Het syndroom van Gilbert

Het syndroom van Gilbert is een erfelijke ziekte die autosomaal dominant wordt overgedragen. Het syndroom is vernoemd naar de Parijse arts Augustin Gilbert.

Bij het syndroom van Gilbert daalt de binding van bilirubine aan glucuronzuur in de lever tot 30% van de normale waarde. De gal bevat voornamelijk bilirubinemonoglucuronide en, in mindere mate, diglucuronide. Boliviaanse doodshoofdaapjes dienen als experimenteel model voor deze ziekte.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Oorzaken van het syndroom van Gilbert

Het syndroom van Gilbert is gebaseerd op een genetisch defect: de aanwezigheid van een extra TA-dinucleotide in de promotorregio (A(TA)^TAA) van het gen dat codeert voor UDFGT 1*1, wat leidt tot de vorming van de regio (A(TA)^TAA). Dit defect wordt autosomaal recessief overgeërfd; voor de ontwikkeling van de ziekte moet de patiënt daarom homozygoot zijn voor dit allel. Aangenomen wordt dat de verlenging van de promotorsequentie de binding van transcriptiefactor IID verstoort, wat leidt tot een afname van de vorming van het enzym UDFGT 1. Een afname van de enzymsynthese alleen is echter niet voldoende voor de ontwikkeling van het syndroom van Gilbert; er zijn ook andere factoren nodig, zoals latente hemolyse en een verstoord bilirubinetransport in de lever. Daarom wordt bij het syndroom van Gilbert ook een lichte verstoring van de uitscheiding van bromsulfaleïne (BS) en tolbutamide (een geneesmiddel dat niet aan conjugatie onderhevig is) opgemerkt.

De pathogenese van de ziekte is gebaseerd op een tekort aan het enzym glucuronyltransferase in hepatocyten, dat bilirubine koppelt aan glucuronzuur. Dit leidt tot een afname van de opname en conjugatie van bilirubine uit het bloed, de ontwikkeling van ongeconjugeerde hyperbilirubinemie en het optreden van geelzucht.

Macroscopisch is de lever niet veranderd bij het syndroom van Gilbert. Histologisch en histochemisch onderzoek van biopten toont afzetting van goudbruin pigment (vergelijkbaar met lipofuscine) in hepatocyten, obesitas, glycogenese van de celkernen, activering van Kupffer-cellen, eiwitdystrofie van hepatocyten en fibrose van de portaalgebieden. In de vroege stadia manifesteren deze tekenen van de ziekte zich mogelijk niet, maar ze verschijnen van nature in latere stadia van de ziekte.

Het syndroom van Gilbert komt voor bij 1-5% van de bevolking, 10 keer vaker bij mannen dan bij vrouwen. De ziekte wordt meestal vastgesteld tijdens de adolescentie en op jonge leeftijd (meestal tussen de 11 en 30 jaar). De levensverwachting bij het syndroom van Gilbert is niet lager dan bij gezonde mensen, dus behandeling is niet nodig en de patiënt hoeft alleen maar gekalmeerd te worden. Hyperbilirubinemie blijft levenslang bestaan, maar er is geen verhoogde mortaliteit.

Bij veel patiënten wordt het syndroom van Gilbert voor het eerst vastgesteld na acute virale hepatitis (posthepatitis vorm van de ziekte).

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Symptomen van het syndroom van Gilbert

De algemene toestand van de patiënten is doorgaans bevredigend. De belangrijkste klachten zijn het optreden van geelzucht, lichte pijn en een zwaar gevoel in het rechter hypochondrium, dyspeptische symptomen (misselijkheid, bittere smaak in de mond, verlies van eetlust, oprispingen), een opgeblazen gevoel, vaak darmklachten (constipatie of diarree), asthenovegetatieve verschijnselen (depressieve stemming, vermoeidheid, slecht slapen, duizeligheid). Bovenstaande klachten, evenals het optreden van geelzucht, worden veroorzaakt door stressvolle situaties (emotionele stress, zware lichamelijke inspanning), infecties in de neuskeelholte of galwegen.

Geelzucht is het belangrijkste symptoom van het syndroom van Gilbert en heeft de volgende karakteristieke kenmerken:

• kan intermitterend zijn (treedt periodiek op na blootstelling aan provocerende factoren - mentaal trauma, fysieke inspanning, verkeerde voeding, alcoholgebruik, medicijnen, enz.) of chronisch;
• de ernst van de geelzucht varieert: bij veel patiënten manifesteert deze zich alleen als geelzucht van de sclera, terwijl er bij een aantal patiënten sprake kan zijn van een vrij uitgesproken diffuse matgelige verkleuring van de huid en zichtbare slijmvliezen of slechts gedeeltelijke verkleuring van de handpalmen, voeten en oksels;
• in sommige gevallen worden xanthelasma van de oogleden, gezichtspigmentatie en verspreide pigmentvlekken op de huid waargenomen;
• In sommige gevallen kan geelzucht ontbreken, hoewel het bilirubinegehalte in het bloed verhoogd is.

Leververgroting wordt waargenomen bij 25% van de patiënten, waarbij de lever 1-4 cm onder de ribbenboog uitsteekt. De consistentie is normaal en palpatie is pijnloos.

Bij 10% van de patiënten kan een vergrote milt optreden.

Diagnose van het syndroom van Gilbert

1. Volledig bloedbeeld: meestal zonder significante veranderingen. Bij 1/3 van de patiënten kan het hemoglobinegehalte stijgen tot boven de 160 g/l, evenals het aantal rode bloedcellen, terwijl ook een daling van de bezinkingssnelheid (ESR) wordt waargenomen.
2. Algemene urineanalyse: geen pathologie, urinekleur onveranderd, bilirubine- en urobilinetests zijn negatief. Sommige patiënten kunnen matige urobilinurie en een lichte verkleuring van de urine ervaren tijdens een exacerbatie van de ziekte.
3. Leverfunctietesten: het bilirubinegehalte in het bloed is verhoogd door de ongeconjugeerde (indirecte) fractie. Het bilirubinegehalte in het bloed komt meestal niet boven de 85-100 μmol/l uit, zelfs niet tijdens exacerbaties. In sommige gevallen wordt, naast een verhoging van het gehalte aan ongeconjugeerd bilirubine, een lichte stijging van het gehalte aan geconjugeerd (direct) bilirubine waargenomen. Deze vorm van het syndroom van Gilbert wordt alternerend bilirubine genoemd en wordt niet alleen veroorzaakt door een afname van de activiteit van glucuronyltransferase, maar ook door een verstoring van de bilirubine-uitscheiding.

De waarden voor totaal eiwit en eiwitfracties, aminotransferasen, alkalische fosfatase, cholesterol, ureum, thymol en sublimaat zijn doorgaans normaal. Bij sommige patiënten is tijdens de exacerbatie een lichte, voorbijgaande stijging van de aminotransferaseactiviteit en lichte hypoalbuminemie mogelijk. Er dient echter rekening mee te worden gehouden dat veranderingen in leverfunctietesten meestal worden waargenomen tijdens een langdurig ziekteverloop en de ontwikkeling van chronische, persisterende (portale) hepatitis.

4. De levensduur van rode bloedcellen is normaal.
5. Radio-isotopenhepatografie met behulp van Bengaals roze gelabeld met ¹³¹ I laat verstoringen zien in de absorptie- en uitscheidingsfuncties van de lever.

Speciale diagnostische testen voor het syndroom van Gilbert zijn onder andere een nuchtere test (een verhoging van de serumbilirubinespiegels tijdens het vasten), een fenobarbitaltest (toediening van fenobarbital, dat leverconjugerende enzymen induceert, zorgt voor een verlaging van de bilirubinespiegels) en een nicotinezuurtest (intraveneuze toediening van nicotinezuur, wat de osmotische resistentie van rode bloedcellen vermindert, zorgt voor een verhoging van de bilirubinespiegels).

Dunnelaagchromatografie toont een significant hoger percentage (ten opzichte van de norm) ongeconjugeerd bilirubine aan bij chronische hemolyse of chronische hepatitis, wat van diagnostische waarde is. Leverbiopsie toont een afname van het gehalte aan conjugerende enzymen. Het syndroom van Gilbert kan echter meestal worden gediagnosticeerd zonder gebruik te maken van deze speciale onderzoeksmethoden.

Het beloop van het syndroom van Gilbert is gewoonlijk golvend met periodes van exacerbatie en remissie. Tijdens een exacerbatie verschijnen of verergeren geelzucht, subjectieve manifestaties van de ziekte en ongeconjugeerde hyperbilirubinemie. Het syndroom van Gilbert duurt vele jaren; ongeveer 5 jaar na het begin van de ziekte kan chronische, persisterende (portale) hepatitis ontstaan. Bij sommige patiënten kan een ontstekingsproces in de galwegen optreden.

[ 8 ]

Diagnostische criteria voor het syndroom van Gilbert

1. Chronische of intermitterende, milde geelzucht die ontstaat of verergert na psycho-emotionele stresssituaties, fysieke inspanning, alcoholgebruik of dieetfouten.
2. Geïsoleerde of overheersende toename van het gehalte aan ongeconjugeerd (indirect) bilirubine in het bloed.
3. Verhoogde waarden van ongeconjugeerd bilirubine in het bloed van familieleden van de patiënt.
4. Normale levensduur van erythrocyten, geen tekenen van hemolytische anemie (er zijn geen microcyten of microsferocyten in het perifere bloeduitstrijkje; negatieve Coombs-reactie - geen antilichamen tegen erythrocyten).
5. Positieve resultaten van de nuchtere test: het beperken van de totale dagelijkse calorie-inname tot 400 kcal leidt tot een verhoging van ongeconjugeerd bilirubine in het bloedserum gedurende de dag met een factor 2 of meer. Bij hemolytische anemie en andere leveraandoeningen leidt kortdurend gedeeltelijk vasten niet tot een verhoging van hyperbilirubinemie.
6. Normalisatie van de bilirubinespiegels in het bloed onder invloed van behandeling met fenobarbital (120-180 mg per dag gedurende 2-4 weken), waardoor de activiteit van glucuronyltransferase in hepatocyten toeneemt.
7. Bij leverbiopsieën is de activiteit van glucuronyltransferase verminderd.

Serumbilirubinespiegels kunnen worden verlaagd met fenobarbital, maar aangezien geelzucht meestal mild is, is het cosmetische voordeel van deze behandeling beperkt tot een beperkt aantal patiënten. Patiënten dienen te worden gewaarschuwd dat geelzucht kan optreden na bijkomende infecties, herhaaldelijk braken en het overslaan van maaltijden. Voor levensverzekeringsdoeleinden is het belangrijk te weten dat deze patiënten tot de normale risicogroep behoren.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Behandeling van het syndroom van Gilbert

Er is geen etiotrope behandeling voor het syndroom van Gilbert. Bij verergering van de ziekte worden bedrust of semi-bedrust, veel vochtinname, een calorierijk dieet en beperking van conserveermiddelen aanbevolen.