Irinotecan

Irinotecan heeft een cytostatische en antitumorwerking. Het geneesmiddel remt specifiek de activiteit van topoisomerase I, voornamelijk tijdens de S-fase van de celcyclus.

Het geneesmiddel is een voorloper van het lipofiele afbraakproduct SN-38 (wateroplosbaar type). Het element SN-38 is ongeveer 1000 keer krachtiger dan irinotecan en remt de activiteit van topoisomerase I, dat wordt afgescheiden door tumorcellijnen bij knaagdieren of mensen. [ 1 ]

Indicaties Irinotecan

Het wordt gebruikt bij de behandeling van gemetastaseerde of lokaal gevorderde vormen van rectum- en coloncarcinoom: in combinatie met calciumfolinaat en fluorouracil bij personen die nog geen chemotherapie hebben ondergaan.

Het wordt voorgeschreven als monotherapie bij mensen bij wie de pathologie verergert na standaard antitumorbehandelingen.

Vrijgaveformulier

De werkzame stof wordt geleverd in de vorm van een concentraat voor infusievloeistof (0,04, 0,1 en 0,3 g) in een flesje van 2 ml. Er zit 1 flesje in de verpakking.

Farmacodynamiek

Het geneesmiddel is betrokken bij metabolische processen met de vorming van het actieve metabole product SN-38, dat krachtiger is dan irinotecan. Deze componenten normaliseren de verbinding tussen DNA en topoisomerase I en voorkomen zo replicatie. Irinotecan heeft een anticholinesterase-effect.

In vitro cytotoxiciteitstesten hebben aangetoond dat SN-38 actiever is dan irinotecan (2-2000 keer). De AUC-waarde van de SN-38-metaboliet ligt binnen 2-8% van die van irinotecan; de eiwitsynthese (voornamelijk met albumine) bedraagt 95% voor SN-38, vergeleken met 30-68% voor irinotecan. Hierdoor is het onmogelijk om de exacte bijdrage van het element SN-38 aan de systemische blootstelling aan het geneesmiddel te bepalen. [ 2 ]

Beide componenten hebben een actieve lactonvorm en bestaan ook in een inactieve hydroxyzuuranionvorm. Beide vormen bestaan in een zuurgraadafhankelijk evenwicht (een stijgende pH bevordert de vorming van lacton, terwijl een alkalische omgeving een factor wordt in de vorming van hydroxyzuuranion). [ 3 ]

Farmacokinetiek

Bij intraveneuze toediening is de plasma-eliminatiesnelheid van irinotecan multi-exponentieel; de terminale halfwaardetijd bedraagt 6-12 uur. Voor SN-38 bedraagt de terminale halfwaardetijd 10-20 uur.

Bij gebruik van doses van 0,05-0,35 g/m² neemt de AUC-waarde van irinotecan lineair toe; de AUC-waarde van SN-38 neemt niet proportioneel toe met toenemende dosering. De plasmaconcentratie Cmax van de SN-38-component wordt vaak waargenomen binnen 1 uur na voltooiing van een 1,5 uur durende infusie van het geneesmiddel.

Het metabolisme van het geneesmiddel vindt voornamelijk plaats in de lever onder invloed van het enzym carboxylesterase, met de vorming van SN-38. Deze metaboliet is vervolgens betrokken bij conjugatie met de vorming van een glucuronide, dat minder actief is. Het activiteitsniveau van het glucuronide van het SN-38-element bedroeg 1/50–1/100 van de SN-38-waarden tijdens in-vitrocytotoxiciteitstesten met twee cellijnen.

De renale uitscheiding bedraagt 11-20% voor onveranderd irinotecan, minder dan 1% voor SN-38 en 3% voor SN-38-glucuronide. De systemische biliaire en renale uitscheiding van het geneesmiddel gedurende een periode van 48 uur na toediening bij 2 patiënten bedroeg respectievelijk ongeveer 25% (0,1 g/m²) en 50% (0,3 g/m²).

De Vd-waarde in de terminale fase van de uitscheiding van irinotecan is 110 l/m². De totale klaring van irinotecan bedraagt 13,3 l/u/m².

Dosering en toediening

Het geneesmiddel moet intraveneus worden toegediend, met een werkingsduur van 0,5 tot 1,5 uur. Om een persoonlijk behandelschema en dosering te kiezen, is het noodzakelijk om de specifieke literatuur te raadplegen.

Voor monotherapie bedraagt de dosering irinotecan 0,125 g/m², wekelijks gedurende de eerste maand als een intraveneuze infusie van 1,5 uur met tussenpozen van 2 weken. Een dosis van 0,35 g/m² kan ook worden gebruikt met tussenpozen van 3 weken, als een intraveneuze infusie van 60 minuten.

Bij combinatiechemotherapie met calciumfolinaat en fluorouracil bedraagt de dosering van het geneesmiddel voor wekelijks gebruik 0,125 g/m². Voor langdurige infusie, eenmaal per twee weken, bedraagt de dosering 0,18 g/m².

• Aanvraag voor kinderen

Niet gebruikt bij kinderen (er is geen informatie over de therapeutische werkzaamheid en veiligheid van het geneesmiddel in deze categorie).

Gebruik Irinotecan tijdens zwangerschap

Het is verboden Irinotecan voor te schrijven tijdens het geven van borstvoeding en zwangerschap.

Contra

Tot de contra-indicaties behoren:

• ernstige intolerantie voor irinotecan;
• een chronische ontsteking in het darmgebied, of darmobstructie;
• sterke onderdrukking van hematopoëtische processen in het beenmerg;
• serumbilirubinegehalte dat meer dan driemaal de ULN bedraagt;
• de gezondheidstoestand van de patiënt, volgens de ECOG-beoordeling, is >2;
• gebruik in combinatie met het amaryllosevaccin.

Bijwerkingen Irinotecan

Belangrijkste bijwerkingen:

• Problemen met de hematopoëtische functie: leukopenie, neutro- of trombocytopenie en bloedarmoede komen vaak voor. Daarnaast zijn er meldingen van trombo-embolische complicaties in de aderen en slagaderen (waaronder myocardinfarct, trombose (ook arterieel), angina pectoris, myocardischemie, tromboflebitis (ook diepe veneuze trombose van de benen) en beroerte; stoornissen in de bloedsomloop in de hersenen of perifere vaten, longembolie of trombo-embolie van de beenvaten, plotseling overlijden, hartstilstand en vaataandoeningen zijn ook mogelijk);
• Maag-darmklachten: diarree, anorexia, misselijkheid, hik, buikpijn, mucositis, braken, constipatie en candidiasis in het maag-darmkanaal. Darmobstructie, darmperforatie, pseudomembraneuze colitis, intragastro-intestinale bloedingen en verhoogde lipase- of amylaseactiviteit werden zelden waargenomen. Diarree die zich meer dan 24 uur na gebruik van het geneesmiddel ontwikkelt (vertraagd) is het dosisbeperkende toxische symptoom;
• aandoeningen van het zenuwstelsel: onwillekeurige spierkrampen of -trekkingen, asthenie, cefalgie, paresthesie, verwardheid en loopstoornissen;
• letsels in het ademhalingsstelsel: infiltraten in de longen, kortademigheid en loopneus;
• tekenen van allergie: epidermale symptomen, huiduitslag, anafylactoïde verschijnselen en af en toe anafylaxie;
• Overige: koorts, lokale symptomen, alopecia, voorbijgaande spraakstoornis en uitdroging. Daarnaast kunnen tijdelijke verhogingen van alkalische fosfatase, transaminase en GGT-waarden, creatinine, bilirubine en serumureumstikstof, pijn, sepsis, hyponatriëmie, β-volemie, β-kaliëmie of β-magnesiëmie, cardiovasculaire disfunctie, gewichtsverlies en syncope optreden. Pijn op de borst, urogenitale infecties en tumorlysissyndroom kunnen ook voorkomen. In zeldzame gevallen kunnen acuut nierfalen en nierfunctiestoornissen, slechte bloeddoorstroming of hypotensie optreden bij mensen die uitdroging hebben ervaren door braken of diarree, of bij mensen met sepsis.

Overdose

Bij overdosering kunnen diarree en neutropenie optreden.

Ziekenhuisopname, symptomatische maatregelen en zorgvuldige monitoring van vitale lichaamssystemen zijn vereist. Het medicijn heeft geen tegengif.

Interacties met andere geneesmiddelen

Omdat het geneesmiddel een anticholinesterase-effect heeft, kan de neuromusculaire blokkade verlengd worden bij gelijktijdig gebruik met suxamethoniumzouten. Bij gebruik in combinatie met niet-depolariserende spierverslappers kan een antagonistisch effect ten opzichte van de neuromusculaire blokkade ontstaan.

Bij gebruik in combinatie met radiotherapie en myelosuppressiva wordt de toxische werking op het beenmerg versterkt (trombocytopenie, leukopenie).

Wanneer het medicijn wordt gecombineerd met GCS (bijvoorbeeld dexamethason), is de kans op hyperglykemie (vooral bij diabetici of mensen met een lage glucosetolerantie) en lymfopenie groter.

Toediening met diuretica verhoogt de kans op uitdroging door braken en diarree. Gebruik van laxeermiddelen in combinatie met irinotecan kan de ernst en frequentie van diarree verhogen.

Gebruik in combinatie met prochloorperazine verhoogt het risico op het ontwikkelen van acathisiesymptomen.

De combinatie van het geneesmiddel met kruidenmiddelen die Hypericum perforatum bevatten, en met anti-epileptica die het CYP3A-iso-enzym induceren (zoals fenobarbital, carbamazepine of fenytoïne), veroorzaakt een verlaging van de plasmaspiegel van het actieve afbraakproduct SN-38.

Het geneesmiddel en zijn actieve metaboliet SN-38 nemen deel aan metabolische processen met behulp van het iso-enzym CYP3A4 en UDP-GT1A1. De introductie van geneesmiddelen met stoffen die de werking van het iso-enzym CYP3A4 of UDP-GT1A1 vertragen, kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan de werkzame stof en het afbraakproduct SN-38. Dit punt moet in acht worden genomen bij het gebruik van een combinatie van dergelijke geneesmiddelen.

Gelijktijdige toediening met atazanavir, ketoconazol en ook met geneesmiddelen die de CYP3A- en UGT1A1-iso-enzymen remmen, kan leiden tot een verhoging van de plasmaspiegel van het afbraakproduct SN-38.

Het geneesmiddel mag niet met andere medicijnen in dezelfde fles gemengd worden.

Het gebruik van een verzwakt of levend vaccin bij mensen die behandeld worden met antikankermedicijnen (waaronder irinotecan) kan ernstige of fatale infecties veroorzaken. Levende vaccins dienen te worden vermeden bij mensen die irinotecan gebruiken. Geïnactiveerde of gedode vaccins kunnen worden toegediend, maar de respons daarop kan verzwakt zijn.

De combinatie van het medicijn met bevacizumab kan leiden tot een wederzijdse toename van toxische effecten.

Opslag condities

Irinotecan dient bewaard te worden bij een temperatuur van maximaal 25 °C. Bij een temperatuur van 15-25 °C kan het geneesmiddel maximaal 24 uur bewaard worden, en in geval van verdunning met 5% dextrose bij een temperatuur van 2-8 °C, 48 uur.

Houdbaarheid

Irinotecan kan gedurende een periode van 24 maanden vanaf de verkoopdatum van de therapeutische stof worden gebruikt.