Interstitiële cystitis

Interstitiële cystitis is een klinisch syndroom waarvan de belangrijkste symptomen chronische bekkenpijn, frequente pijn bij het plassen, aandrang en nycturie (bij aanwezigheid van steriele urine) zijn. Bij de meeste patiënten, bij afwezigheid van het Hunner-ulcus, dat kenmerkend is voor deze ziekte, is dit een uitsluitingsdiagnose.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologie

Gezien de complexiteit en ambiguïteit van diagnostische criteria zijn epidemiologische studies uiterst moeilijk. Volgens Oravisto bedroeg de incidentie van interstitiële cystitis bij vrouwen in Finland in 1975 18,1 gevallen per 100.000; de gecombineerde incidentie van mannen en vrouwen was 10,6 per 100.000. Ernstige interstitiële cystitis werd bij 10% van de patiënten vastgesteld. In 1989 vond een bevolkingsonderzoek in de Verenigde Staten 43.500 patiënten met een bevestigde diagnose van interstitiële cystitis. Iets later, in 1990, diagnosticeerde Held 36,6 gevallen van de ziekte per 100.000. In 1995 werden in Nederland 8 tot 16 gevallen van interstitiële cystitis per 100.000 inwoners gevonden. Er zijn echter geen gegevens over de prevalentie ervan in ons land.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Oorzaken interstitiële cystitis

Risicofactoren voor de ontwikkeling van interstitiële cystitis zijn onder meer chirurgische ingrepen in de gynaecologie, verloskunde, spastische colitis, prikkelbare darmsyndroom, reumatoïde artritis, bronchiale astma, allergische reacties op medicijnen, auto-immuunziekten en enkele andere ziekten.

Ondanks de diversiteit aan theorieën over het ontstaan van interstitiële cystitis (verminderde permeabiliteit van urotheelcellen, auto-immuunmechanismen, genetische aanleg, neurogene en hormonale factoren of blootstelling aan toxische stoffen), zijn de etiologie en pathogenese ervan onbekend. De behandeling van deze categorie patiënten is dan ook een complexe taak, en van de vele geneesmiddelen die voor de behandeling van de ziekte worden gebruikt, is geen enkele 100% effectief.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Symptomen interstitiële cystitis

De belangrijkste symptomen van interstitiële cystitis zijn pijn in het bekkengebied en frequent urineren (tot honderd keer per dag zonder incontinentie), dat ook 's nachts aanhoudt, wat leidt tot sociale onaangepastheid van patiënten: 60% van de patiënten vermijdt seksuele relaties; het aantal zelfmoorden onder patiënten is twee keer zo hoog als in de bevolking.

Interstitiële cystitis is een van de oorzaken van chronische bekkenpijn bij vrouwen en chronische abacteriële prostatitis of prostatodynie bij mannen.

Er is een multifactoriële theorie aangenomen over veranderingen in de blaaswand bij patiënten met interstitiële cystitis, die veranderingen in het oppervlak van het urotheel en de extracellulaire matrix, verhoogde permeabiliteit van het urotheel, de invloed van mestcellen en veranderingen in de afferente innervatie van de blaaswand (neuro-immuunmechanisme) omvat.

Vormen

Ulcera zijn fissuren, vaak bedekt met fibrine, die doordringen tot in de lamina propria, maar niet dieper dan de spierlaag. Rondom de ulcus ontstaat een ontstekingsinfiltraat bestaande uit lymfocyten en plasmacellen. Ulceratieve laesies van de blaas bij interstitiële cystitis moeten worden onderscheiden van stralingsletsel, tuberculose en tumoren van de blaas en de bekkenorganen.

Alleen de aanwezigheid van een Hunner-ulcus in de blaas wordt beschouwd als een indicatie voor endoscopische behandeling (TUR, coagulatie, transurethrale laserresectie).

Wanneer de capaciteit van de blaas afneemt, gepaard gaande met stoornissen in de urodynamica van de bovenste urinewegen, worden verschillende soorten augmentatie-darmplastieken of cystectomie met vervangende plastische chirurgie van de blaas uitgevoerd.

De resultaten van multicenterstudies hebben aangetoond dat monotherapie niet kan worden gebruikt bij de behandeling van interstitiële cystitis (pijnlijk blaassyndroom). Alleen een complexe therapie gebaseerd op de individuele kenmerken van de patiënt, het gebruik van geneesmiddelen met bewezen effectiviteit die inwerken op de bekende pathogenese van de ziekte, kan succesvol zijn. Ondanks de verscheidenheid aan geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van interstitiële cystitis, kan geen van deze geneesmiddelen als volledig effectief worden beschouwd.

Multicenter gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies zijn nodig om te bepalen of de ene of de andere behandelmethode geschikt is. En zoals Hanash en Pool al in 1969 over interstitiële cystitis zeiden: "... de oorzaak is onbekend, de diagnose is moeilijk en de behandeling is palliatief, het effect is van korte duur."

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Diagnostics interstitiële cystitis

Belangrijkste stappen in de diagnostiek van interstitiële cystitis: analyse van de klachten van de patiënt (met onder andere diverse vragenlijsten - Pelvic Pain and Urgency/Frequence Patient Symptom Scale), onderzoeksgegevens, cystoscopie (aanwezigheid van een Hunner-ulcus, glomerulaties) en UDI; kaliumbepaling, uitsluiting van andere aandoeningen van de lagere urinewegen die een vergelijkbaar klinisch beeld vertonen.

NIH/NIDDK-criteria voor de diagnose van interstitiële cystitis

Uitsluitingscriteria	Positieve factoren	Inclusiecriteria
Leeftijd jonger dan 18 jaar; Blaas tumor; Stenen in de urineleider, blaas; Tuberculeuze blaasontsteking; Bacteriële blaasontsteking; Post-stralingscystitis, Vaginitis; Genitale tumoren; Genitale herpes; Divertikel van de urethra; Frequentie van urineren minder dan 5 keer per uur; Nycturie minder dan 2 keer; De duur van de ziekte is korter dan 12 maanden	Pijn in de blaas als deze vol is, die afneemt tijdens het plassen. Constante pijn in het bekkengebied, boven het schaambeen, in het perineum, de vagina en de urinebuis. De cystometrische capaciteit van de blaas bedraagt minder dan 350 ml, er is geen detrusorinstabiliteit. Glomerulaties bij cystoscopie	Aanwezigheid van een Hunner-ulcus in de blaas

Op basis van het cystoscopisch beeld worden twee vormen van interstitiële cystitis onderscheiden: ulceratief (ontwikkeling van een Hunner-ulcus), waargenomen bij 6-20% van de gevallen, en niet-ulceratief, welke veel vaker wordt vastgesteld.

Zoals hierboven vermeld, wordt een van de theorieën over het ontstaan van interstitiële cystitis beschouwd als beschadiging van de glycosaminoglycaanlaag. De kaliumtest die wordt gebruikt bij de diagnose van deze ziekte, wijst op een verhoogde permeabiliteit van het urotheel voor kalium, wat op zijn beurt leidt tot hevige pijn in de blaas bij inbrengen. Opgemerkt dient te worden dat deze test een lage specificiteit heeft en een negatieve uitslag de aanwezigheid van interstitiële cystitis bij de patiënt niet uitsluit.

Methodologie voor het uitvoeren van de kaliumtest

• Oplossing 1: 40 ml steriel water. Binnen 5 minuten beoordeelt de patiënt de pijn en de aanwezigheid van een dwingende aandrang om te plassen met behulp van een 5-puntensysteem.
• Oplossing 2: 40 ml 10% kaliumchloride in 100 ml steriel water. Binnen 5 minuten beoordeelt de patiënt de pijn en de aanwezigheid van een dwingende aandrang om te plassen met behulp van een 5-puntensysteem.

Correlatie tussen een positieve kaliumtest en de PUF-schaalscore tijdens de kaliumtest

PUF-schaalscores	Positief testresultaat, %
10-14	75
15-19	79
>20	94

Interstitiële cystitis is moeilijk te diagnosticeren, omdat de symptomen van de ziekte met tussenpozen en progressief toenemen en omdat de symptomen niet specifiek zijn en ook niet door andere gynaecologische of urologische aandoeningen kunnen worden veroorzaakt.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Behandeling interstitiële cystitis

Behandelingsprincipes voor interstitiële cystitis:

• herstel van de integriteit van het urotheel;
• vermindering van neurogene activatie;
• onderdrukking van de cascade van allergische reacties.

Op basis van het werkingsmechanisme worden de belangrijkste soorten conservatieve behandeling van interstitiële cystitis onderverdeeld in drie categorieën:

• geneesmiddelen die direct of indirect de zenuwfunctie veranderen: narcotische of niet-narcotische pijnstillers, antidepressiva, antihistaminica, ontstekingsremmende geneesmiddelen, anticholinergica, antispasmodica;
• cytodestructieve methoden die de paraplucellen van de blaas vernietigen en na hun regeneratie tot remissie leiden: hydrobougienage van de blaas, instillatie van dimethylsulfoxide, zilver nitraat;
• Cytoprotectieve methoden die de mucinelaag in de blaas beschermen en herstellen. Deze medicijnen omvatten polysachariden: natriumheparine, natriumpentosanpolysulfaat en mogelijk hyaluronzuur.

De European Association of Urology heeft bewijsniveaus en aanbevelingen ontwikkeld voor de behandeling van interstitiële cystitis (pijnlijk blaassyndroom).

• Bewijsniveaus:
  • 1a - gegevens uit meta-analyses of gerandomiseerde onderzoeken;
  • 1c - gegevens uit ten minste één gerandomiseerde studie;
  • 2a - één goed ontworpen gecontroleerde studie zonder randomisatie;
  • 2c - één goed georganiseerde studie van een ander type;
  • 3 niet-experimenteel onderzoek (vergelijkend onderzoek, reeks observaties);
  • 4 - deskundigencommissies, deskundigenadviezen.
• Aanbevelingsniveau:
• A - Klinische aanbevelingen zijn gebaseerd op kwalitatief hoogstaand onderzoek, inclusief ten minste één gerandomiseerde studie:
• B - klinische aanbevelingen zijn gebaseerd op onderzoeken zonder randomisatie;
• C - gebrek aan toepasbare klinische studies van voldoende kwaliteit.

Behandeling van interstitiële cystitis: gebruik van antihistaminica

Histamine is een stof die door mestcellen wordt afgescheiden en die de ontwikkeling van pijn, vasodilatatie en hyperemie induceert. Het is algemeen aanvaard dat infiltratie en activering van mestcellen een van de vele schakels is in de pathogenese van interstitiële cystitis. Deze theorie diende als basis voor het gebruik van antihistaminica bij de behandeling van interstitiële cystitis.

Hydroxyzine is een tricyclische piperazine-histamine-1-receptorantagonist. TS Theoharides et al. waren de eersten die de werkzaamheid ervan rapporteerden in een dosis van 25-75 mg per dag bij 37 van de 40 patiënten met interstitiële cystitis.

Cimetidine is een H2-receptorblokker. De klinische werkzaamheid van cimetidine (400 mg tweemaal daags) werd aangetoond in een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde prospectieve studie bij 34 patiënten met niet-ulcera interstitiële cystitis. Er werd een significante afname van de ernst van het klinische beeld waargenomen in de behandelde patiëntengroep (van 19,7 naar 11,3) vergeleken met placebo (19,4 naar 18,7). Pijn boven de schaamstreek en nycturie waren de symptomen die bij de meeste patiënten afnamen.

Opgemerkt dient te worden dat er bij biopsie vóór en na behandeling met antihistaminica geen veranderingen in het blaasslijmvlies zijn vastgesteld. Het werkingsmechanisme van deze medicijnen blijft daardoor onduidelijk.

Behandeling van interstitiële cystitis: gebruik van antidepressiva

Amitriptyline is een tricyclisch antidepressivum dat de centrale en perifere anticholinerge activiteit beïnvloedt, een antihistaminicum en sedatieve werking heeft en de heropname van serotonine en noradrenaline remt.

In 1989 wezen Nappo et al. voor het eerst op de effectiviteit van amitriptyline bij patiënten met suprapubische pijn en frequent urineren. De veiligheid en effectiviteit van het medicijn gedurende 4 maanden in een dosering van 25-100 mg werden bewezen in een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde prospectieve studie. De pijn en de aandrang tot urineren namen in de behandelde groep significant af, de blaascapaciteit nam toe, maar niet significant.

Negentien maanden na het einde van de behandeling bleef de respons op het medicijn goed. Amitriptyline heeft een uitgesproken pijnstillend effect bij de aanbevolen dosis van 75 mg (25-100 mg). Dit is lager dan de dosis die wordt gebruikt voor de behandeling van depressie (150-300 mg). De klinische symptomen nemen vrij snel af – 1-7 dagen na aanvang van de behandeling. Het gebruik van een dosis boven de 100 mg is geassocieerd met een risico op plotselinge coronaire dood.

De glycosaminoglycaanlaag is een onderdeel van een gezonde urotheelcel die schade aan deze cel door verschillende, waaronder infectieuze, factoren voorkomt. Een van de hypothesen voor het ontstaan van interstitiële cystitis is schade aan de glycosaminoglycaanlaag en de diffusie van schadelijke stoffen in de blaaswand.

Pentosanpolysulfaatnatrium is een synthetisch mucopolysaccharide, geproduceerd in de vorm van orale toediening. De werking bestaat uit het corrigeren van defecten in de glycosaminoglycaanlaag. Het wordt gebruikt in een dosering van 150-200 mg tweemaal daags. In placebogecontroleerde studies werd een afname van het urineren en de aandrang tot urineren waargenomen, maar geen nycturie. Nickel et al., die verschillende doses van het geneesmiddel gebruikten, bewezen dat een verhoging hiervan niet leidt tot een significante verbetering van de levenskwaliteit van de patiënt. De gebruiksduur van het geneesmiddel is van groot belang. Het voorschrijven van pentosanpolysulfaatnatrium is meer geschikt voor niet-ulcera-vormen van interstitiële cystitis.

Bijwerkingen van het geneesmiddel in een dosering van 100 mg driemaal daags worden vrij zelden waargenomen (minder dan 4% van de patiënten). Deze bijwerkingen omvatten reversibele alopecia, diarree, misselijkheid en huiduitslag. Bloedingen komen zeer zelden voor. Aangezien het geneesmiddel in vitro de proliferatie van MCF-7 borstkankercellen bevordert, is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven ervan aan patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van deze tumor en aan vrouwen in de premenopauze.

Andere orale medicijnen die ooit zijn gebruikt voor de behandeling van interstitiële cystitis zijn onder andere nifedipine, misoprostol, methotrexaat, montelukast, prednisolon en ciclosporine. De patiëntengroepen die deze medicijnen gebruiken, zijn echter relatief klein (van 9 tot 37 patiënten) en de effectiviteit ervan is statistisch niet bewezen.

Volgens L. Parsons (2003) kan de behandeling van interstitiële cystitis met de volgende medicijnen bij 90% van de patiënten succesvol zijn:

• pentosannatriumpolysulfaat (oraal) 300-900 mg/dag of natriumheparine (intravesicaal) 40 duizend IE in 8 ml 1% lidocaïne en 3 ml isotone natriumchlorideoplossing;
• hydroxyzine 25 mg 's avonds (50-100 mg in de lente en herfst);
• amitriptyline 25 mg 's avonds (50 mg elke 4-8 weken) of fluoxetine 10-20 mg/dag.

Behandeling van interstitiële cystitis: natriumheparine

Aangezien schade aan de glycosaminoglycaanlaag een van de factoren is bij het ontstaan van interstitiële cystitis, wordt natriumheparine gebruikt als analoog aan de mucopolysaccharidelaag. Het heeft bovendien een ontstekingsremmende werking en remt de angiogenese en de proliferatie van fibroblasten en gladde spieren. Parsons et al. wijzen op de effectiviteit van toediening van 10.000 IE natriumheparine driemaal per week gedurende drie maanden bij 56% van de patiënten; de remissie hield 6-12 maanden aan (bij 50% van de patiënten).

Het gebruik van natriumheparine na een kuur met intravesicale toediening van dimethylsulfoxide wordt beschouwd als een effectieve behandelmethode.

Goede resultaten werden verkregen met intravesicale toediening van natriumheparine met hydrocortison in combinatie met oxybutynine en tolterodine. De effectiviteit van de methode was 73%.

Behandeling van interstitiële cystitis: hyaluronzuur

Hyaluronzuur is een onderdeel van de glycosaminoglycaanlaag, die in hoge concentraties voorkomt in de subepitheliale laag van de blaaswand en is ontworpen om de blaaswand te beschermen tegen irriterende bestanddelen uit urine. Daarnaast bindt hyaluronzuur vrije radicalen en werkt het als een immunomodulator.

Morales et al. onderzochten de werkzaamheid van intravesicale toediening van hyaluronzuur (40 mg eenmaal per week gedurende 4 weken). Verbetering werd gedefinieerd als een vermindering van de ernst van de symptomen met meer dan 50%. De werkzaamheid steeg van 56% na toediening gedurende 4 weken tot 71% na gebruik gedurende 12 weken. Het effect hield 20 weken aan. Er werden geen tekenen van toxiciteit van het geneesmiddel vastgesteld.

Behandeling van interstitiële cystitis: dimethylsulfoxide

De werking van het medicijn berust op een verhoogde membraanpermeabiliteit, een ontstekingsremmende en pijnstillende werking. Daarnaast bevordert het de collageenafbraak, de ontspanning van de spierwand en de afgifte van histamine door mestcellen.

Er zijn drie studies uitgevoerd die een vermindering van de ernst van de symptomen aantonen bij 50-70% van de patiënten die dimethylsulfoxide in een concentratie van 50% gebruikten. Perez Marrero et al. bevestigden in een placebogecontroleerde studie bij 33 patiënten de effectiviteit (in 93% van de gevallen) van intravesicale toediening van dimethylsulfoxide vergeleken met placebo (35%). De gegevens werden bevestigd door urineonderzoek, vragenlijsten en urinedagboeken. Na vier behandelkuren bedroeg het recidiefpercentage echter 59%.

Behandeling van interstitiële cystitis: gebruik van BCG-therapie

De pathogenetische onderbouwing voor het gebruik van het BCG-vaccin voor blaaskankerimmunotherapie omvat immuundysregulatie met mogelijke ontwikkeling van een disbalans tussen T2- en T2-helpers. Intravesicale toediening van het vaccin is een immunotherapiemethode voor oppervlakkige blaaskanker.

De gegevens over de effectiviteit van BCG-therapie zijn zeer tegenstrijdig – van 21 tot 60%. De ICCTG-studie geeft aan dat het niet geschikt is om interstitiële cystitis te behandelen met het BCG-vaccin als immuuntherapie bij blaaskanker met matige en ernstige klinische symptomen.

Uit een vergelijkend onderzoek naar het gebruik van dimethylsulfoxide- en BCG-vaccins voor de immunotherapie van blaaskanker bleek dat er geen voordelen van BCG-therapie werden gevonden.

De werking berust op ischemische necrose van de sensorische zenuwuiteinden in de blaaswand, een verhoging van de concentratie heparine-gebonden groeifactor en een verandering in de microvascularisatie, maar het bewijsniveau voor deze behandelmethode is momenteel 3C.

Het wordt afgeraden om sacrale neuromodulatie buiten gespecialiseerde afdelingen uit te voeren (bewijsniveau - 3B).