm, wordt een verhoging van de bloedspiegels van anorganisch fosfaat tijdens de behandeling geassocieerd met verhoogde hun reabsorptie in de renale tubuli in de tweede - geamplificeerde fosfaat reabsorptie in de nier en de darmen, wanneer de derde - toegenomen reabsorptie komt alleen voor in de darm, terwijl de vierde - aanzienlijk toegenomen gevoeligheid voor vitamine D, zodat zelfs relatief kleine doses vitamine het verschijnen van tekenen van vergiftiging D veroorzaken.

II type - een vorm van hypofosfatemische rachitis - is een autosomaal dominante, niet gekoppeld aan een X-chromosoomziekte. De ziekte wordt gekenmerkt door:

• begin van de ziekte op de leeftijd van 1-2 jaar;
• kromming van de benen met het begin van het lopen, maar zonder de groei, stevig lichaamsbouw, vervormingen van het skelet te veranderen;
• hypofosfatemie en hyperfosfaturie bij een normaal calciumniveau en een matige toename van de activiteit van alkalische fosfatase;
• X-ray: lichte tekenen van rachitis, maar met ernstige osteomalacie.

Er zijn geen veranderingen in de samenstelling van elektrolyten, CBS, parathyroïde hormoonconcentratie, bloedaminozuursamenstelling, creatinine niveau, resterende stikstof in het serum. Veranderingen in de urine zijn niet karakteristiek.

Type III - autosomaal recessief afhankelijkheid van vitamine D (hypocalcemie rachitis, osteomalacie, hypofosfatemische vitamine D-afhankelijke rachitis met aminoacidurie). Oorzaak van de ziekte in strijd nieren 1,25 (OH) 2D3, wat leidt tot verstoring van de intestinale absorptie van calcium en verstoring van een direct effect van vitamine D op het bot-specifieke receptoren, hypocalcemie, giperaminoatsidurii, secundaire hyperparathyroïdie, verstoring van fosfor en hypofosfatemie reabsorptie.

Het begin van de ziekte verwijst naar de leeftijd van 6 maanden. Tot 2 jaar. De meest karakteristieke kenmerken:

• prikkelbaarheid, hypotensie, convulsies;
• hypocalciëmie, hypofosfatemie, hyperfosfaturie en verhoogde activiteit van alkalische fosfatase in het bloed. Verhoogde de concentratie van parathyroïd hormoon in het plasma, en merkte ook gegeneraliseerde aminoacidurie en defect op, soms - een verzwakking van de urinaire verzuring;
• late aanvang van het lopen, korte gestalte, ernstige zich snel ontwikkelende misvormingen, spierzwakte, hypoplasie van het glazuur, tandafwijkingen;
• X-ray onthult ernstige rechotische veranderingen in de groeigebieden van lange tubulaire botten, dunner worden van de corticale laag, neiging tot osteoporose. Er is geen verandering in CBS, het gehalte aan reststikstof, maar de concentratie van l, 25 (OH) 2D3 in bloed is sterk verminderd.

IV type - insufficiëntie van vitamine D3 - wordt overgeërfd door autosomaal recessief type of komt sporadisch voor, meestal zieke meisjes. Het begin van de ziekte wordt opgemerkt in de vroege kindertijd; het wordt gekenmerkt door:

• kromming van de benen, vervorming van het skelet, convulsies;
• frequente alopecia en soms anomalie van tanden;
• Radiologisch worden rhechotische veranderingen van verschillende gradaties radiologisch gedetecteerd.

Diagnose van fosfaat-diabetes

Een van de markers die verdachte fosfaatdiabetes mogelijk maakt, is de ineffectiviteit van standaarddoseringen van vitamine D (2000-5000 IE / dag) bij een kind dat lijdt aan rachitis. De term 'vitamine D-resistente rachitis', die eerder werd gebruikt om te verwijzen naar fosfaatdiabetes, is echter niet helemaal correct.

[13], [14], [15], [16], [17]

Laboratoriumdiagnostiek van fosfaat-diabetes

Bij patiënten met hypofosfatemische rachitis worden hyperfosfaturie en hypofosfatemie gedetecteerd. Het gehalte aan parathyroïde hormoon in het bloed is niet veranderd of verhoogd. Bij sommige patiënten is de gevoeligheid van tubulaire epitheliocyten voor parathyroïd hormoon verminderd. Soms is de activiteit van alkalische fosfatase verhoogd. Hypocalciëmie wordt waargenomen bij patiënten die worden behandeld met ontoereikende doseringen van fosforpreparaten.

Instrumentale diagnose van fosfaat-diabetes

Radiologisch onderzoek van botten onthult een brede metafyse, verdikking van de corticale laag van buisvormige botten. Het calciumgehalte in de botten is meestal verhoogd.

Differentiële diagnose van fosfaat-diabetes

Onderscheid erfelijke fosfaat diabetes moet een vitamine-D-tekort rachitis, die zich leent voor uitgebreide behandeling, het syndroom van de Toni-Debre-Fanconi osteopathie bij chronische nierinsufficiëntie.

Als u voor het eerst bij een volwassene symptomen van fosfaatdiabetes heeft, moet u uitgaan van oncogene hypofosfatemische osteomalacie. Deze variant van paraneoplastisch syndroom wordt waargenomen in veel tumoren, waaronder de huid (meerdere dysplastische naevirussen).

[18], [19]

Behandeling van fosfaat-diabetes

Behandeling omvat inname van fosfaat 10 mg / kg 4 maal per dag als een neutrale oplossing van fosfaat of tabletten. Aangezien het fosfaat hyperparathyroïdie veroorzaken, vitamine D toegediend in de vorm van calcitriol met doses 0,005-0,01 mg / kg lichaamsgewicht eenmaal per dag 1, gevolgd door 0,015-0,03 mg / kg po 1 keer per dag als onderhoudsdosis. Er is een toename van fosfaatniveaus en een afname van het niveau van alkalische fosfatase, het verdwijnen van symptomen van rachitis en een toename van de groeisnelheid. Hypercalciëmie, hypercalciurie en nefrocalcinose met verminderde nierfunctie kunnen de behandeling bemoeilijken. Bij volwassenen met oncogeen rachitis dramatische verbetering optreedt na verwijdering van de microcellulaire mesenchymale tumor die een antilichaam dat de reabsorptie van fosfaat in de proximale tubuli van de nier vermindert produceert.

Behandeling van fosfaatdiabetes wordt aanbevolen, beginnend met de introductie van fosfor-geneesmiddelen (1-2 g / dag), en ga dan verder met het gebruik van vitamine D. Deze techniek stelt u in staat een effect te bereiken door de introductie van vitamine D in matige doses. De aanvangsdosis is 20000-30000 ME per dag. In 4-6 weken. Het wordt dagelijks verhoogd met 10.000-15.000 IU tot het niveau van fosfor in het bloed normaliseert, alkalische fosfataseactiviteit afneemt, pijn in de botten van de onderste extremiteiten verdwijnt en de structuur van botweefsel niet terugkeert. Het is noodzakelijk om de afgifte van calcium in de urine te controleren (Sulkovich-test). De afwezigheid van symptomen van intoxicatie, een lichte uitscheiding van calcium in de urine, zijn indicaties voor een verhoging van de dosis vitamine D. In de meeste gevallen is de optimale dosis vitamine D 100.000-150000 IU / dag. Combinaties van vitamine D met difosfonaat (xidiphon) of met een mengsel van Albright (80 ml van een mengseloplossing in 1 dag in 5 ontvangsten) worden getoond. De aanwezigheid van grove deformaties van het osseus systeem dient als een indicatie voor orthopedische behandeling (immobilisatie van de ledematen).

Fosfaat-diabetes voor I- en II-vormen heeft een gunstige levensvoorspelling. Bij volwassenen met de II-vorm is er vrijwel geen vervorming van het skelet. Bij een constante levenslange vitamine D-behandeling is de prognose voor het leven en de normalisatie van het minaalmetabolisme in de vormen III en IV gunstig.